卡介苗（bacillus Calmette-Guerin，BCG）是一種活的減毒牛型結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium bovis），是目前唯一用作結(jié)核病預(yù)防的疫苗。由法國(guó)醫(yī)學(xué)家卡爾莫特（A.Calmette）和介蘭（C.Guerin）經(jīng)過(guò)13年共231次移植后得到減毒無(wú)致病力而又能產(chǎn)生特異性免疫力的活結(jié)核菌，后來(lái)用Calmette和Guerin的名字把這株細(xì)菌命名為卡介菌（M. bovis bacillus Calmette-Guerin），而用該菌制備成的減毒活疫苗則稱為卡介苗（bacillus Calmette-Guerin，BCG）。
卡介苗可用于預(yù)防結(jié)核病，還可用于用于腫瘤的輔助治療等，具有免疫佐劑作用，能增強(qiáng)抗原的免疫原性，加速誘導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)等。卡介苗不能誘導(dǎo)終生免疫，它的免疫保護(hù)期限一般只有10~15年。卡介苗對(duì)粟粒性肺結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎提供較高的保護(hù)力，是預(yù)防嚴(yán)重型結(jié)核病的有效疫苗。卡介苗接種后2周左右，局部可出現(xiàn)紅腫浸潤(rùn)，若隨后化膿，形成小漬瘍，一般8~12周后結(jié)痂。
世界各國(guó)在應(yīng)用卡介苗的長(zhǎng)期實(shí)踐中，充分證明卡介苗效果是可靠的、安全的，但是也存在一些禁忌人群，如：已知對(duì)該疫苗的任何成分過(guò)敏者；免疫缺陷病、免疫功能低下或正在接受免疫抑制治療者；妊娠期婦女等。在中國(guó)，卡介苗是一類疫苗，也屬于免疫規(guī)劃疫苗。
醫(yī)學(xué)用途
適應(yīng)證
用法與用量?
用于腫瘤的輔助治療
預(yù)防結(jié)核
皮內(nèi)注射法：三角肌處皮膚，用乙醇消毒，待干后注射0.1ml。有明顯結(jié)核病接觸史及1歲以上的兒童或成年人，必須先做結(jié)核菌素試驗(yàn)，陰性者方可接種。接種后4～8周才產(chǎn)生免疫力。
兒科用法與用量
預(yù)防結(jié)核：上臂三角肌外側(cè)皮內(nèi)注射0.1ml（5～10U）。2～3個(gè)月后再做結(jié)核菌素試驗(yàn)，陽(yáng)性的表示接種成功，陰性的應(yīng)再補(bǔ)種。未接種過(guò)卡介苗的＜3月齡兒童可直接補(bǔ)種；3月齡-3歲兒童對(duì)結(jié)核菌素純蛋白衍生物（TB-PPD）或卡介菌蛋白衍生物（BCG-PPD）試驗(yàn)陰性者，應(yīng)予以補(bǔ)種；≥4歲兒童不予補(bǔ)種；已接種過(guò)卡介苗的兒童，即使卡痕未形成也不再予以補(bǔ)種。
制劑與規(guī)格
藥理機(jī)制
以無(wú)毒牛型結(jié)核分枝桿菌懸液制成。具有免疫佐劑作用，能增強(qiáng)抗原的免疫原性，加速誘導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)。能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，促進(jìn)白介素生成。促進(jìn)T細(xì)胞增殖，增強(qiáng)T細(xì)胞功能，增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)、宿主抗移植物反應(yīng)等。也能增強(qiáng)體液免疫反應(yīng)和天然殺傷細(xì)胞（NK）活性。
風(fēng)險(xiǎn)與禁忌
不良反應(yīng)
藥物相互作用
禁忌人群
注意事項(xiàng)
風(fēng)險(xiǎn)提示
2019年12月27日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥物警戒快訊第12期（總第200期）中提到：日本警告凍干卡介苗的腦膜炎風(fēng)險(xiǎn)。
日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）及藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）宣布凍干卡介苗（Freeze-Dried BCG Vaccine）應(yīng)修訂藥品說(shuō)明書，在不良反應(yīng)中添加腦膜炎。凍干卡介苗用于預(yù)防結(jié)核病。在前3個(gè)財(cái)政年度中，日本報(bào)告了1例結(jié)核性腦膜炎。不能排除新型冠狀病毒疫苗與該事件間的因果關(guān)聯(lián)性，未收到患者死亡的報(bào)告。MHLW及PMDA已得出結(jié)論，基于對(duì)當(dāng)前可用證據(jù)的調(diào)查研究，有必要對(duì)藥品說(shuō)明書進(jìn)行修訂。
歷史
研發(fā)背景
結(jié)核病是一種非常古老的疾病，曾經(jīng)是無(wú)藥可治、患者極眾的世界性的慢性傳染病，英國(guó)的工業(yè)革命釀成結(jié)核病的傳播和大流行。自羅伯特·科赫（Koch）于1882年發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌（結(jié)核菌），找到結(jié)核病的病原體之后，研制預(yù)防結(jié)核病的疫苗就是各國(guó)科學(xué)家孜孜以求的目標(biāo)。
研發(fā)過(guò)程
法國(guó)醫(yī)學(xué)家卡爾莫特（A.Calmette）（1863—1933）和他的助手獸醫(yī)學(xué)家介蘭（C.Guerin）（1872—1961），在總結(jié)了以往一系列研究結(jié)果后，認(rèn)識(shí)到只有活菌才能產(chǎn)生免疫，關(guān)鍵在于研究出一種能降低結(jié)核菌毒性而不影響免疫的方法，經(jīng)過(guò)13年共231次移植，他們認(rèn)為卡介苗的“殘余”毒性已固定，其毒性已不能恢復(fù)。1920年，卡爾莫特在醫(yī)學(xué)科學(xué)會(huì)上第一次報(bào)告這株減毒無(wú)致病力而又能產(chǎn)生特異性免疫力的活結(jié)核分枝桿菌。1928年，法國(guó)召開(kāi)國(guó)家科學(xué)大會(huì)，由Calmette和Guerin給這株細(xì)菌命名為卡介菌（M. bovis bacillus Calmette-Guerin），而用該菌制備成的減毒活疫苗則稱為卡介苗（bacillus Calmette-Guerin，BCG）。
臨床試驗(yàn)
卡介苗的初次人體觀察是1921年5月2日，巴黎大學(xué)小兒科教授Weill-Halle面對(duì)一個(gè)在醫(yī)院中剛出生的嬰兒，其母親患結(jié)核病于分娩時(shí)死亡，家中只有患結(jié)核病的祖母可以照顧該嬰兒，在征得卡爾莫特同意之后，該教授用口服菌苗液方法給這名新生兒進(jìn)行了第一次卡介苗接種，經(jīng)6個(gè)月觀察，小孩身體無(wú)異常。1924年卡爾莫特又以同樣的方法給317名兒童接種，觀察相當(dāng)一段時(shí)間后認(rèn)為無(wú)害，并將這一研究結(jié)果公布于世，后引起各國(guó)醫(yī)學(xué)界的注意，很多國(guó)家向卡爾莫特索取菌種進(jìn)行研究，并著手接種于幼兒。
疫苗菌株
自1924年開(kāi)始，巴斯德研究院專設(shè)卡介苗部，制造并供應(yīng)世界各國(guó)需要的卡介苗菌種，由于卡介菌從來(lái)沒(méi)有被純化過(guò)，后來(lái)在不同國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的不同條件下儲(chǔ)存和制備成菌苗株，改動(dòng)了卡介苗的維持條件，形成了表型與基因型各不相同的疫苗生產(chǎn)株。
國(guó)際
全球疫苗生產(chǎn)株有莫斯科株（BCG Moscow-368）、保加利亞株（Bulgarian Sofia SL222）、東京172-1株（BCG Tokyo 172-1）、法國(guó)巴斯德1173P2株（BCG Pasteur1173P2）、丹麥1331株（BCG Danish1331），以及從丹麥菌株衍生的格蘭素1077株（BCG Glaxo1077）、巴西株（BCG Moreau-RJ）等。
中國(guó)
中國(guó)兒童免疫規(guī)劃使用的皮內(nèi)注射用卡介苗的生產(chǎn)用菌株，源于1948年陳正仁、魏錫華及朱宗堯赴丹麥學(xué)習(xí)考察卡介苗制造與使用情況后引進(jìn)的丹麥823亞株。此后，由于培養(yǎng)方式的差異，逐漸形成北京株D1、上海株D2及差異甚大的蘭州株（D2L）。
為確保菌株特性的穩(wěn)定，1979年上海株D2連續(xù)在無(wú)膽汁蘇通培養(yǎng)基傳代10次后凍干保存，稱為卡介菌D2PB302菌株（國(guó)內(nèi)外總計(jì)傳1155代，簡(jiǎn)稱“D2-1155”）。20世紀(jì)80年代，中國(guó)還曾引進(jìn)巴西株和日本172菌株進(jìn)行疫苗生產(chǎn)。
為確保疫苗質(zhì)量，中國(guó)進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)三十余年的卡介苗選種研究，在1992年，衛(wèi)生部宣布卡介菌D2PB302菌株為中國(guó)皮內(nèi)注射卡介苗生產(chǎn)用菌株。
臨床數(shù)據(jù)
疫苗效力
卡介苗不能像其他減毒活疫苗，如牛痘苗和麻疹疫苗那樣誘導(dǎo)終生免疫，它的免疫保護(hù)期限一般只有10~15年。
雖然卡介苗對(duì)成人保護(hù)效果存在著爭(zhēng)議，但其對(duì)兒童重癥結(jié)核病如粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎的免疫保護(hù)還是十分顯著且毋庸置疑的，可使新生兒、嬰幼兒機(jī)體產(chǎn)生免疫力，阻止結(jié)核分枝桿菌在體內(nèi)繁殖和播散。在數(shù)十次的臨床實(shí)驗(yàn)中，卡介苗對(duì)腦膜炎和粟粒性結(jié)核的保護(hù)效果都很好，其保護(hù)力在隨機(jī)抽樣的大規(guī)模現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)中波動(dòng)于65%~95%，平均為86%；而在以病例為參考的臨床試驗(yàn)中則波動(dòng)于61%~84%，平均為75%。由此可見(jiàn)，卡介苗功效顯著，數(shù)十年來(lái)已拯救了數(shù)百萬(wàn)兒童的生命。
疫苗安全
卡介苗是一種減毒活菌苗，1928年，國(guó)際聯(lián)盟（世界衛(wèi)生組織前身）采用BCG為標(biāo)準(zhǔn)疫苗，并宣布卡介苗用于人和動(dòng)物是安全的，世界各國(guó)在應(yīng)用卡介苗的長(zhǎng)期實(shí)踐中，已有40多億人進(jìn)行了臨床接種，充分證明卡介苗效果是可靠的，是最安全的一種疫苗。
使用情況
接種統(tǒng)計(jì)
世界
卡介苗研發(fā)出來(lái)后，已在所有地區(qū)的擴(kuò)大免疫計(jì)劃（EPI）中為超過(guò)30億兒童接種。每年接種人數(shù)從1980年的5000萬(wàn)逐年增加至2000年的1億，卡介苗接種人數(shù)進(jìn)入快速增長(zhǎng)階段。
中國(guó)
中國(guó)新生兒卡介苗接種率由1983年的34%上升到1989年的97%。1985年中國(guó)累計(jì)接種卡介苗6億余人次，其中北京地區(qū)大規(guī)模的卡介苗接種在20世紀(jì)50年代已經(jīng)開(kāi)始，1983年接種率已達(dá)到96.8%，1988年上升為99.1%，1990年以后一直保持在99%以上。
其它用途
卡介苗是牛結(jié)核分枝桿菌的減毒活疫苗，主要用于結(jié)核病的預(yù)防。但它具有非特異性免疫增強(qiáng)作用，因此，也被用于腫瘤（尤其是膀胱癌）的輔助治療，如：1990年卡介苗被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療淺表性膀胱癌，但對(duì)于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌療效不佳，復(fù)發(fā)率相對(duì)較高。
疫苗信息
基本信息
菌株：采用卡介菌D2PB302菌株。
性狀：該疫苗系用卡介菌經(jīng)培養(yǎng)后，收集菌體，加入穩(wěn)定劑凍干制成，為白色或淡黃色疏松體或粉末狀。
有效成分：卡介菌活菌體。
疫苗稀釋劑：皮內(nèi)注射用卡介苗稀釋劑為滅菌注射用水；治療用卡介苗稀釋劑為0.85~0.90%氯化鈉溶液。
成品檢定
鑒別試驗(yàn)
物理檢查
接種計(jì)劃
1974年，卡介苗被世界衛(wèi)生組織（WHO）納入擴(kuò)大免疫規(guī)劃，除一些結(jié)核病低發(fā)的西方國(guó)家只推薦給特定人群接種外，世界上大多數(shù)國(guó)家還是推薦給健康人群常規(guī)接種使用。
美國(guó)和荷蘭
美國(guó)和荷蘭不主張對(duì)新生兒接種卡介苗。這些國(guó)家中，卡介苗只用于和結(jié)核病人有密切接觸的高危人群，或者對(duì)膀胱癌患者進(jìn)行免疫治療。美國(guó)的兒童從未接種過(guò)卡介苗，對(duì)結(jié)核病的控制主要是通過(guò)控制結(jié)核病傳染源和對(duì)高危險(xiǎn)兒童和成人定期做結(jié)核菌素皮試來(lái)進(jìn)行，對(duì)于皮試陽(yáng)性的對(duì)象使用異煙肼[jǐng]（INH）進(jìn)行預(yù)防性治療，而對(duì)于除新生兒外，未患結(jié)核病且并未對(duì)結(jié)核病免疫，同時(shí)不能服用INH又不能避免長(zhǎng)期暴露在抗藥性結(jié)核菌環(huán)境下的成年人，必須接種卡介苗作為預(yù)防措施。對(duì)于和結(jié)核病人有密切接觸的醫(yī)護(hù)人員，以往并不主張接種卡介苗，然而發(fā)生了多起醫(yī)院內(nèi)條件致病菌的暴發(fā)流行，其中有些還是具有耐藥性的結(jié)核分枝桿菌，因此，美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）已建議對(duì)這些醫(yī)護(hù)人員接種卡介苗。
澳大利亞
不建議在澳大利亞人群中普遍使用卡介苗疫苗。卡介苗推薦用于：結(jié)核病高發(fā)地區(qū)的原住民新生兒（例如北領(lǐng)地、昆士蘭州遠(yuǎn)北地區(qū)、西澳大利亞北部地區(qū)和南澳大利亞）；長(zhǎng)期在結(jié)核病高發(fā)或麻風(fēng)高負(fù)擔(dān)國(guó)家或地區(qū)旅行或居住的新生兒和5歲及以下兒童；父母（或其他密切接觸者/親屬）當(dāng)前或既往患有結(jié)核病或麻風(fēng)病的新生兒。除了這些建議之外，卡介苗 還可以考慮以下幾點(diǎn)：長(zhǎng)期在結(jié)核病高發(fā)國(guó)家或地區(qū)旅行或生活的5歲以上兒童；可能接觸耐藥病例的高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)護(hù)人員。
中國(guó)
中國(guó)自1978年開(kāi)始建立和實(shí)施計(jì)劃免疫，將卡介苗等四種疫苗納入計(jì)劃免疫，全國(guó)已接種數(shù)十億人次。
印度
1948年8月，印度首次接種卡介苗。1949年，卡介苗疫苗接種范圍擴(kuò)大到印度幾乎所有邦的學(xué)校。1951年，通過(guò)大規(guī)模運(yùn)動(dòng)擴(kuò)大了卡介苗接種。1955~1956年，卡介苗大規(guī)模疫苗接種活動(dòng)覆蓋了印度聯(lián)邦的所有州。1962年啟動(dòng)的國(guó)家結(jié)核病控制計(jì)劃（NTCP）就包含卡介苗疫苗接種。
專利
相關(guān)研究
卡介苗多糖核酸注射液
該注射液采用熱酚法去掉了卡介苗菌體可誘導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)的菌體蛋白質(zhì)，再用乙醇沉淀提取免疫活性較強(qiáng)的菌體脂多糖成分，然后制成滅菌生理鹽水溶液。主要用于預(yù)防和治療慢性支氣管炎、感冒和哮喘。
它可增強(qiáng)肺結(jié)核患者的細(xì)胞免疫和體液免疫功能，促進(jìn)單核—巨噬細(xì)胞系統(tǒng)增生，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬與消化能力，顯著增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞功能，激活T細(xì)胞釋放各種淋巴因子，提高IL-2、IL-2受體的表達(dá)和γ干擾素（IFN-γ）的誘生水平，促進(jìn)細(xì)菌陰轉(zhuǎn)、結(jié)核病灶的吸收好轉(zhuǎn)和空洞閉合，提高了聯(lián)合化療的療效。無(wú)明顯不良反應(yīng)，使用安全、方便。
基因重組卡介苗
隨著基因測(cè)序技術(shù)的日益提高，科學(xué)家已經(jīng)搞清楚了結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)菌株（H37Rv）和卡介苗的基因組序列，將兩者進(jìn)行比較的結(jié)果顯示，卡介苗在長(zhǎng)期的傳代過(guò)程中，丟失了129個(gè)可讀框（ORF）或結(jié)構(gòu)基因。
科學(xué)家主要采用基因重組的技術(shù)，從卡介苗丟失的129種基因中，選擇了一些重要保護(hù)性抗原克隆到卡介苗中，或者在卡介苗中過(guò)量表達(dá)（overexpression）沒(méi)有丟失的保護(hù)性抗原，并用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型證明了這種基因重組卡介苗的免疫保護(hù)效果優(yōu)于傳統(tǒng)卡介苗。
相關(guān)事件
呂城慘案
呂貝克（Lubeck）事件又稱德國(guó)呂城慘案，德國(guó)呂城于1929年12月10日至1930年6月30日的半年多時(shí)間內(nèi)共出生412名新生兒，用從法國(guó)卡爾莫特處引進(jìn)的卡介苗菌種制造的菌苗，給251名（占60%）新生兒于出生后6天用口服法接種，結(jié)果當(dāng)年就有76名新生兒死于結(jié)核病（63.5%死亡發(fā)生于口服疫苗后3~4月），第二年死亡1名，第三年無(wú)死亡。三年共死亡77名，占新生兒的30.7%，其中72名（占95.3%）新生兒死于結(jié)核病，68名死者尸檢確系結(jié)核病。
人們將這77名嬰兒的死歸罪于卡介苗，因此卡介苗因?yàn)檫@一事件“聲名狼藉”。后來(lái)經(jīng)過(guò)嚴(yán)格調(diào)查，證明該事件是由于在制作卡介苗時(shí)操作不當(dāng)，在卡介苗中混入了有毒結(jié)核分枝桿菌造成的，而非卡介苗恢復(fù)了毒力。真相大白之后，卡介苗逐漸地恢復(fù)名譽(yù)，曾因?yàn)閰纬菓K案停止接種卡介苗的國(guó)家又開(kāi)始恢復(fù)接種。
參考資料 >
卡介苗.中國(guó)醫(yī)藥信息查詢平臺(tái).2023-09-07
皮內(nèi)注射用卡介苗.中國(guó)醫(yī)藥信息查詢平臺(tái).2023-09-09
一圖讀懂：卡介苗.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.2023-09-07
疫苗科普5——專家解讀:有關(guān)疫苗的14個(gè)基本知識(shí)(下).國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.2023-09-07
藥物警戒快訊第12期（總第200期）.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.2023-10-13
Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccine: A global assessment of demand and supply balance.sciencedirect.2023-09-28
BCG Vaccine Fact Sheet.centers for disease control and prevention（美國(guó)疾控中心）.2023-09-09
The BCG vaccine: information and recommendations for use in Australia.Australia Goverment Department of Health and Aged Care.2023-09-09
我國(guó)疫苗事業(yè)的發(fā)展進(jìn)程是怎么樣的.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.2023-09-07
A brief history of vaccines & vaccination in India.national center for biotechnology information.2023-09-09