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小兒結(jié)核?。?a href="/hebeideji/7236952955885273122.html">結(jié)核病 in children）是由結(jié)核分枝桿菌引起的一種慢性、傳染性疾病，全身各器官均可受累，小兒以原發(fā)型肺結(jié)核最為常見。在2018年，世界估計有1000萬人罹患結(jié)核病，145萬人死亡。兒童約占世界結(jié)核病負(fù)擔(dān)的10%~11%，每年大約有100萬兒童患結(jié)核病，其中約20萬死亡。

小兒結(jié)核病主要來源于結(jié)核桿菌感染。開放性肺結(jié)核（open pulmonary tuberculosis）患者是主要的傳染源，呼吸道傳染是主要傳染途徑，也可通過消化道、皮膚或胎盤進(jìn)行傳染。小兒結(jié)核病主要分為肺結(jié)核和肺外結(jié)核兩種類型。肺結(jié)核的典型癥狀包括咳嗽、咳痰、低燒、盜汗、胸痛以及呼吸困難等；肺外結(jié)核的常見部位包括淋巴結(jié)、骨、關(guān)節(jié)、泌尿生殖系統(tǒng)、消化道系統(tǒng)等，其癥狀多樣，如低熱、盜汗，局部淋巴結(jié)腫大、疼痛或壓痛，骨痛、關(guān)節(jié)疼痛及活動受限、尿頻、尿急、尿痛、血尿、腹痛、腹瀉、便秘、頭痛、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直等。小兒結(jié)核病一般通過流行病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、結(jié)核菌素試驗(yàn)和干擾素釋放試驗(yàn)以及病原學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析作出診斷。小兒結(jié)核病治療主要用藥有異煙肼、利福平、吡胺、乙胺丁醇和鏈霉素等，其中異煙是小兒化療的首選藥物，利福平、吡嗪酰胺則是短程化療的主要藥物。

結(jié)核分枝桿菌是在1882年由德國微生物學(xué)家羅伯特·科赫（德語：Robet Koch）發(fā)現(xiàn)。1944年鏈霉素抗結(jié)核桿菌的特效作用的發(fā)現(xiàn)，隨之異煙肼、利福平（1965年）等特效藥物的發(fā)明，使結(jié)核病的診斷和治療發(fā)生了革命性的變化。1955年底，世界衛(wèi)生組織（WHO）定于每年的3月24日為世界防治結(jié)核病日。

病因

結(jié)核病的病原菌由羅伯特·科赫（德語：Robert Koch）發(fā)現(xiàn)。在1882年從患者的痰中發(fā)現(xiàn)，形如桿狀，因?qū)儆?a href="/hebeideji/498608943047439439.html">分枝桿菌屬，又稱結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）。

病原學(xué)

形態(tài)

細(xì)長、微彎，兩端鈍圓，常呈分支狀排列。其長約2~4μm，最散逸層為細(xì)胞膜，內(nèi)為細(xì)胞質(zhì)膜，其中含有細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有許多顆粒，可能是線粒體類物質(zhì)。結(jié)核分枝桿菌用苯胺類染色后，不易為酸性脫色劑脫色，故又稱抗酸桿菌。

生長特點(diǎn)

生長緩慢，其分裂繁殖周期約為18~22小時，主要營養(yǎng)要求是丙三醇、天門冬氨酸或谷氨酸，以及無機(jī)鹽類如磷、鉀、硫、鎂和少量的鐵等。為需氧菌，最適宜的生長環(huán)境為pH值7.4、PO213.3~18.7kPa（100~140mmHg），當(dāng)pH值不適宜及PO2較低時，如閉合病灶及巨噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌代謝不活躍，生長繁殖緩慢或停滯，同時不易為抗結(jié)核藥所殺滅，成為日后復(fù)發(fā)之根源。

分類

結(jié)核分枝桿菌在生物分類學(xué)上屬于放線菌目（Actinomycetes）、分枝桿菌科、分枝桿菌屬（分枝桿菌屬）。分枝桿菌屬包含結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌和麻風(fēng)分枝桿菌。分枝桿菌所致感染中，結(jié)核分枝桿菌感染約占90%。結(jié)核分枝桿菌再分為人結(jié)核分枝桿菌、牛結(jié)核分枝桿菌、非洲分枝桿菌和田鼠分枝桿菌。其中人結(jié)核分枝桿菌為人類結(jié)核病的病原體，而免疫接種常用的卡介苗（芽孢桿菌屬 CalmetteGuérin，卡介苗）則來源于牛結(jié)核分枝桿菌，利用人結(jié)核分枝桿菌與牛結(jié)核分枝桿菌的抗原交叉免疫原性提供免疫保護(hù)。

抵抗力

抵抗力較強(qiáng)，在室內(nèi)陰暗潮濕處能存活6個月。在陽光直接照射下2小時死亡，紫外線照射下10~20分鐘死亡。結(jié)核分枝桿菌對酸、堿等有較強(qiáng)的抵抗力，濕熱對它的殺菌力較強(qiáng)。65℃30分鐘，70℃10分鐘，80℃5分鐘，煮沸1分鐘即可殺死。干熱100℃需20分鐘以上才能殺死，因此干熱滅菌時溫度要高，時間要長。因痰內(nèi)黏蛋白在菌體周圍形成一保護(hù)層，射線和化學(xué)消毒劑較難穿透，因此消毒痰用5%苯酚或20%漂白粉，消毒需經(jīng)24小時處理才較為安全。5%~12%甲酚皂溶液接觸2~12小時，70%乙醇接觸2分鐘均可殺死結(jié)核分枝桿菌。

耐藥性

耐藥性是指由于某些原因，結(jié)核分枝桿菌對原敏感的藥物出現(xiàn)表型或基因型敏感性下降的現(xiàn)象。在細(xì)菌流行病學(xué)研究中，將耐藥性分為原發(fā)耐藥性和繼發(fā)耐藥性，前者指未接觸過抗結(jié)核病藥治療，出現(xiàn)對結(jié)核菌的不敏感現(xiàn)象，后者為治療過程中結(jié)核菌獲得的對抗結(jié)核藥物敏感性降低，主要因治療不充分或不適當(dāng)造成的。兒童多為原發(fā)性耐藥，系耐藥菌株的傳播所致。耐藥性可因編碼藥物靶基因的自發(fā)突變產(chǎn)生，但更主要的是由于用藥不當(dāng)經(jīng)基因突變選擇產(chǎn)生。異煙肼耐藥株主要因katG或inhA基因突變、利福平耐藥株因rpoB基因突變、鏈霉素耐藥株因rpsL基因和16Sr核糖核酸的rrs基因突變、乙胺丁醇耐藥株因em-bABC操縱子基因突變和吡嗪酰胺耐藥株因pncA基因突變造成。單耐藥指僅對一種一線抗結(jié)核藥物耐藥，如僅對利福平耐藥稱為利福平耐藥結(jié)核?。≧R）。耐多藥（multiple drug resistance，MDR）指結(jié)核分枝桿菌對兩種或兩種以上抗結(jié)核藥（其中必須包括異煙肼和利福平）耐藥，MDR發(fā)生的主要機(jī)制是耐藥的序列選擇，即它是由于不同藥物的靶位基因逐一發(fā)生突變而形成。耐藥性已成為現(xiàn)代化療取得成效的重要障礙。

致病性

結(jié)核分枝桿菌的毒力與其在細(xì)胞內(nèi)的生存有關(guān)，而與毒素的產(chǎn)生無關(guān)。

（1）在非活化的巨噬細(xì)胞內(nèi)（即新近遷移到感染部位的單核細(xì)胞），結(jié)核分枝桿菌呈對數(shù)生長。

（2）結(jié)核分枝桿菌能夠在液化的干酪病灶內(nèi)復(fù)制達(dá)巨大數(shù)量。

免疫性

免疫反應(yīng)

對結(jié)核病免疫反應(yīng)的認(rèn)識包括以殺菌為中心的保護(hù)性免疫反應(yīng)和以組織壞死為特征的遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)。

宿主對結(jié)核分枝桿菌的某些抗原（保護(hù)性抗原）產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)，抵抗、抑制并最終清除結(jié)核分枝桿菌感染。這種在感染時保持宿主穩(wěn)定狀態(tài)的免疫為保護(hù)性免疫反應(yīng)。

保護(hù)性免疫反應(yīng)由細(xì)胞免疫介導(dǎo)。結(jié)核分枝桿菌在肺泡被巨噬細(xì)胞吞噬，經(jīng)過加工處理，將抗原信息傳遞到T淋巴細(xì)胞，使其致敏。保護(hù)性免疫反應(yīng)的特征是致敏T細(xì)胞在巨噬細(xì)胞分泌的免疫細(xì)胞介素-1和白細(xì)胞介素-2刺激下克隆擴(kuò)增，又在巨噬細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素-12作用下產(chǎn)生干擾素-γ、腫瘤壞死因子α等細(xì)胞因子和GM-CSF（粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子）、MIP（巨噬細(xì)胞炎性蛋白）等趨化因子以及整合素等黏附分子，趨化因子和黏附分子使單核/巨噬細(xì)胞從血液遷移到病變部位，干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α使巨噬細(xì)胞發(fā)生活化?；罨木奘?a href="/hebeideji/7182145673905618956.html">細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基、氮、溶酶體等殺滅結(jié)核分枝桿菌，隨后巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變成類上皮樣細(xì)胞和朗格漢斯細(xì)胞，與周圍環(huán)繞的T淋巴細(xì)胞共同形成結(jié)核結(jié)節(jié)（肉芽腫）。病灶局部積聚的活化巨噬細(xì)胞越多，宿主殺滅結(jié)核分枝桿菌的能力越強(qiáng)。保護(hù)性免疫反應(yīng)的結(jié)果是在感染部位形成肉芽腫，限制結(jié)核分枝桿菌感染，阻止播散。為防止日后結(jié)核分枝桿菌感染的復(fù)發(fā)，一些致敏T細(xì)胞進(jìn)入記憶免疫。

結(jié)核分枝桿菌的某些抗原可誘發(fā)宿主的免疫應(yīng)答，造成宿主過量菌負(fù)荷、組織壞死和臨床癥狀顯現(xiàn)，稱為遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)（delayed type hypersensitivity，DTH）或免疫病理學(xué)。DTH也是對結(jié)核分枝桿菌的免疫反應(yīng)，通過溶解負(fù)載結(jié)核分枝桿菌的非活化巨噬細(xì)胞及其附近的組織，清除有利于結(jié)核分枝桿菌生長的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，抑制繁殖，但同時引起干酪性壞死（巨噬細(xì)胞及其附近的組織壞死造成）。

組織壞死是在實(shí)驗(yàn)結(jié)核病和臨床結(jié)核病中常見的現(xiàn)象。羅伯特·科赫于1882年首先描述了結(jié)核分枝桿菌抗原皮內(nèi)攻擊已感染的豚鼠時，接種部位出現(xiàn)組織壞死的現(xiàn)象，稱為科赫現(xiàn)象。發(fā)生機(jī)制為當(dāng)致敏的機(jī)體再次受到相同抗原刺激時，免疫記憶細(xì)胞接受抗原信息，迅速活化成效應(yīng)細(xì)胞。在結(jié)核病發(fā)展過程中，感染病灶組織也會發(fā)生以組織壞死為特征的變態(tài)反應(yīng)，出現(xiàn)干酪性壞死病變，液化后形成空洞，這是由于肉芽腫組織中的部分巨噬細(xì)胞可抑制胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌，但不能殺滅，持續(xù)存在的細(xì)菌負(fù)荷，引起DTH，最終導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和其周圍組織壞死。

免疫細(xì)胞

CD4+T細(xì)胞在結(jié)核病免疫中的作用已被肯定，HIV和結(jié)核分枝桿菌的協(xié)同作用足以說明CD4+T細(xì)胞對于抑制結(jié)核病分枝桿菌的感染必不可少。HIV感染使CD4+T細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致結(jié)核菌的無限繁殖。

結(jié)核分枝桿菌感染時，巨噬細(xì)胞通過MHCⅡ類（主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類）分子途徑將結(jié)核菌抗原信息呈遞給CD4+T細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞活化后分化成Th1和Th2細(xì)胞亞群，Th1細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-2、干擾素-γ等，Th2細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-5。兩者均可產(chǎn)生白細(xì)胞介素-3、腫瘤壞死因子α，GM-CSF，純Th1細(xì)胞反應(yīng)介導(dǎo)肉芽腫形成和保護(hù)性免疫反應(yīng)，而純Th2細(xì)胞反應(yīng)可介導(dǎo)DHT，導(dǎo)致組織壞死和結(jié)核病的進(jìn)展。

來自小鼠和人體的試驗(yàn)證據(jù)表明，CD8+T細(xì)胞在結(jié)核免疫中的重要作用如下：

介導(dǎo)保護(hù)性免疫反應(yīng)：抗原呈遞細(xì)胞（巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞）通過MHCⅠ類抗原或非經(jīng)典的分子如CD1或其他MHCⅠb類將結(jié)核分枝桿菌肽和脂類抗原遞呈到CD8+T細(xì)胞，使其致敏，致敏后的CD8+T細(xì)胞釋放干擾素-γ、腫瘤壞死因子α，活化巨噬細(xì)胞，被激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基、氮、溶酶體等殺滅結(jié)核分枝桿菌。

介導(dǎo)DTH：CD8+T細(xì)胞作為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，溶解已被結(jié)核菌感染但活化程度較低的巨噬細(xì)胞。如果CD8+T細(xì)胞通過Fas和配基（FasL）相互作用而溶解巨噬細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌釋放到細(xì)胞外，可能被附近活化程度更高的巨噬細(xì)胞吞噬，最后殺滅。如果CD8T細(xì)胞通過穿孔素/顆粒溶解素（perforin/granulysin）依賴機(jī)制溶解巨噬細(xì)胞，顆粒溶解素從CD8+T細(xì)胞中釋放出來，穿孔素為顆粒溶解素提供孔道以使其進(jìn)入巨噬細(xì)胞，當(dāng)巨噬細(xì)胞溶解后，其內(nèi)細(xì)菌被顆粒溶解素殺滅。

小部分CD3 T細(xì)胞表達(dá)γδTCR。γδT細(xì)胞存在于表皮、黏膜和肺泡表面，是結(jié)核分枝桿菌與機(jī)體最初的接觸部位。由于它無需預(yù)先致敏的天然反應(yīng)性，認(rèn)為在保護(hù)性免疫的早期起作用。抗原呈遞細(xì)胞將結(jié)核分枝桿菌小分子的寡肽和非肽抗原遞呈到γδT細(xì)胞（這些抗原以天然形式呈遞），使之活化，活化的γδT細(xì)胞產(chǎn)生G-CSF、腫瘤壞死因子α、干擾素γ、免疫細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-5等，促進(jìn)肉芽腫形成。γδT細(xì)胞不介導(dǎo)DTH。

干擾素-γ：具有激活巨噬細(xì)胞的作用，因此在結(jié)核病保護(hù)免疫反應(yīng)中的作用舉足輕重。體外實(shí)驗(yàn)表明干擾素-γ誘導(dǎo)1-羥化酶，使無活性的25-（OH）D3轉(zhuǎn)變成1，25-（OH）2D3，增加巨噬細(xì)胞抑制結(jié)核分枝桿菌復(fù)制的能力。干擾素-γ介導(dǎo)途徑的基因突變引起的表現(xiàn)型在小鼠和人類相似，缺乏干擾素-γ基因的小鼠不能控制肺內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的感染，或細(xì)菌播散到血液或其他器官，由于感染部位發(fā)生嚴(yán)重的壞死和器官損傷，使這些動物死于結(jié)核分枝桿菌感染，提示干擾素-γ介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化在控制結(jié)核分枝桿菌生長中發(fā)揮不可替代的作用。免疫細(xì)胞介素-12/白細(xì)胞介素-23-干擾素γ細(xì)胞因子信號通路缺陷者對于非結(jié)核病分枝桿菌和結(jié)核分枝桿菌易感性增加。已發(fā)現(xiàn)缺乏干擾素-γ受體α鏈（配體鏈）和β鏈（信號鏈）者，他們可死于卡介苗接種后的播散病或死于鳥型分枝桿菌感染。

腫瘤壞死因子α：腫瘤壞死因子-α對于結(jié)核病免疫反應(yīng)至關(guān)重要。腫瘤壞死因子-α對于肉芽腫的形成和維持非常重要，是抗結(jié)核免疫的關(guān)鍵成分。類內(nèi)濕關(guān)節(jié)炎或炎癥性腸病患者使用抗腫瘤壞死因子抗體后結(jié)核復(fù)發(fā)危險性增加。對敲掉腫瘤壞死因子-α基因的小鼠研究發(fā)現(xiàn)，它具有雙重作用，一方面腫瘤壞死因子-α協(xié)調(diào)肉芽腫的形成，限制細(xì)菌的生長，上調(diào)巨噬細(xì)胞表達(dá)黏附分子，促進(jìn)同型和異型細(xì)胞之間黏附、巨噬細(xì)胞分化、吞噬作用。另一方面腫瘤壞死因子α也引起組織壞死、空洞形成以及惡病質(zhì)。

流行病學(xué)

截至2022年，結(jié)核病（tuberculosis）仍是中國乃至全世界最重要的慢性傳染病之一，其患病率和死亡率居高不下，是全世界引起死亡的十大疾病之一。全世界約有1/4人口即17億人感染了結(jié)核分枝桿菌。在2018年，全世界估計有1000萬人罹患結(jié)核病，145萬人死亡，近90%發(fā)生在30個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，排在前三位的國家是印度（27%）、中國（9%）和印度尼西亞（8%）。兒童約占全世界結(jié)核病負(fù)擔(dān)的10%~11%，每年大約有100萬兒童患結(jié)核病，其中約20萬死亡。2000年中國第三次流調(diào)結(jié)果：出生至14歲小兒肺結(jié)核患病率為91.8/10萬，痰液涂片陽性（涂陽）肺結(jié)核患病率為122/10萬，痰液培養(yǎng)陽性（菌陽）肺結(jié)核患病率為160/10萬，兒童活動性肺結(jié)核患者約26.6萬。2010年中國第四次流調(diào)結(jié)果顯示結(jié)核病年發(fā)病數(shù)100萬，發(fā)病率78/10萬。15歲及以上人群中，活動性肺結(jié)核病患者數(shù)499萬，患病率459/10萬；涂陽肺結(jié)核病患者數(shù)72萬，患病率66/10萬；菌陽肺結(jié)核病患者數(shù)129萬，患病率119/10萬。肺結(jié)核年死亡人數(shù)5.2萬，死亡率3.9/10萬。與2000年相比，中國肺結(jié)核患病率繼續(xù)呈現(xiàn)下降趨勢，防治工作取得顯著效果。15歲及以上人群肺結(jié)核的患病率由2000年的466/10萬降至2010年的459/10萬，其中傳染性肺結(jié)核患病率下降尤為明顯，由2000年的169/10萬下降到66/10萬，10年降幅約為61%，年遞降率約為9%。與2000年相比，2010年活動性、涂陽和菌陽肺結(jié)核患病率分別下降1.5%、60.9%和44.9%，年遞減率分別為0.2%、9%和5.8%。肺結(jié)核死亡率下降55.7%，年遞減率為7.8%。2015年，中國共有0~14歲兒童22653萬名，報告的肺結(jié)核患者6861例，發(fā)病率為3.03/10萬，與2011年相比，兒童肺結(jié)核報告發(fā)病率下降了18.3%。

病理生理學(xué)

結(jié)核病是一慢性炎癥，具有滲出、增殖和壞死三種基本病理變化。機(jī)體感染結(jié)核分枝桿菌后如菌量大、毒力強(qiáng)，機(jī)體處于變態(tài)反應(yīng)狀態(tài)或病變在急性發(fā)展階段，組織器官中血管通透性增高，炎癥細(xì)胞和蛋白質(zhì)向血管外滲出表現(xiàn)為組織充血，漿液滲出、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，繼之巨噬細(xì)胞出現(xiàn)，纖維蛋白滲出，為滲出性變化。巨噬細(xì)胞能大量吞噬結(jié)核菌并將它殺死。結(jié)核菌破壞后釋放出磷脂，使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為類上皮細(xì)胞、朗漢斯巨細(xì)胞，形成肉芽腫病變，為增殖性變化。中心干酪性壞死，壞死周邊圍繞類上皮細(xì)胞和散在朗漢斯巨細(xì)胞，外側(cè)為淋巴細(xì)胞浸潤和少量反應(yīng)增生的成纖維細(xì)胞，形成典型的結(jié)核結(jié)節(jié)。在大量結(jié)核分枝桿菌侵入，毒力強(qiáng)、機(jī)體變態(tài)反應(yīng)增高或抵抗力弱的情況下，滲出性和增殖性病變均可發(fā)生壞死。結(jié)核性壞死屬凝固性壞死，呈淡黃色、干燥、質(zhì)硬呈均質(zhì)狀，形如干酪，故呈干酪性壞死。干酪性壞死中含有數(shù)量不等的結(jié)核菌，可長期以休眠形式存在。干酪性壞死物質(zhì)在一定條件下可液化，可能與中性粒細(xì)胞分解產(chǎn)生的蛋白分解酶有關(guān)，亦可能與機(jī)體變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。液化后干酪物質(zhì)沿支氣管排出，或播散到其他肺葉，造成支氣管播散，原干酪病灶形成空洞，并有大量結(jié)核分枝桿菌生長、繁殖，成為結(jié)核病的傳染源。

上述三種病變常同時出現(xiàn)在結(jié)核患者的肺組織上，只是由于結(jié)核菌與機(jī)體狀態(tài)的不同，病變的性質(zhì)可以一種為主，并在治療和發(fā)展過程中病變的性質(zhì)有不同的變化。

結(jié)核性病變的良性結(jié)局是吸收、纖維化、鈣化和骨化。

傳染機(jī)制

傳染源

開放性肺結(jié)核（open pulmonary tuberculosis）患者是主要的傳染源，正規(guī)化療2~4周后，隨著痰菌排量減少而傳染性降低。

傳播途徑

呼吸道傳染

是主要傳染途徑。帶結(jié)核分枝桿菌的飛沫由患者呼吸道排出，直徑大約100μm的大飛沫數(shù)秒鐘即可落下，散落后干燥隨塵土可飄浮于空氣中，這種帶菌塵埃由于日光或紫外線直接、間接照射，結(jié)核菌多死亡，或生活力極度低下很難形成感染。而數(shù)量更多的小飛沫，在空氣中懸浮較久，與周圍空氣接觸，水分蒸發(fā)，表面干燥，致密，形成飛沫核。結(jié)核菌雖不能在飛沫核內(nèi)繁殖、分裂，但能存活。小飛沫核在空氣中懸浮形成氣溶膠徵滴核維持?jǐn)?shù)小時甚至更久。結(jié)核菌傳播主要是直徑2μm左右的帶菌微滴核吸人呼吸道所致。

消化道傳染

當(dāng)使用被結(jié)核分枝桿菌污染的食具，或食人混有結(jié)核分枝桿菌的食物時，可侵人消化道。但消化道對結(jié)核分枝桿菌有較大的抵抗力，當(dāng)結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入胃內(nèi)，很容易被大量胃酸殺死。一般多隨糞便排出，除非大量結(jié)核菌或少量反復(fù)進(jìn)入，通過消化道進(jìn)入腸壁淋巴濾泡形成病灶，構(gòu)成感染。

皮膚或胎盤

結(jié)核菌亦可通過破損的皮膚黏膜接觸傳染，孕婦患結(jié)核病可通過胎盤或產(chǎn)道傳染給胎兒，出生后嬰兒出現(xiàn)先天性結(jié)核病的癥狀。

易感人群

生活貧困、居住擁擠、營養(yǎng)不良、社會經(jīng)濟(jì)落后、HIV感染等是人群結(jié)核病高發(fā)的原因。新生兒對結(jié)核分枝桿菌非常易感。兒童發(fā)病與否主要取決于：

患麻疹、百日咳及白血病、淋巴瘤或艾滋病等小兒免疫功能受抑制和接受免疫抑制劑治療者尤其好發(fā)結(jié)核病。

與本病的發(fā)生有一定關(guān)系。單卵雙胎兒結(jié)核病的一致性明顯高于雙卵雙胎兒；亞洲人種（主要為非律賓）發(fā)病率最高，白種人最低；身材瘦長者較矮胖者易感。另外，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)組織相容性抗原（HLA）與結(jié)核病密切相關(guān)，特別是有HLA-BW35 抗原者發(fā)生結(jié)核病的危險性比一般小兒高7倍。

結(jié)核分枝桿菌的毒力及數(shù)量。

臨床表現(xiàn)

小兒結(jié)核病主要展現(xiàn)為肺結(jié)核和肺外結(jié)核兩種臨床表現(xiàn)。

肺結(jié)核

肺結(jié)核是兒童結(jié)核病的主要類型，占比超過80%，它發(fā)生在肺組織、氣管、支氣管和胸膜等部位。根據(jù)國家衛(wèi)生行業(yè)2018年的標(biāo)準(zhǔn)，肺結(jié)核可細(xì)分為1.原發(fā)性肺結(jié)核、2.氣管、支氣管型肺結(jié)核、3.血行播散性肺結(jié)核、4.繼發(fā)性肺結(jié)核、5.結(jié)核性胸膜炎這五種類型。肺結(jié)核的典型癥狀包括咳嗽、咳痰、低燒、盜汗、胸痛以及呼吸困難等。

肺外結(jié)核

肺外結(jié)核（extrapulmonaryuberculosis）指結(jié)核病變發(fā)生在肺以外的器官和部位。如淋巴結(jié)（除外胸內(nèi)淋巴結(jié)）、骨、關(guān)節(jié)、泌尿生殖系統(tǒng)、消化道系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位。兒童免疫功能不成熟，肺部結(jié)核病變?nèi)菀装l(fā)生淋巴和血行播散引起肺外結(jié)核病，肺外結(jié)核發(fā)生率較高，可占兒童結(jié)核病的20%~40%。常見肺外結(jié)核部位及其典型癥狀為：

檢查診斷

診斷

根據(jù)流行病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、結(jié)核菌素試驗(yàn)和干擾素釋放試驗(yàn)以及病原學(xué)檢查結(jié)果，進(jìn)行綜合分析作出診斷。

采集病史

除現(xiàn)病史、既往史和卡介苗接種史外，應(yīng)特別注意流行病史。明確近期1年內(nèi)與活動性肺結(jié)核尤其痰涂片抗酸染色陽性或痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性的結(jié)核患者有密切接觸史，是診斷結(jié)核病的重要依據(jù)之一。還應(yīng)注意發(fā)病前急性傳染病史，特別是麻疹、百日咳等常為導(dǎo)致結(jié)核發(fā)病的誘因。此外需詢問過去有無結(jié)核過敏表現(xiàn)如結(jié)節(jié)性紅斑和皰疹性結(jié)膜炎等。

檢查

體格檢查

肺結(jié)核體征主要取決于病變性質(zhì)及范圍，尚無特異體征可準(zhǔn)確提示肺結(jié)核的存在。早期肺部體征不明顯，當(dāng)病變累及范圍較大時，局部叩診呈濁音，聽診可聞及管狀呼吸音；合并感染或合并支氣管擴(kuò)張時，可聞及濕啰音。病變累及氣管、支氣管，引起局部狹窄時，聽診可聞及固定、局限性的哮鳴音；當(dāng)引起肺不張時，可表現(xiàn)氣管向患側(cè)移位，患側(cè)胸廓塌陷、肋間隙變窄、叩診為濁音或?qū)嵰簟⒙犜\呼吸音減弱或消失；病變累及胸膜時，早期于患側(cè)可聞及胸膜摩擦音，隨著胸腔積液的增加，患側(cè)胸廓飽滿，肋間隙增寬，氣管向健側(cè)移位，叩診呈濁音至實(shí)音，聽診呼吸音減弱至消失。

結(jié)核菌檢查

涂片鏡檢抗酸染色陽性和結(jié)核菌培養(yǎng)陽性是確診結(jié)核病重要依據(jù)。學(xué)齡兒童可通過自發(fā)咳痰留取痰標(biāo)本，但幼兒不會吐痰，常將痰液咽下，故可用清晨空腹胃洗出液直接涂片染色或進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)，連續(xù)三次可提高培養(yǎng)陽性率。其他呼吸和非呼吸標(biāo)本如鼻咽吸取液、支氣管肺泡灌洗液、誘導(dǎo)痰、尿便及漿膜腔積液等都可以作為結(jié)核菌檢測標(biāo)本。兒童原發(fā)性結(jié)核病灶中含菌量少，胃液或痰結(jié)核菌檢查陽性率低，涂片陽性率一般低于15%，培養(yǎng)陽性率一般低于30%，但重癥肺結(jié)核如干酪性肺炎和粟粒型肺結(jié)核以及繼發(fā)性肺結(jié)核，陽性率可達(dá)30%~50%。通過改進(jìn)痰涂片和培養(yǎng)技術(shù)也可提高病原學(xué)檢查的陽性率。

結(jié)核分枝桿菌涂片顯微鏡檢查按照染色方法分為使用光學(xué)顯微鏡齊-內(nèi)（Ziehl-Neelsen）染色法和使用熒光顯微鏡的熒光染色法。連續(xù)觀察300個不同視野，未發(fā)現(xiàn)分枝桿菌，為齊-內(nèi)染色抗酸桿菌陰性；1~8條抗酸桿菌/300個視野為陽性；3~9條/100個視野為（+）；1~9條/10個視野，為（++）；1~9條/1個視野，為（+++）；≥10條/1個視野為（++++）。熒光顯微鏡檢查較光學(xué)顯微鏡檢查陽性檢出率高出10%以上。

結(jié)核菌培養(yǎng)在結(jié)核病的診斷、菌株鑒定和藥敏試驗(yàn)中具有重要作用，但結(jié)核菌生長緩慢，難于快速診斷。傳統(tǒng)使用羅氏制藥培養(yǎng)基的固體培養(yǎng)需4~8周才能獲得結(jié)果。截至2022年，較固體培養(yǎng)敏感度更高和需要培養(yǎng)時間較短的液體培養(yǎng)已應(yīng)用于臨床。最常用的是BACTEC MGIT960全自動分枝桿菌培養(yǎng)系統(tǒng)，以Middlebrook 7H9 為培養(yǎng)基，采用氧敏熒光化合物作為分枝桿菌生長指示劑，結(jié)核菌生長消耗氧，產(chǎn)生熒光即可檢出。如在培養(yǎng)基中加入藥物可測藥敏。該系統(tǒng)結(jié)核菌培養(yǎng)陽性時間可縮短為10~14天，且無放射性核素污染。液體培養(yǎng)技術(shù)缺點(diǎn)是儀器設(shè)備昂貴，耗材成本較高，操作相對復(fù)雜、較固體培養(yǎng)更易污染，因此還不能完全取代傳統(tǒng)的固體培養(yǎng)法。

結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)

受結(jié)核分枝桿菌感染4~8周，機(jī)體對結(jié)核蛋白產(chǎn)生反應(yīng)，此時如做結(jié)核菌素試驗(yàn)，局部可產(chǎn)生反應(yīng)，說明受試者已受結(jié)核病菌感染。結(jié)核菌素反應(yīng)屬第四型或稱遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。其發(fā)生機(jī)制是，小兒初染結(jié)核病分枝桿菌后，T淋巴細(xì)胞致敏，部分形成免疫記憶細(xì)胞，當(dāng)再次接觸抗原（如注射結(jié)核菌素）后，產(chǎn)生許多細(xì)胞因子，使單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞聚集在真皮的血管周圍，再加上血管滲透壓增高，在注射局部形成硬腫。舊結(jié)核菌素（OT）除結(jié)核病蛋白外，還存在多糖核酸、脂類，結(jié)核分枝桿菌的代謝產(chǎn)物及培養(yǎng)液中的物質(zhì)等一些非活性成分。自20世紀(jì)90年代已逐漸廢棄，而采用純結(jié)核蛋白衍生物（PPD）試驗(yàn)代替。主張直接注射0.1ml 5U PPD進(jìn)行試驗(yàn)，注射后48~72小時測量，以硬結(jié)大小作為判斷反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，紅暈多為非特異性反應(yīng)，不作為判斷指標(biāo)。記錄硬結(jié)平均直徑[（橫徑+縱徑）÷2]，反應(yīng)大小以mm記錄。無硬結(jié)或硬結(jié)平均直徑<5mm為陰性反應(yīng)，硬結(jié)平均直徑5-9mm為一般陽性反應(yīng)，10~14mm為中度陽性反應(yīng)，≥15mm或局部出現(xiàn)水痘、破潰、淋巴管炎及雙圈反應(yīng)等為強(qiáng)陽性反應(yīng)。對于原發(fā)或繼發(fā)免疫功能低下、營養(yǎng)不良、重癥結(jié)核病病者，PPD試驗(yàn)一般陽性，對于其他一般人群，PPD試驗(yàn)中度陽性或強(qiáng)陽性是臨床診斷兒童結(jié)核病病的重要依據(jù)。

2000年美國胸腔學(xué)會（The American Thoracic Soci-ety，ATS），美國疾病控制與預(yù)防中心和美國小兒科學(xué)會修訂PPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，推薦3個切割點(diǎn)或界定值作為陽性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，2013年美國CDC對這一標(biāo)準(zhǔn)再次修訂，即：①≥5mm為陽性，指近期與活動性結(jié)核患者接觸者；HIV感染者；胸部影像存在與陳舊肺結(jié)核一致的纖維鈣化灶；有器官移植或其他免疫抑制疾病的患者（包括服用等同劑量潑尼松≥15mg/d并持續(xù)>1個月或服用腫瘤壞死因子α阻滯劑）。②≥10mm為陽性，指任何<4歲兒童、最近5年內(nèi)來自結(jié)核病高流行國家、與患結(jié)核病高危成人有接觸的兒童。③≥15mm為陽性，無已知結(jié)核危險因素的低危人群。

γ干擾素釋放試驗(yàn)

是診斷結(jié)核感染體外免疫檢測方法。其原理是結(jié)核病感染者體內(nèi)存在特異的效應(yīng)T淋巴細(xì)胞，當(dāng)再次受到結(jié)核病分枝桿菌感染，特異性抗原早期分泌抗原靶-6（6kD early secretory antigenic target，ESAT-6）和培養(yǎng)濾液蛋白-10（10kDculture filtrate protein，CFP-10）能刺激效應(yīng)T淋巴細(xì)胞活化分泌γ干擾素，通過免疫學(xué)方法體外檢測γ干擾素釋放的技術(shù)。有兩種相關(guān)的方法：結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-SPOT.TB）和Quan-tiFERON-TB Gold In-Tube（QFT-GIT）。ESAT-6和CFP-10只存在于結(jié)核分枝桿菌和少數(shù)幾株NTM（堪薩斯分枝桿菌及海洋分枝桿菌等少數(shù)環(huán)境分枝桿菌），而不見于任何卡介苗株，因而IGRAs結(jié)果不受接種卡介苗和大多數(shù)非結(jié)核性分枝桿菌病的影響，比TST有更好的特異度，但敏感度與TST相似。與TST一樣，IGRAs陽性僅表示結(jié)核病感染，并不代表兒童一定患有結(jié)核病。IGRAs在5歲以下兒童及免疫抑制人群有較高比例出現(xiàn)不確定的結(jié)果，而且需要靜脈取血。TST陽性或IGRAs都可以作為結(jié)核感染的診斷依據(jù)。

血液學(xué)檢查

一般輕型患者血液學(xué)變化不大，但重型患者尤其是急性血行播散性肺結(jié)核、干酪性肺炎等可繼發(fā)血液學(xué)改變?nèi)?a href="/hebeideji/3590840383632807758.html">感染性疾病所致貧血和白血病樣反應(yīng)（白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞升高、核左移及中毒顆粒），紅細(xì)胞沉降率增快，好轉(zhuǎn)時白細(xì)胞恢復(fù)正常、淋巴細(xì)胞增高、血沉恢復(fù)。活動性肺結(jié)核患兒，半數(shù)C反應(yīng)蛋白（CRP）陽性，而不活動者陰性。

分子診斷方法

傳統(tǒng)的細(xì)菌學(xué)檢查如涂片和培養(yǎng)陽性率低而且耗時長，以PCR技術(shù)為基礎(chǔ)的分子生物學(xué)方法可以通過檢測臨床標(biāo)本中拷貝數(shù)很低的結(jié)核分枝桿菌脫氧核糖核酸而確定診斷，因而具有較高的敏感度和特異度，并可用于快速早期診斷。

PCR技術(shù)：是用一對特定的寡聚核苷酸為引物介導(dǎo)結(jié)核菌某特定核酸序列的DNA體外擴(kuò)增技術(shù)PCR技術(shù)關(guān)鍵是引物的設(shè)計，要使結(jié)核菌特有的保守序列擴(kuò)增，才能保證檢測的特異性和敏感性。PCR的靈敏度高，標(biāo)本每毫升中只要有幾個結(jié)核分枝桿菌即可檢出。檢出時間只需1~2天。至今已報道有不少引物。目前影響應(yīng)用的最大障礙是假陽性和假陰性問題造成假陽性的最主要原因是實(shí)驗(yàn)室污染。造成假陰性的最常見原因是技術(shù)上的問題或錯誤，以及標(biāo)本中存在抑制物。因此需要解決試劑標(biāo)準(zhǔn)化和操作規(guī)范化以及質(zhì)量控制問題。

線形探針雜交技術(shù)（line probe hybridization technique）：將長度不同的脫氧核糖核酸或RNA片段標(biāo)記在一種特點(diǎn)基質(zhì)上作為探針，再通過檢測探針與待測樣本中的DNA或核糖核酸片段是否由于序列互補(bǔ)發(fā)生雜交而判斷待測樣本的核苷酸序列情況，主要用于耐藥診斷和分枝桿菌菌種鑒定。WHO推薦其用于MDR-TB的篩查。通過探針雜交技術(shù)檢測結(jié)核分枝桿菌是否存在與異煙肼的高度耐藥有關(guān)的katG基因突變和與利福平耐藥有關(guān)的rpoB基因突變。

DNA芯片技術(shù)：DNA芯片技術(shù)始創(chuàng)于20世紀(jì)90年代初。其原理是將多種探針固定在玻璃等基質(zhì)上，將待測樣本的脫氧核糖核酸或RNA與探針雜交，用于研究基因表達(dá)。DNA芯片技術(shù)的最大優(yōu)勢是能同時分析大量基因。目前結(jié)核病的5個一線抗結(jié)核藥物的耐藥基因都已被發(fā)現(xiàn)，利用芯片技術(shù)可將針對所有這些突變的探針集成在一張芯片上，只需少量樣品進(jìn)行一次雜交，即可獲得某一菌株對所有一線抗結(jié)核藥物的敏感性結(jié)果。

利福平耐藥實(shí)時熒光定量核酸擴(kuò)增檢測（Xpert MTB/RIF）：以全自動半巢式實(shí)時PCR技術(shù)為基礎(chǔ)，以rpoB基因?yàn)榘谢颍梢栽?小時內(nèi)同時檢測結(jié)核分枝桿菌脫氧核糖核酸和利福平耐藥，具有較高敏感度和良好特異度，并且具有快速、操作簡單和生物安全性高等優(yōu)點(diǎn)。2014年WHO推薦Xpert MTB/RIF用于所有懷疑兒童結(jié)核病初始的診斷試驗(yàn)。Meta分析顯示兒童肺結(jié)核使用胃液標(biāo)本Xpert檢測結(jié)核分枝桿菌匯總敏感性和特異性分別為66%和98%。檢測利福平耐藥匯總敏感性和特異性分別為86%和98%。

影像學(xué)檢查

X線影像學(xué)檢查是診斷結(jié)核病的重要檢查，由于95%以上的患者感染途徑經(jīng)過肺，所以X線檢查十分重要。X線檢查能指出結(jié)核病的范圍、性質(zhì)、類型和病灶活動或進(jìn)展情況。

初染病灶往往因范圍較小、吸收較快而不容易被發(fā)現(xiàn)，且易被肋骨、胸骨、心臟等陰影所遮蓋，嬰幼兒易受胸腺遮擋影響肺門和縱隔淋巴結(jié)情況的評估。胸部CT檢查具有更高的分辨度和靈敏性，橫斷面成像沒有影像重疊，有助于發(fā)現(xiàn)肺門或縱隔腫大淋巴結(jié)，以及常規(guī)胸部X線檢查不易發(fā)現(xiàn)的結(jié)核病灶、空洞病變和早期粟粒影。通過肺CT掃描氣道重建，可以觀察氣管支氣管的受累情況，部分診斷困難者通過CT增強(qiáng)檢查可以發(fā)現(xiàn)肺實(shí)變內(nèi)低密度壞死灶，以及淋巴結(jié)腫大中央低密度、周圍呈環(huán)形強(qiáng)化的特征性改變。胸部超聲檢查對于評價縱隔淋巴結(jié)腫大和鑒別游離或分隔狀胸腔積液有價值。

支氣管鏡檢查

兒童原發(fā)肺結(jié)核常并發(fā)支氣管結(jié)核，尤其多見于2歲以下兒童，其發(fā)生率可達(dá)55%。支氣管鏡對支氣管結(jié)核的診斷非常重要，不僅可以直接觀察支氣管病變的形態(tài)、部位和范圍，而且可以做活體組織和灌洗等檢查，對縱隔內(nèi)氣管旁的腫大淋巴結(jié)和支氣管黏膜下病變也可通過針吸活檢明確診斷。

通過支氣管鏡檢查可以：①觀察支氣管受壓情況。②觀察支氣管內(nèi)膜有無病變：如紅腫、潰瘍、肉芽組織、干酪壞死、穿孔或瘢痕。也可取肉芽、干酪壞死或分泌物進(jìn)行病理檢查及結(jié)核病菌培養(yǎng)。③進(jìn)行支氣管內(nèi)肉芽摘除，解除阻塞。對狹窄可予擴(kuò)張。

活體組織檢查

屬于創(chuàng)傷性檢查，需慎重操作，適用于疑難病例，尤其常規(guī)結(jié)核病原學(xué)和免疫學(xué)檢測陰性需排除惡性疾病時。

周圍淋巴結(jié)穿刺或活檢：結(jié)核在形成局部病灶前有一菌血癥時期，于骨、肝、脾淋巴結(jié)等處形成病灶。有時在肺部病灶未形成前淋巴結(jié)病灶已明顯。淋巴結(jié)穿刺可見典型的結(jié)核結(jié)節(jié)、干酪樣壞死組織和朗漢斯巨細(xì)胞。

肺和胸膜活檢：對于難于鑒別結(jié)核性或非結(jié)核性病因的肺部和胸膜病變，可取肺和胸膜活檢，進(jìn)行病理和病原學(xué)檢查，有助于確定診斷。若病理改變中抗酸染色未找到結(jié)核分枝桿菌，需要結(jié)合臨床和影像學(xué)表現(xiàn)以除外真菌感染等疾病引起的肉芽腫改變。

鑒別診斷

與其他肺部感染性疾病鑒別

新生兒肺炎和肺結(jié)核都屬于呼吸系統(tǒng)疾病，但肺炎起病急而病程短，肺結(jié)核大多起病緩慢而病程長。由于兒童肺結(jié)核可表現(xiàn)為原發(fā)性、粟粒性、浸潤性以及支氣管結(jié)核等不同類型，尤其低齡兒童表現(xiàn)可不典型，以及可能存在合并感染等情況，早期與肺炎的臨床鑒別存在一定困難，獲得結(jié)核感染的免疫學(xué)和病原學(xué)證據(jù)有助于鑒別。

支原體肺炎

多有咳嗽、發(fā)熱等癥狀，影像學(xué)表現(xiàn)可為斑片狀浸潤影，也可出現(xiàn)雙肺類似粟粒樣陰影，可伴肺門淋巴結(jié)腫大。部分重癥支原體肺炎可合并肺不張、胸腔積液，且治療后癥狀好轉(zhuǎn)及肺部陰影吸收慢。

細(xì)菌性肺炎

常起病急、高熱、胸痛、胸部大片炎癥影，痰培養(yǎng)可分離出致病菌，外周血白細(xì)胞總數(shù)高，中性粒細(xì)胞增高，血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）反應(yīng)性升高，而肺結(jié)核病外周血免疫細(xì)胞數(shù)一般正常。原發(fā)性肺結(jié)核除肺部有浸潤陰影外，常伴有肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大。浸潤性肺結(jié)核胸部CT掃描多有空洞和支氣管播散征象（小葉中心性結(jié)節(jié)、樹芽征等），而細(xì)菌性肺炎很少出現(xiàn)小葉中心性結(jié)節(jié)和樹芽征。

百日咳

以發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘證為主要特點(diǎn)，咳嗽為刺激性的痙攣性的咳嗽，持續(xù)時間較長。

病毒性肺炎

本病胸部X線攝片（簡稱“胸片”）顯示肺紋理增粗，邊緣模糊，斑片狀陰影，表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎或支氣管肺炎，其陰影一般吸收較快，多見于肺中下部。

真菌性肺炎

真菌性肺炎包括肺隱球菌病、肺曲霉屬病、念珠菌病肺炎等，這些疾病都可出現(xiàn)雙肺彌漫浸潤陰影和粟粒狀陰影改變，易被誤診為急性粟粒性肺結(jié)核或原發(fā)性肺結(jié)核。

肺膿腫

空洞性肺結(jié)核應(yīng)與肺膿腫相鑒別。后者起病較急，發(fā)熱高，膿痰多，血免疫細(xì)胞及中性粒細(xì)胞增高，肺膿腫的常見病原體包括金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎克雷伯菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、流感嗜血桿菌等，其臨床特點(diǎn)為高熱咳嗽和咳大量的膿臭痰，通過免疫學(xué)和病原學(xué)檢測有助于鑒別。

與淋巴瘤鑒別

淋巴瘤可出現(xiàn)全身淋巴結(jié)腫大，包括縱隔、肺門，累及肺臟并不少見，易誤診為支氣管淋巴結(jié)結(jié)核或急性粟粒性肺結(jié)核。淋巴瘤與肺結(jié)核的鑒別診斷在于：

與間質(zhì)性肺疾病鑒別

小兒特發(fā)性間質(zhì)性肺疾病、郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、過敏性肺泡炎和其他累及肺間質(zhì)性的疾病如轉(zhuǎn)移瘤、結(jié)締組織病的肺部表現(xiàn)易被誤診為粟粒性肺結(jié)核。鑒別依據(jù)是：

治療

在確定治療原則和選擇療法之前，應(yīng)確定結(jié)核病的類型和現(xiàn)階段病灶進(jìn)展及活動情況，并檢查肺以外其他部位有無活動性結(jié)核存在。在治療過程中應(yīng)定期復(fù)查隨訪。小兒在患結(jié)核病的病程中宜避免并發(fā)各種傳染病，尤其以防治麻疹和百日咳為最重要。

抗結(jié)核化學(xué)藥物治療（簡稱化療），結(jié)核病特異抗結(jié)核藥物治療開始于20世紀(jì)40年代。

結(jié)核病化療的現(xiàn)代觀點(diǎn)

抗結(jié)核藥物的抗菌作用取決于：

病變中結(jié)核菌的代謝狀態(tài)

結(jié)核菌為需氧菌，繁殖周期為每14~22小時分裂一次，最好生長環(huán)境為pH值7.40，PO2為100~140mmHg。在人體病變中存在三種菌群：

①空洞壁內(nèi)大量分裂繁殖活躍、代謝旺盛的結(jié)核菌（1x107~1x109）：對處于生長繁殖活躍的結(jié)核菌，抗結(jié)核藥物的殺菌作用容易發(fā)揮?？斩磧?nèi)pH值屬中性，最適宜鏈霉素（SM）殺菌作用，故效果最好，INH和RFP其次。

②閉合干酪病灶內(nèi)的細(xì)菌：數(shù)量很少（1x102~1x105），間斷分裂繁殖。利福平對這種病灶內(nèi)處于靜息期、代謝緩慢、呈間斷繁殖的結(jié)核菌療效較好，異煙肼次之，其他抗結(jié)核藥物均難發(fā)揮作用。

③巨噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌：數(shù)量少（1x102~1x105），僅偶爾分裂繁殖，對于這種幾乎處于不分裂狀態(tài)、代謝微弱的結(jié)核菌（稱休眠菌），多數(shù)藥物幾乎不起作用。細(xì)胞內(nèi)環(huán)境為酸性，最適于吡嗪酰胺（PZA）發(fā)揮作用。因此，PZA對細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌有特殊的滅菌作用。利福平及異煙肼對細(xì)胞內(nèi)菌亦有較強(qiáng)作用。

以上①稱分裂活躍菌（dividing bacil-li），②及③稱持存菌（persisting bacilli）。另外，結(jié)核病分枝桿菌可以通過自發(fā)性基因突變可形成獲得性耐藥菌株，獲得性耐藥的危險直接與結(jié)核分枝桿菌的數(shù)目成正比，結(jié)核分枝桿菌負(fù)荷在>106以上可能包含一些耐藥突變菌株。獲得性耐藥的發(fā)生概率分別是異煙肼10-6，利福平10-8，吡嗪酰胺10-8和鏈霉素10-5，在結(jié)核空洞性病變中有高結(jié)核菌負(fù)荷（107~109）可能存在獲得性耐藥突變菌株。

藥物濃度

一般認(rèn)為抗結(jié)核藥物濃度達(dá)到試管內(nèi)最小抑菌濃度（MIC）10倍以上時才能起到殺菌作用，如在10倍以下則起到抑菌作用。①INH及RFP在細(xì)胞內(nèi)、外濃度都可達(dá)到MIC的10倍以上，所以對細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核分枝桿菌均可殺滅，故稱全殺菌藥。②SM及PZA：SM在細(xì)胞外濃度可達(dá)MIC的10倍以上，可殺死細(xì)胞外病菌。而PZA在細(xì)胞內(nèi)濃度可達(dá)MIC的10倍以上，可殺死細(xì)胞內(nèi)病菌，兩者稱為半殺菌藥。③其他藥如乙胺丁醇（EB）、對氨基水楊酸鈉（PAS）、氨硫脲（TB1）等都是抑菌藥。

細(xì)菌所處環(huán)境的pH值

肺空洞PO2最高，環(huán)境是中性或略偏堿性，最適于結(jié)核菌生長分裂、繁殖，SM在中性或偏堿性環(huán)境中有殺菌作用，不能在酸性環(huán)境中如細(xì)胞內(nèi)起作用。因此SM對細(xì)胞外菌殺菌力最強(qiáng)。而PZA相反，只在酸性環(huán)境中起作用，故對細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌有特殊殺滅作用。INH及RFP在任何pH值均可發(fā)揮作用。

治療原則

早期治療

①早期病變中的細(xì)菌多，生長繁殖迅速，代謝活躍，藥物最易發(fā)揮作用；②早期病變較易恢復(fù)。

劑量適宜

既能發(fā)揮最大殺菌或抑菌作用，同時患者也易耐受，毒性反應(yīng)不大。劑量不足的危害是治療無效；容易產(chǎn)生耐藥菌。

聯(lián)合用藥

①菌群中細(xì)菌對藥物敏感性不全相同，可有不同比率的自然耐藥變異菌存在，聯(lián)合用藥可防止耐藥性產(chǎn)生；②聯(lián)合用藥可針對各種代謝狀態(tài)細(xì)菌及細(xì)胞內(nèi)外菌選藥，以達(dá)到強(qiáng)化療效的目的。

聯(lián)合用藥注意點(diǎn)：①有協(xié)同作用者可聯(lián)用如INH加RFP或PAS，RFP加EB；②下列情況不能隨意聯(lián)用：副作用相同者；有交叉耐藥者；有拮抗作用者；效力太弱者。

規(guī)律用藥

用藥不能隨意間斷。間歇療法在劑量及間隔上有特定要求，用法亦有一定規(guī)律，不屬間斷治療。

堅(jiān)持全程

化療要堅(jiān)持全程，目的在于消滅持存菌，防止復(fù)發(fā)，全程不一定是長程。采用的短程化療，不管療程短到9個月或6個月，仍要堅(jiān)持全程。

分段治療

無論傳統(tǒng)的長程療法或短程化療，均要分階段治療，即：①強(qiáng)化階段：用強(qiáng)有力的藥物聯(lián)合治療，目的在于迅速消滅敏感菌及生長分裂活躍的細(xì)菌。傳統(tǒng)化療時一般6個月，短程化療時2~3個月，是化療的關(guān)鍵階段。②鞏固（繼續(xù)）階段：目的在于消滅持存菌。鞏固治療效果，防止復(fù)發(fā)，傳統(tǒng)化療多為12~18個月，短程化療一般6個月。

小兒抗結(jié)核藥物

異煙肼（INH或H）

小兒化療的首選藥物，其特點(diǎn)是：

療效高：INH在試管內(nèi)對結(jié)核分枝桿菌最低抑菌濃度MIC為0.02~0.05μg/ml，濃度達(dá)10μg/ml時有殺菌作用。INH口服后吸收迅速，1~2小時后血濃度可達(dá)5μg/ml。INH能在化療頭幾天殺死病灶中結(jié)核病菌群的90%。INH殺菌作用不受環(huán)境酸堿度影響。

INH分子小，通透性強(qiáng)：可滲透到各種組織及體液中，特別是易于透過血腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血濃度的近1/3。腦膜有炎癥時可達(dá)血濃度的90%。因此INH對小兒結(jié)核性腦膜炎的防治有特殊功效，成為小兒原發(fā)結(jié)核的首選藥物。肺中濃度可與血濃度相似，又能滲透到干酪病灶中。

作用機(jī)制：可能是抑制結(jié)核分枝桿菌酸的合成，影響結(jié)核菌脫氧核糖核酸的合成。對細(xì)胞內(nèi)、外結(jié)核菌均有殺滅作用，對干酪病灶內(nèi)代謝緩慢的持續(xù)存在的菌亦有一定作用，因此為全殺菌藥，是標(biāo)準(zhǔn)化療方案與短程化療方案中自始至終全程應(yīng)用的藥物。

副作用少，安全性好：INH所致肝損害在小兒明顯低于成人，有報告發(fā)生率為0.5%。INH對肝的毒性作用在劑量>10mg/（千克d）時有所增加。

價格低廉，用藥方便：口服，每天一次頓服，方便易執(zhí)行。

利福平（RFP或R）

為短程化療主要藥物，其特點(diǎn)：

殺菌作用發(fā)生最快：從藥物接觸結(jié)核分枝桿菌到發(fā)生殺菌效力僅需1小時。在培養(yǎng)基上最低抑菌濃度為0.02~0.05μg/ml。服藥后1~2小時RFP在血中濃度可達(dá)MIC的30~100倍。RFP屬低濃度抑菌、高濃度殺菌藥。不但對細(xì)胞外菌且對細(xì)胞內(nèi)休眠菌亦可殺滅，故也是全殺菌藥，其作用機(jī)制可能是抑制結(jié)核病菌核糖核酸聚合酶活性從而阻礙核糖核酸和蛋白質(zhì)的合成。

口服后吸收分布良好：如飯后服用則血濃度低，故應(yīng)于早餐前1小時頓服。其滲透入體腔量為血濃度的1/3。腦脊液（CSF）的濃度為血濃度的20%。但腦膜炎癥時其在腦脊液濃度可增加4~5倍，故對結(jié)腦亦有強(qiáng)大治療效果。

與INH及EB有協(xié)同作用：INH和RFP聯(lián)用滅菌作用比任何其他聯(lián)合用藥均強(qiáng)，為短程化療最佳聯(lián)合。

主要副作用：是肝損害，劑量大時毒副作用增多。與INH聯(lián)合用藥可增加肝毒作用，尤其當(dāng)兩者劑量均大時。故小兒用INH+RFP時兩者劑量最好各不超過10mg/（千克d），RFP與PZA合用亦可增加肝損害機(jī)會。

產(chǎn)生耐藥變異菌株：較SM及INH為少，但不可單用RFP。否則耐藥菌株產(chǎn)生且可為高耐藥。

RFP類藥物：利福噴?。≧FT），多用于成人結(jié)核病治療，療效近似但稍遜。副作用較RFP少。利福布汀（RBU），有報告其在病灶及巨噬細(xì)胞內(nèi)濃度可比血濃度高，殺菌作用比RFP強(qiáng)。國際被廣泛用于艾滋病合并分枝桿菌屬病的治療，兒科無臨床使用經(jīng)驗(yàn)。

吡嗪酰胺（PZA或Z）

最早應(yīng)用于20世紀(jì)50年代，但由于當(dāng)時使用劑量過大（成人日量3g），療程長，致毒副作用嚴(yán)重而停止使用。近20年來通過實(shí)驗(yàn)室研究及臨床觀察，對其有了新認(rèn)識和重新評價。經(jīng)減低劑量后現(xiàn)已為短程化療主要藥物之一，其特點(diǎn)：

PZA作用受環(huán)境酸堿度影響大：當(dāng)常規(guī)培養(yǎng)基pH值7.0時PZA幾乎對結(jié)核分枝桿菌無作用。而當(dāng)pH值5.0~5.5時則對結(jié)核菌可發(fā)揮抑菌甚至殺菌作用。

PZA口服后吸收極好：口服20~25mg/（千克d）PZA血濃度可達(dá)30~50μg/ml，在巨噬細(xì)胞內(nèi)PZA在濃度20μg/ml時可抑制結(jié)核菌生長，在50μg/ml時可殺滅結(jié)核菌。細(xì)胞內(nèi)休眠菌的存在是結(jié)核復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)，故PZA對預(yù)防結(jié)核復(fù)發(fā)有重要意義。PZA屬半殺菌藥。

PZA能滲透到很多組織及體液包括腦脊液：有報道PZA腦脊液濃度可近似血濃度，故對治療結(jié)腦有效。

PZA毒副作用與劑量有關(guān)：20世紀(jì)50年代劑量50mg/（千克d）造成了很大的副作用。截至2022年，劑量降低到20~30mg/（千克d），療程3個月，已證明有確效且毒副作用大大減少，WHO推薦PZA劑量為30~40mg/（kg·d）。此外，可見高尿酸血癥，但痛風(fēng)少見。

單一用藥：PZA極易產(chǎn)生耐藥，PZA與INH聯(lián)合用可增強(qiáng)殺菌作用，INH+RFP+PZA為最強(qiáng)大滅菌組合。

鏈霉素（SM或S）

為1944年生產(chǎn)的第一個抗結(jié)核病藥物，其特點(diǎn)：

SM在細(xì)胞外，pH值中性和偏堿性環(huán)境中發(fā)揮作用：在pH值>8時抗菌作用最強(qiáng)，對生長繁殖活躍的細(xì)胞外結(jié)核菌有殺菌作用，對細(xì)胞內(nèi)菌無活性，故稱為半殺菌藥。其作用機(jī)制可能是在核糖體水平阻礙結(jié)核菌蛋白合成。

SM在試管內(nèi)對結(jié)核菌MIC為0.4~1.0μg/ml：肌內(nèi)注射后1~3小時可達(dá)高峰濃度40μg/ml。有效濃度可維持12小時。SM對新鮮滲出性病灶和空洞中結(jié)核菌抗菌作用最強(qiáng)，故對治療小兒急性血行播散結(jié)核最為適宜。

SM能滲入肺、肝、腎等臟器及漿膜腔，但不易通過血腦屏障：當(dāng)腦膜有炎癥時雖通透性可增加，但在腦脊液仍不足以達(dá)到有效的治療濃度。SM不能進(jìn)入巨噬細(xì)胞，又不能在酸性環(huán)境中起作用，故SM對巨噬細(xì)胞內(nèi)休眠菌無能為力。

SM毒副作用：主要是聽力障礙和耳聾。劑量20~30mg/（千克d），療程2個月，副作用較少發(fā)生，但在應(yīng)用時需進(jìn)行電測聽監(jiān)測，對家族中有藥物性耳聾患兒應(yīng)禁用。

SM單用易產(chǎn)生耐藥：SM菌毒力強(qiáng)。另外，耐藥菌有時可成為SM依賴菌，耐藥后繼續(xù)使用不但無益而且有害。故一旦發(fā)現(xiàn)耐藥應(yīng)立即停用。由于毒副作用較大，對于兒童淋巴結(jié)核和肺結(jié)核，WHO不再推薦鏈霉素作為一線抗結(jié)核治療藥物。

乙胺丁醇（EB或E）

為抑菌藥。WHO推薦在短程化療中取代SM作為一線治療藥物，其特點(diǎn)：

EB在試管內(nèi)：對結(jié)核分枝桿菌抑菌濃度是1~5μg/ml，口服2~4小時后高峰濃度為3~5μg/ml，在pH值中性時作用最強(qiáng)。其作用機(jī)制不明，可能與抑制生長繁殖期細(xì)菌的RNA合成有關(guān)。

EB通透性較好：正常情況下難以通過血腦屏障，而當(dāng)腦膜炎癥時CSF濃度增高，可達(dá)血濃度20%~40%?？诜?5mg/（千克d）劑量時CSF濃度可達(dá)1~2μg/ml，達(dá)抑菌水平。

EB常與INH、RFP等聯(lián)合應(yīng)用：可延緩兩者耐藥性產(chǎn)生。

EB副作用：主要為球后視神經(jīng)炎，視力減退，中心盲點(diǎn)和綠視能力喪失。副作用發(fā)生與劑量有關(guān)，當(dāng)日劑量由25~50mg/kg減低到15~25mg/kg時副作用大大減少。

乙（丙）硫異煙胺1314TH及1321TH（ETH）

均為異煙肼衍生物，兩藥作用機(jī)制、吸收分布及用法均相似，只是1321TH副作用較輕。其特點(diǎn)為：

ETH作用機(jī)制不明：有認(rèn)為系干擾結(jié)核菌蛋白合成，或阻礙細(xì)胞壁組成所需的分枝桿菌酸的合成。

ETH在試管內(nèi)：對結(jié)核菌最低抑菌濃度為0.6~2.5μg/ml，口服ETH0.5g，2~3小時后血高峰濃度可達(dá)7~12μg/ml，可達(dá)MIC的10~20倍。吸收后廣泛分布于組織及漿膜腔。易滲透到腦脊液，可達(dá)血濃度的80%。

ETH可用于耐藥患者：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院在20世紀(jì)70年代尚無RFP時應(yīng)用于耐藥小兒結(jié)核性腦膜炎患者，療效良好。

ETH副作用：主要為胃腸道障礙及肝功能損害。

氟喹諾酮類藥物（FQs）

在老鼠模型和臨床上顯示對結(jié)核分枝桿菌有效，同時有較好的安全性和耐受性，其中對結(jié)核病分枝桿菌最有效的諾類藥物是左氧氟沙星（Lfx）和莫西沙星（Mfx），在世界許多地區(qū)氟喹諾酮類藥物成為耐多藥結(jié)核治療中的重要藥物。由于擔(dān)心藥物對兒童軟骨發(fā)育的潛在副作用，中國限制18歲以下兒童應(yīng)用。但對于耐多藥、病情較重的兒童結(jié)核病，在性同意、密切觀察副作用的情況下，可考慮使用。

利奈唑胺（LZD）

是一種新型抗生素，主要用于治療革蘭氏陽性菌感染，但在體外和動物實(shí)驗(yàn)中也表現(xiàn)出良好的抗結(jié)核分枝桿菌活性。被WHO推薦為治療耐多藥結(jié)核病首選的A組藥物之一。最常見且最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)是神經(jīng)毒性（包括周圍神經(jīng)毒性和視神經(jīng)毒性）和骨髓抑制，這可能與利奈唑胺抑制線粒體蛋白合成從而影響線粒體功能有關(guān)。其他不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、嘔吐、頭痛、口腔念珠菌病、陰道念珠菌病、味覺改變和肝腎功能損傷等。

貝達(dá)喹啉（Bdq）

通過抑制結(jié)核分枝桿菌 atp合成酶而發(fā)揮作用，Bdq對結(jié)核分枝桿菌敏感菌株、耐藥菌株及休眠菌均有較強(qiáng)的殺菌活性，主要用于6歲以上耐多藥結(jié)核病治療。常見的不良反應(yīng)為頭痛、關(guān)節(jié)痛、食欲缺乏、惡心和嘔吐，其次為皮疹、頭暈、轉(zhuǎn)氨酶升高、QT間期延長、肌肉疼痛、腹瀉和血淀粉酶升高。

潛伏結(jié)核感染（latent tuberculosis infection）的治療

指檢測結(jié)核分枝桿菌特異性免疫反應(yīng)試驗(yàn)陽性（結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陽性并除外卡介苗接種后反應(yīng)，或γ干擾素釋放試驗(yàn)陽性），但臨床和影像學(xué)等檢查均無結(jié)核病證據(jù)。潛伏結(jié)核感染兒童體內(nèi)存在少量休眠狀態(tài)的結(jié)核分枝桿菌，但沒有臨床癥狀和體征，胸部X線檢查無活動性肺結(jié)核表現(xiàn)，沒有傳染性。兒童相對抵抗力較低，潛伏結(jié)核感染較成人更易發(fā)展為活動性結(jié)核病。治療潛伏結(jié)核感染目的是清除體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌，防止日后進(jìn)展為活動性結(jié)核，是結(jié)核病防治的一個有力措施。有些發(fā)達(dá)國家如美國未開展BCG接種，而是通過化學(xué)預(yù)防成功地預(yù)防小兒活動性結(jié)核病。

在下列情況按潛伏結(jié)核感染治療：①接種過卡介苗，但結(jié)核菌素最近2年內(nèi)硬結(jié)直徑增大≥10mm者可認(rèn)定為自然感染；②新近結(jié)核菌索反應(yīng)由陰性變?yōu)殛栃缘淖匀桓腥緝?；③結(jié)核菌素反應(yīng)呈強(qiáng)陽性反應(yīng)的嬰幼兒和少年；④結(jié)核菌素反應(yīng)呈陽性并有早期結(jié)核中毒癥狀，但肺部X線檢查尚屬正常的小兒；⑤結(jié)核菌素反應(yīng)呈陽性反應(yīng)，而同時因其他疾病需用腎上腺皮質(zhì)激素治療者；⑥結(jié)核分枝桿菌素反應(yīng)陽性的小兒，患麻疹和百日咳后；⑦結(jié)核菌素反應(yīng)陽性的艾滋病感染者及艾滋病患兒。

化學(xué)預(yù)防方案

異煙肼：為首選方案，劑量為10mg/（千克d），最大劑量為300mg/d，晨起頓服，療程6個月或9個月。國際隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)有效率在INH治療6個月組為69%，而INH治療12個月組為93%。2000年美國胸科學(xué)會建議對HIV陰性者首選INH治療9個月方案，因根據(jù)臨床資料分析INH最大治療效果在療程9個月時已達(dá)到，再延長到12個月額外效果已微乎其微，但認(rèn)為6個月方案也可提供一定保護(hù)。

利福平：對于不能耐受異煙肼或?qū)Ξ悷熾履退幎鴮Ｆ矫舾械?a href="/hebeideji/82920876786194821.html">結(jié)核分枝桿菌感染兒童可采用。劑量10~15mg/（千克d），最大劑量為450mg/d，晨起頓服，療程4個月。

異煙肼和利福平聯(lián)合應(yīng)用：可用于耐異煙肼或利福平肺結(jié)核患者密切接觸者，劑量同上，療程3個月。兩藥合用可能增加肝功能損害的危險性，應(yīng)注意監(jiān)測。

短程化療

短程化療的效果取決于兩個因素：①藥物應(yīng)對生長繁殖旺盛、代謝活躍的結(jié)核菌有早期殺菌作用，防止耐藥發(fā)生；②藥物應(yīng)對間斷繁殖、代謝緩慢的結(jié)核菌（持存菌）有滅菌作用，以防止復(fù)發(fā)。因此選藥要包括：①殺菌藥中的強(qiáng)有力藥，如INH、RFP及SM；②滅菌藥，如RFP、PZA及INH。短程化療的特點(diǎn)是療效高、毒性小、費(fèi)用少，且可防止耐藥菌株發(fā)生。INH+RFP+PZA為最強(qiáng)大滅菌組合和高效組合。

小兒結(jié)核病治療應(yīng)注意如下幾點(diǎn)：①小兒急性血行播散時，最好選用能殺死生長繁殖迅速細(xì)菌的藥物如SM。②結(jié)核菌繁殖周期為14~22小時，所以采用1次/d療法。由于鏈霉素毒副作用較大，WHO推薦方案中應(yīng)用乙胺丁醇代替鏈霉素，由于乙胺丁醇對視力有副作用，所以應(yīng)密切觀察，并有性同意。

耐藥結(jié)核病的治療

耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）成為20世紀(jì)90年代后治療的難點(diǎn)。MDR-TB指對INH和RFP兩藥耐藥。

確診耐藥結(jié)核病

通過結(jié)核分枝桿菌藥敏試驗(yàn)或耐藥基因檢測證實(shí)患兒存在表型或基因型耐藥。兒童結(jié)核病結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性率低，藥敏試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室條件要求高，常難以達(dá)到表型耐藥診斷。新型分子診斷技術(shù)如Xpert結(jié)核分枝桿菌/RIF直接從臨床標(biāo)本中檢測結(jié)核分枝桿菌耐藥基因，可實(shí)現(xiàn)早期快速診斷。

疑似耐藥結(jié)核病

根據(jù)臨床癥狀或結(jié)核病的表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)，結(jié)合下列情況之一：一線抗結(jié)核藥物規(guī)范治療2~3個月臨床無好轉(zhuǎn)或病情惡化；有不規(guī)則及不合理抗結(jié)核治療史或復(fù)發(fā)病例；傳染源為耐藥結(jié)核病患者或可疑耐藥結(jié)核病患者（治療失敗、復(fù)治或死亡）。

異煙肼單耐藥患者，推薦使用利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，如果病變廣泛或是結(jié)核性腦膜炎，可加用一種氟喹諾酮類藥物，療程9~12個月。異煙肼耐藥包括由于katG基因突變引起高水平耐藥和由于inhA啟動子區(qū)域的突變引起的低水平耐藥。研究表明高劑量異煙肼（15~20mg/kg）可以克服低水平的異煙肼耐藥，因此仍可應(yīng)用。利福平單耐藥患者，推薦異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和一種氟喹諾酮類藥物治療，療程12~18個月，若利福平耐藥，其他藥物耐藥情況未知，由于90%以上利福平耐藥菌株合并異煙肼耐藥，則治療方案和耐多藥結(jié)核病一致。

兒童MDR-TB治療應(yīng)該至少應(yīng)用四種藥物，才可能有效。WHO將治療耐多藥結(jié)核病的藥物分為三組：A組：氟喹諾酮類藥物（左氧氟沙星和莫西沙星），貝達(dá)喹啉和利奈唑胺；B組：氯法齊和環(huán)絲氨酸；C組：乙胺丁醇、德拉馬尼、吡嗪酰胺、乙（丙）硫異煙胺和對氨基水楊酸等。耐多藥結(jié)核病治療方案可以選擇所有3種A組藥物和至少一種B組藥物；或A組1種或2種藥物，B組2種藥物；如果A組和B組藥物不能完成方案，可選擇C組藥物，療程18~20個月。氟喹諾酮類藥物為耐多藥結(jié)核治療中的重要藥物，由于藥物對兒童軟骨發(fā)育有潛在副作用，中國限制18歲以下兒童應(yīng)用，但對于耐多藥結(jié)核病，在性同意和密切觀察副作用的情況下，可考慮使用。利奈唑胺用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測視神經(jīng)和周圍神經(jīng)毒性、骨髓抑制、肝腎功能和血DL-乳酸等。二線注射藥物阿米卡星一般在藥敏試驗(yàn)證實(shí)敏感和能夠監(jiān)測耳毒性和腎毒性的情況下才考慮選用。貝達(dá)喹啉和德拉馬尼分別推薦用于6歲及3歲以上兒童。對于輕度疾病，二線注射藥物風(fēng)險超過益處，可不選用，療程也可縮短至12~15個月。另外，對于疑似兒童耐藥性肺結(jié)核，應(yīng)根據(jù)兒童接觸的成人肺結(jié)核患者的藥敏感試驗(yàn)結(jié)果選擇抗結(jié)核藥物。

預(yù)后

早期診斷的患者接受正規(guī)的抗結(jié)核治療多可痊愈。隨著耐藥結(jié)核病以及艾滋病等免疫力低下疾病的增多，治療難度加大。無法控制的大咯血是肺結(jié)核患者常見的死因。

預(yù)防

接種卡介苗

卡介苗（BCG）是一種毒力很低的牛型結(jié)核分枝桿菌，接種后可使人體產(chǎn)生對結(jié)核菌的抵抗力及相當(dāng)程度的免疫力，對結(jié)核病尤其是結(jié)核性腦膜炎的預(yù)防作用肯定，一直作為預(yù)防結(jié)核病的有效措施，至今全世界廣泛應(yīng)用?？ń槊绲谋Ｗo(hù)效果各家報道不一。英國觀察54329人15年，表明卡介苗的預(yù)防效果在第一個5年內(nèi)可達(dá)到80%；在2.5~3年以后逐漸下降，在10~15年仍可達(dá)59%。近年Smith報告，WHO在幾個國家進(jìn)行對照研究顯示對兒童結(jié)核病特別是小兒結(jié)核性腦膜炎具有肯定的保護(hù)效果，保護(hù)力為52%~100%。中國北京、遼寧省學(xué)者報道，對兒童結(jié)腦的保護(hù)力在80%左右。

卡介苗是中國計劃免疫接種的疫苗之一，一般無接種禁忌證的新生兒出生后3天內(nèi)均常規(guī)接種卡介苗，如果出生時未能接種，最好在12月齡內(nèi)完成接種，4歲以上兒童不予補(bǔ)種。3個月以下嬰兒可直接補(bǔ)種，3個月以上PPD試驗(yàn)陰性才能補(bǔ)種。接種方法是左上臂三角肌上端皮內(nèi)注射。卡介苗是一種安全的新型冠狀病毒疫苗，偶見異常反應(yīng)和并發(fā)癥?？ń槊缃臃N后通過淋巴循環(huán)到達(dá)全身，所以接種部位淋巴結(jié)（常為腋下）有一定程度的組織反應(yīng)，表現(xiàn)為輕度腫脹，一般直徑不超過1cm，約1~2個月消退。

異常反應(yīng)包括局部膿腫或潰瘍>6個月不愈和淋巴結(jié)的強(qiáng)反應(yīng)。這些異常反應(yīng)與下列因素有關(guān)：接種的菌苗活力較強(qiáng)（特別是殘余毒力較大）；制菌時菌塊多；注入皮下；菌苗未搖勻；超量接種；免疫功能低下或免疫缺陷病等。淋巴結(jié)腫大（超過1cm）可局部熱敷，必要時加用抗結(jié)核藥物。有膿瘍時，用消毒注射器將膿液抽出，一般2~3次即愈。當(dāng)膿瘍有破潰趨勢時，可行切開引流，手術(shù)切口較自然破潰破口整齊，引流通暢，愈合較快。膿瘍破潰后，用20%PAS軟膏或利福平粉劑涂敷。

全身卡介苗播散感染，個別兒童于接種后發(fā)生嚴(yán)重的播散性卡介苗病，治療相當(dāng)困難，嚴(yán)重者可死亡。國內(nèi)外所報道因播散性卡介苗病死亡的患者中，大多數(shù)有免疫缺陷病如先天性低丙種球蛋白血癥、聯(lián)合免疫缺陷病、慢性肉芽腫病及細(xì)胞免疫缺陷病等。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院每年收治一些播散性卡介苗病患兒，這些患兒均于卡介苗接種后1~3個月出現(xiàn)左側(cè)腋窩或鎖骨下淋巴結(jié)腫大破潰，愈合慢，伴不規(guī)則發(fā)熱，同時合并肺結(jié)核和/或肝脾結(jié)核和/或其他部位結(jié)核。淋巴結(jié)破潰液涂片或培養(yǎng)可見結(jié)核分枝桿菌或血培養(yǎng)分枝桿菌陽性。雖然一些患兒體液免疫、細(xì)胞免疫以及細(xì)胞吞噬功能檢查未發(fā)現(xiàn)異常，但抗結(jié)核免疫的機(jī)制復(fù)雜，其中免疫細(xì)胞涉及CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、γT細(xì)胞以及δT細(xì)胞等，細(xì)胞因子涉及干擾素γ、腫瘤壞死因子α等，上述任何環(huán)節(jié)異常均可削弱抗結(jié)核免疫反應(yīng)，導(dǎo)致播散性卡介苗病，已報道干擾素-γ受體/白細(xì)胞介素-12通路缺陷時易發(fā)生播散性卡介苗病。

對卡介苗接種的新認(rèn)識和進(jìn)展

1.截至2022年，卡介苗接種仍是控制結(jié)核病的有效措施之一。

2.在感染危險高的國家和地區(qū)，卡介苗接種對防止兒童結(jié)核病的發(fā)生及減少結(jié)核病的死亡起很大作用。

3.控制結(jié)核病的最有效的武器不是卡介苗接種，而是發(fā)現(xiàn)并治愈痰涂陽性的肺結(jié)核患者。

4.艾滋病和HIV感染兒童的卡介苗接種：截至2022年，WHO推薦具有AIDS癥狀的兒童不能接種卡介苗；在結(jié)核病患病率高的國家受HIV感染而無癥狀者仍應(yīng)接種；感染HIV母親所生的嬰兒，若表現(xiàn)正常也應(yīng)接種。美國對HIV陽性的嬰兒，無論有無HIV感染癥狀，都不主張接種卡介苗。法國主張HIV陽性母親所生的新生兒暫緩卡介苗接種，觀察到12~15月齡，若僅暫具有HIV抗體而未被感染，則可接種；若已感染，則不接種。

5.卡介苗接種有待改進(jìn)：卡介苗接種的保護(hù)力達(dá)不到100%，部分兒童雖接種卡介苗，但仍發(fā)生結(jié)核病。結(jié)核病在全世界流行的現(xiàn)狀仍十分嚴(yán)峻，中國仍屬于WHO認(rèn)定的全世界22個結(jié)核多發(fā)國家之一，因此需要研究效果更好的疫苗。卡介苗接種后結(jié)核菌素陽性和結(jié)核自然感染后的陽性反應(yīng)難以鑒別。因此許多研究工作者致力于尋求更好的疫苗：不僅能發(fā)揮確切的預(yù)防效果，又不混淆結(jié)核病和其他非結(jié)核分枝桿菌的皮膚試驗(yàn)結(jié)果，干擾結(jié)核病的診斷。正在研制新的抗結(jié)核新型冠狀病毒疫苗有DNA疫苗及亞單位疫苗，更好的抗結(jié)核疫苗有望在不久的將來會出現(xiàn)。

接觸者觀察和管理

與活動性肺結(jié)核成人有接觸的兒童均是高危人群，應(yīng)定期檢查和隨訪，必須進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌素檢查。對于5歲以下兒童，尤其是未接種卡介苗者，即使試驗(yàn)為陰性，無任何癥狀和X線檢查異常，也應(yīng)接受異煙肼預(yù)防性治療3個月后再行結(jié)核菌素檢查，如皮試仍為陰性，可停止治療；如轉(zhuǎn)陽性，則按潛伏結(jié)核感染治療，并需除外有無活動性結(jié)核病。

潛伏結(jié)核感染的治療

對已感染者應(yīng)用抗結(jié)核藥治療，其目的為預(yù)防已感染者發(fā)病。

易發(fā)病者抗結(jié)核治療

消滅傳染源徹底治愈活動性肺結(jié)核患者，特別是痰涂片結(jié)核菌陽性的患者，是消滅傳染源最好的方法。

歷史

結(jié)核病是人們比較熟悉的一個古老疾病?？脊艑W(xué)者從發(fā)掘出的新石器時代人類的遺骨中，發(fā)現(xiàn)已有骨結(jié)核的存在。在古代木乃伊的骨關(guān)節(jié)中，亦可見到分枝桿菌樣細(xì)菌的遺跡。這表明人類在有歷史前就已患結(jié)核病。中國醫(yī)學(xué)史有關(guān)結(jié)核病最早的記載見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》的“虛瘍”，它的傳染性在東漢華佗的《中藏經(jīng)》中指出：“傳尸者，非一門相傳而成也，或問病吊喪而得，或朝走暮游而逢”。唐朝孫思邈：“勞熱生蟲于肺”已經(jīng)想到“痹蟲"致病的可能。中國古代醫(yī)學(xué)家對結(jié)核病已經(jīng)有了較深的認(rèn)識，甚至已經(jīng)考慮到它具有傳染性。在對馬王堆漢墓漢墓女尸的研究中，也發(fā)現(xiàn)了其肺部有鈣化點(diǎn)。

公共衛(wèi)生

2022年3月21日，世界衛(wèi)生組織（Word Health Organization，WHO）發(fā)布了WHO consolidated guidelines on tuberculosis. NModule 5：management of tuberculosis in children and adolescents（簡稱《2022年版指南》）?！?022年版指南》基于最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對兒童和青少年結(jié)核病管理加以規(guī)范，并重點(diǎn)更新了兒童和青少年結(jié)核病啟用Xpert Ultra作為初始診斷及利福平耐藥檢測則工具，啟用整合的治療決策路徑，非重癥患兒啟用療程4個月的治療方案，在6周歲以下MDR/RR-TB患兒中可啟用含貝達(dá)藥業(yè)喹啉的治療方案，在3周歲以下MDR/RR-TB患兒中可啟用含德拉馬尼的治療方案，結(jié)核亥性腦膜炎可啟用療程6個月的強(qiáng)化治療備選方案（6H-R-Z-Eto；H；異煙肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，Eto：乙硫異煙胺），啟用向基層下沉的非中心化的結(jié)核病關(guān)懷模式和家庭為核心的整合的結(jié)核病關(guān)懷模式等8項(xiàng)內(nèi)內(nèi)容。旨在基于循證依據(jù)為中國兒童和青少年結(jié)核病診療領(lǐng)域提供參考。

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分類

按照結(jié)核分枝桿菌感染進(jìn)程分類

按照患病部位分類

按照耐藥狀況分類

根據(jù)耐藥形成的原因分類

根據(jù)耐藥的種類分類

病因