干燥綜合征（Sj?gren 綜合征，SS）是一種以淋巴細(xì)胞增殖及進(jìn)行性外分泌腺體損傷為特征的慢性炎癥性自身免疫病。1933年，瑞典眼科醫(yī)師舍格倫（Sj?gren）報(bào)告了19例干燥性角結(jié)膜炎患者均伴有口干燥征，部分患有慢性關(guān)節(jié)炎，他推斷該病是一種系統(tǒng)性全身性的疾病，故將其命名為Sj?gren綜合征。1965年，布洛赫（Bloch）等通過對62例患者的分析，首先提出了原發(fā)性干燥綜合征這一概念，較為全面地闡述了該病的臨床表現(xiàn)、病理等內(nèi)容。
干燥綜合征起病多呈隱匿和慢性進(jìn)行性，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，其確切病因和發(fā)病機(jī)制不明。該病在局部主要表現(xiàn)為口干、舌痛、眼干澀等，還可累及內(nèi)臟器官出現(xiàn)如乏力、低燒、紫癜、關(guān)節(jié)痛、腎臟損傷、肺纖維化、甲狀腺功能異常等表現(xiàn)，主要與被破壞腺體的外分泌功能減退有關(guān)。該病診斷需借助干燥性角結(jié)膜炎和口干燥癥檢測、血清抗SSA和（或）抗SSB抗體陽性、唇腺活檢等檢查，根據(jù)檢查結(jié)果綜合病史綜合判斷。干燥綜合征的治療需多學(xué)科合作，不僅是緩解患者口、眼干燥的癥狀，更重要的是終止或抑制體內(nèi)發(fā)生的免疫異常反應(yīng)，保護(hù)外分泌腺體和臟器的功能，并根據(jù)病情嚴(yán)重程度聯(lián)合用藥，常用藥物包括非甾體抗炎藥、羥氯喹、環(huán)孢素A、甲氨蝶呤、來氟米特、艾拉莫德、他克莫司等。
2023年，調(diào)查顯示干燥綜合征為全球性疾病，中國患病率為0.33％~0.77％，好發(fā)于中老年人，且以女性多見。該病病變僅局限于唾液腺、淚腺、皮膚黏膜等，外分泌腺體者預(yù)后良好。有內(nèi)臟損害者經(jīng)恰當(dāng)治療后大多可以控制病情。如治療不及時(shí)，病情可惡化甚至危及生命。
命名
1892年，米庫利茲（Mikulicz）報(bào)告1例雙腮、雙頜下腺、淚腺腫大患者，在腮腺的活檢組織中顯示有大量淋巴細(xì)胞的浸潤，當(dāng)時(shí)稱為Mikulicz綜合征。1933年，瑞典眼科醫(yī)師舍格倫（Sj?gren）報(bào)道了19例干燥性角結(jié)膜炎患者，都伴有口干燥征，其中13例患有慢性關(guān)節(jié)炎。盡管當(dāng)時(shí)他未對這類疾病進(jìn)行命名，但他推斷該病是一種系統(tǒng)性全身性的疾病，且多發(fā)生于婦女，故將其命名為Sj?gren綜合征。1953年Morgan和Castleman研究得出結(jié)論，Mikulicz綜合征和Sj?gren綜合征屬同一種疾病。1965年，布洛赫（Bloch）等通過對62例患者的分析，首先提出了原發(fā)性干燥綜合征這一概念，較為全面地闡述了該病的臨床表現(xiàn)、病理等內(nèi)容，并發(fā)現(xiàn)本病與淋巴瘤有一定的聯(lián)系。1981年，蒙特博普（Montborpe）將其分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。
分型
干燥綜合征分為原發(fā)性和繼發(fā)性，不合并其他結(jié)締組織病的干燥綜合征稱為原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren 綜合征，pSS），繼發(fā)性干燥綜合征往往是其他結(jié)締組織疾病診斷明確基礎(chǔ)上而繼發(fā)的口眼干燥等癥狀，常見的結(jié)締組織病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、皮肌炎等。
病因
干燥綜合征確切病因和發(fā)病機(jī)制不明。干燥綜合征患者主要組織相容性復(fù)合體基因頻率增高，HLA-B8、DR3和DRw52基因陽性率顯著高于正常人群，干燥綜合征患者的親屬患該病的危險(xiǎn)性高于正常人群。原發(fā)性和繼發(fā)性干燥綜合征患者的HLA抗原顯示出不同頻率，中國原發(fā)性干燥綜合征患者多為HLA-DR3遺傳素質(zhì)，繼發(fā)性患者與HLA-DR4密切相關(guān)。此外，EB病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒和丙型肝炎病毒可能誘發(fā)干燥綜合征。由于干燥綜合征多發(fā)于女性，故雌激素水平高可能參與了干燥綜合征的發(fā)生和病情進(jìn)展。
對于原發(fā)性干燥綜合征來說，外周血T細(xì)胞減少、B細(xì)胞過度增殖是原發(fā)性干燥綜合征病人免疫異常的最突出特點(diǎn)。異常增殖的B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生大量免疫球蛋白及自身抗體，尤其是抗SSA和SSB抗體。除自身免疫反應(yīng)外，原發(fā)性干燥綜合征還伴有明顯的炎癥過程，通過多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)造成組織損傷，尤其在外分泌腺體。
流行病學(xué)
1982-2003年期間，研究人員調(diào)查希臘西北部人口約50萬的特定地區(qū)原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病率和患病率，以及死亡率和存活率，共確定了422起病例。病例的男女比例約為1:20，女性患者人數(shù)是男性的20倍，診斷時(shí)的平均年齡約為55歲，男性在46-55歲年齡組和女性在56-65歲年齡組的發(fā)病率更高。根據(jù)樣本檢查，以及在不同人群中進(jìn)行的研究，該病患病率在0.3%-0.6%之間?；颊叩?年生存率為96.6%，10年生存率為92.8%，死亡的主要原因是心血管疾病和癌癥。
2023年，流行病學(xué)調(diào)查顯示該病為全球性疾病，中國患病率為0.33％~0.77％，好發(fā)于中老年人，且以女性多見。
病理生理學(xué)
干燥綜合征病理主要包括特征性淋巴細(xì)胞浸潤，冷球蛋白血癥、高球蛋白血癥及免疫復(fù)合物沉積引起的眾多并發(fā)癥。干燥綜合征主要累及外分泌腺體，以唾液腺和淚腺為代表，表現(xiàn)為腺體導(dǎo)管擴(kuò)張、狹窄及腺體間質(zhì)大量淋巴細(xì)胞浸潤、小唾液腺上皮細(xì)胞破壞和萎縮。類似病變還可出現(xiàn)在其他外分泌腺體，如皮膚、呼吸道、胃腸道和陰道黏膜，以及腎小管、膽小管、胰腺導(dǎo)管等具外分泌腺體功能的內(nèi)臟器官。
臨床表現(xiàn)
該病起病多呈隱匿和慢性進(jìn)行性，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)。臨床表現(xiàn)多樣、癥狀輕重不一。長期疲勞乏力是干燥綜合征患者的主訴之一。
局部表現(xiàn)
口腔干燥癥
唾液腺病變可引起下述癥狀：
①口干：近80％的病人主訴口干，嚴(yán)重者需頻頻飲水，進(jìn)食固體食物需以水送下。口干燥癥輕者僅為唾液黏稠感，易被忽視。較重時(shí)唾液減少、自覺口干頻頻飲水。所謂“餅干”試驗(yàn)陽性，即指當(dāng)吃一片咸餅干時(shí)，若不同時(shí)喝水便覺咀嚼和咽下困難。舌紅、唇裂，口角干燥裂，口腔疼痛并影響味覺和嗅覺。
②猖性齲病：由于缺乏唾液的沖洗，牙齒逐漸變黑，繼而呈粉末狀或小片破碎脫落，最終只留殘根，稱為“猖獗”。常并發(fā)口腔念珠菌病感染。
③唾液腺炎：以腮腺受累最常見，約50％的病人有間歇性腮腺腫痛，累及單側(cè)或雙側(cè)，可自行消退，持續(xù)腫大者應(yīng)警惕淋巴肉瘤的可能。少數(shù)病人有頜下腺、舌下腺腫大。
④舌：表現(xiàn)為舌痛，舌面干、裂、潮熱，舌乳頭萎縮，呈“鏡面舌”樣改變。
干燥性角結(jié)膜炎
因淚液分泌減少而出現(xiàn)眼干澀、異物感、磨砂感、少淚等癥狀，部分病人可因淚腺腫大表現(xiàn)為眼瞼腫脹，角膜干燥嚴(yán)重者可致角膜潰瘍，但穿孔失明者少見。
其他
鼻黏膜腺體受累引起鼻腔干燥和嗅覺下降；咽鼓管干燥和脫屑可導(dǎo)致漿液性中耳炎；聲帶腺體分泌減少可出現(xiàn)聲音嘶??；SS主要見于40~60歲絕經(jīng)期前后的女性，女性外生殖器和陰道干燥，萎縮，有時(shí)伴燒灼感，可有外陰潰瘍，易繼發(fā)陰道念珠菌病。
系統(tǒng)表現(xiàn)
可出現(xiàn)全身癥狀，如乏力、低燒等，約2/3的病人出現(xiàn)其他外分泌腺體和系統(tǒng)損害。
皮膚血管炎
與混合性冷球蛋白血癥相關(guān)。紫癜樣皮疹最為常見，可見于至少1/3患者。紫癜大小不等，一般直徑在1~4mm，散在性分布或融合成片，消退后有色素沉著。紫癜主要分布于下肢，重者可見于臀部、腹部及上肢。少數(shù)患者有結(jié)節(jié)紅斑、反復(fù)發(fā)作的蕁麻疹和皮膚潰瘍。
肌肉骨骼
約80％的病人有關(guān)節(jié)痛，其中10％者有關(guān)節(jié)腫，多不嚴(yán)重，多數(shù)可自行緩解，發(fā)生關(guān)節(jié)破壞者極少；有些病人的關(guān)節(jié)表現(xiàn)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎非常相似。3％~14％的病人有肌炎表現(xiàn)。
腎
30％~50％的病人有腎臟損傷，主要累及遠(yuǎn)端腎小管，表現(xiàn)為因腎小管酸中毒引起的周期性低鉀性麻痹，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎鈣化、腎結(jié)石、腎性尿崩癥及腎性骨病。近端腎小管損害較少見。部分病人腎小球損害較明顯，可能與淀粉樣變、免疫復(fù)合物沉積、藥物不良反應(yīng)等有關(guān)。
呼吸系統(tǒng)
上、下呼吸系統(tǒng)均可受累，表現(xiàn)為鼻干、干燥性慢性咽炎、干燥性氣管/支氣管炎，引起干咳，小氣道受累者可出現(xiàn)呼吸困難。肺部X線異常見于20％~30％患者，CT片示肺間質(zhì)纖維化或肺部浸潤陰影，偶見胸膜炎，典型肺部病變?yōu)榉未蟀?。肺功能可有彌散功能障礙、限制性或阻塞性通氣功能障礙。另有小部分患者出現(xiàn)動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓。
消化系統(tǒng)
因黏膜層外分泌腺體破壞出現(xiàn)食管黏膜萎縮、萎縮性胃炎、慢性腹瀉等非特異癥狀。肝臟損害見于約20％的病人，臨床上可無相關(guān)癥狀，部分病人并發(fā)免疫性肝病，以原發(fā)性膽汁性膽管炎多見。部分病人出現(xiàn)亞臨床胰腺炎，導(dǎo)致慢性胰腺炎者亦非罕見。肝大（25％~28％），約半數(shù)原發(fā)性膽汁性肝硬化患者有干燥癥狀，晚期尤為多見，其中10％的患者合并有典型干燥綜合征。15％的干燥綜合征患者可伴有胰腺外分泌功能低下，20％的患者有小腸吸收功能低下。
神經(jīng)系統(tǒng)
見于10％的SS患者，周圍神經(jīng)病變主要累及感覺神經(jīng)纖維，表現(xiàn)為對稱性周圍神經(jīng)病和多發(fā)性單神經(jīng)炎，常有下肢麻痹、疼痛。對稱性周圍神經(jīng)病變常與高球蛋白血癥相關(guān)。中樞神經(jīng)的各個(gè)水平都可出現(xiàn)病變，并且可同時(shí)累及多個(gè)部位，因此臨床表現(xiàn)多樣，如單發(fā)或多發(fā)腦神經(jīng)炎、偏癱、偏盲、癲癇、精神意識(shí)障礙、多發(fā)性硬化癥樣病變、嚴(yán)重的認(rèn)知障礙和阿爾茲海默癥樣病變等。亦有繼發(fā)性粘連性蛛網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)脊髓炎的報(bào)道。
血液系統(tǒng)
可出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥和（或）血小板減少。原發(fā)性干燥綜合征病人發(fā)生淋巴瘤的危險(xiǎn)較普通人群高近40倍，多為大B細(xì)胞來源的非霍奇金淋巴瘤。持續(xù)腮腺腫脹、新近出現(xiàn)的白細(xì)胞減少、貧血、單克隆球蛋白、原有自身抗體消失提示可能發(fā)展為淋巴瘤。
5%~10%的干燥綜合征患者有淋巴結(jié)腫大，其中至少50%在病程中內(nèi)臟大量淋巴細(xì)胞浸潤。干燥綜合征患者在出現(xiàn)淋巴瘤前可有巨球蛋白血癥和單克隆高γ?球蛋白血癥，當(dāng)出現(xiàn)腮腺、脾臟、淋巴結(jié)的持續(xù)腫大，并有咳嗽、呼吸困難、單側(cè)的肺部腫塊以及持續(xù)性的雷諾現(xiàn)象時(shí)，須警惕淋巴瘤。
甲狀腺疾病
近45％的病人出現(xiàn)甲狀腺功能異常，甲狀腺功能減退見于10％~15％的SS患者。偶見甲狀腺炎。約20％患者的抗甲狀腺球蛋白和甲狀腺微粒體抗原水平增高，說明亞臨床的甲狀腺功能受損較為普遍。
冷球蛋白血癥
原發(fā)性干燥綜合征相關(guān)冷球蛋白血癥與B細(xì)胞長期活化相關(guān)，淋巴瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高，可出現(xiàn)冷球蛋白相關(guān)血管炎、膜增生性腎小球腎炎，預(yù)后欠佳。其類型通常為同時(shí)存在Ⅱ型、Ⅲ型冷球蛋白的混合型冷球蛋白血癥。
檢查診斷
輔助檢查
血、尿常規(guī)及其他常規(guī)檢查
20%的病人出現(xiàn)貧血，多為正細(xì)胞正色素型，16%的病人出現(xiàn)白細(xì)胞減低，13%的病人出現(xiàn)血小板減少。通過氯化銨負(fù)荷試驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)約50%的病人有亞臨床腎小管酸中毒。60%~70%病人血沉增快、C反應(yīng)蛋白增高。
自身抗體
即使在無關(guān)節(jié)癥狀者，類風(fēng)濕因子陽性率也可達(dá)75％以上，多見于繼發(fā)性SS伴高丙種球蛋白血癥者。ANA陽性占50％~80％，常見核型為均質(zhì)型和斑點(diǎn)型，偶見核仁型；抗SSA和SSB抗體分別見于約80％和50％患者。由于抗SSA抗體可出現(xiàn)于其他疾病，抗SSB抗體對診斷更具意義。當(dāng)二者均為陽性時(shí)，應(yīng)首先考慮SS的可能。免疫球蛋白以IgG最明顯，亦可有IgA和IgM增高。大部分患者血沉顯著增快。抗胃壁細(xì)胞抗體30％陽性；抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs 試驗(yàn)）10％陽性。多數(shù)患者血清循環(huán)免疫復(fù)合物增高，當(dāng)發(fā)生淋巴瘤時(shí)，高球蛋白血癥可轉(zhuǎn)為正?；驕p低，多克隆性可轉(zhuǎn)為單克隆性。
淚腺功能檢測
涎腺功能檢測
唇腺活檢
凡淋巴細(xì)胞聚集≥50個(gè)即為1個(gè)灶，每4mm2唾液腺組織中有≥1個(gè)灶，則為組織病理學(xué)檢查陽性，可作為診斷依據(jù)。其他如腺體萎縮、導(dǎo)管擴(kuò)張、其他炎癥細(xì)胞浸潤等非特異表現(xiàn)不能作為診斷依據(jù)。唇腺活檢的標(biāo)準(zhǔn)操作如下：
1.患者仰臥于牙科檢查椅上，局部常規(guī)消毒、鋪無菌洞巾。
2.選用鹽酸阿替卡因或2％利多卡因行下唇術(shù)區(qū)局部浸潤麻醉。固定患者下唇，暴露手術(shù)部位，選下唇內(nèi)側(cè)血管欠豐富處為佳，在黏膜上切開一個(gè)0.5~1cm的水平切口或梭形切口，切口剛好穿透上皮，唇黏膜的初始切口不超過上皮層，將腺體從周圍筋膜中鈍性剝離，用虹膜剪從手術(shù)區(qū)域切除腺體組織，置入甲醛水溶液液中固定送檢。建議至少取4個(gè)唾液腺，如果唾液腺很?。?2mm），應(yīng)取6個(gè)腺體，最小腺體表面積為8mm2。
3.縫合切口2~3針，局部消毒，壓迫切口。術(shù)后可給予患者止痛藥，氯己定等漱口水含漱每日三餐后，使用10天。建議患者在傷口愈合期間避免辛辣刺激性食物1周。1周后可拆線。
診斷
該病診斷有賴于干燥性角結(jié)膜炎和口干燥癥檢測、血清抗SSA和（或）抗SSB抗體陽性、唇腺組織病理學(xué)檢查有灶性淋巴細(xì)胞浸潤。后兩項(xiàng)特異性較強(qiáng)。
2002年美歐共識(shí)小組修訂的干燥綜合征國際分類/診斷標(biāo)準(zhǔn)
2002年美國歐洲共識(shí)小組修訂的AECG標(biāo)準(zhǔn)是最常用的干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)。在中國的干燥綜合征人群中，該標(biāo)準(zhǔn)的敏感度為87.0%，特異度為97.8%，具有良好適用性。但必須除外頭、頸、面部放療史，丙型肝炎病毒感染，艾滋病，淋巴瘤，結(jié)節(jié)病，移植物抗宿主病，抗乙酰膽堿藥物的使用（如阿托品、莨菪堿、溴丙胺太林、顛茄等）及IgG4相關(guān)疾病。
2012年干燥綜合征國際臨床合作聯(lián)盟制訂的干燥綜合征國際分類診斷標(biāo)準(zhǔn)
2012年干燥綜合征國際臨床合作聯(lián)盟（SICCA）制訂了SS分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有SS相關(guān)癥狀和體征的患者，如能滿足下述三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中至少兩項(xiàng)即可診斷SS：
（1）血清抗SSA抗體和/或抗SSB抗體（+），或類風(fēng)濕因子陽性，同時(shí)伴抗核抗體（ANA）>1:320；
（2）干燥性角膜炎，OSS≥3分；
（3）唇腺活檢組織病理示，局灶性淋巴細(xì)胞性唾液腺炎，其灶性指數(shù)>1個(gè)淋巴細(xì)胞灶/4mm2（4mm2組織內(nèi)至少有50個(gè)淋巴細(xì)胞聚集）。
干燥性角膜炎的診斷：患者無每日使用眼藥水治療青光眼，及既往五年內(nèi)未做角膜手術(shù)或眼瞼整容手術(shù)。
針對2002年SS國際分類標(biāo)準(zhǔn)中，主觀條件（如眼干、口干）與血清學(xué)指標(biāo)、唇腺活檢組織病理學(xué)結(jié)果、角結(jié)膜染色相關(guān)性低，SICCA制訂的SS分類標(biāo)準(zhǔn)提出，應(yīng)用血清學(xué)、眼染色、唾液腺檢查這三項(xiàng)客觀指標(biāo)評估SS，滿足三項(xiàng)中的兩項(xiàng)即可診斷SS。
2016年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟聯(lián)合制訂的干燥綜合征分類診斷標(biāo)準(zhǔn)
2016年，美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）基于AECG標(biāo)準(zhǔn)和2012年ACR標(biāo)準(zhǔn)，推出了2016年ACR/EULAR分類標(biāo)準(zhǔn)。這個(gè)新標(biāo)準(zhǔn)將口腔和眼部癥狀納入診斷標(biāo)準(zhǔn)，并增加了腺體外表現(xiàn)的重要性。此外，該標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)唇腺活檢和血清自身抗體的重要價(jià)值。該標(biāo)準(zhǔn)的敏感性為96.0%，特異性為95.0%。這個(gè)新標(biāo)準(zhǔn)在診斷標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證分析和臨床試驗(yàn)入組中都適用。其內(nèi)容如下：
人選標(biāo)準(zhǔn)：至少有眼干或口干癥狀之一的患者，即下列至少一項(xiàng)為陽性：
（1）每日感到不能忍受的眼干，持續(xù)3個(gè)月以上；
（2）眼中反復(fù)沙礫感；
（3）每日需用人工淚液3次或3次以上；
（4）每日感到口干，持續(xù)3個(gè)月以上；
（5）吞咽干性食物需要頻繁飲水幫助。
排除標(biāo)準(zhǔn)：可能有重疊的臨床表現(xiàn)或干擾診斷的試驗(yàn)結(jié)果，出現(xiàn)下述疾病，應(yīng)予排除：
（1）頭頸部放療史；
（2）活動(dòng)性丙型肝炎病毒感染；
（3）艾滋病（AIDS）；
（4）結(jié)節(jié)病；
（5）肝淀粉樣變性；
（6）移植物抗宿主??；
（7）IgG4相關(guān)疾病。
滿足上述入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)者，且下述五項(xiàng)評分總和>4分者診斷為SS：
（1）唇腺灶性淋巴細(xì)胞浸潤，且灶性指數(shù)≥1個(gè)灶/4mm2，計(jì)3分；
（2）血清抗SSA抗體陽性，計(jì)1分；
（3）至少單眼OSS>5分或VanBijsterveld評分>4分，計(jì)1分；
（4）至少單眼Schirmer試驗(yàn)≤5mm/5min，計(jì)1分；
（5）未刺激的全唾液流率≤0.1ml/min（Navazesh和Kumar測定方法），計(jì)1分。常規(guī)使用膽堿能藥物的患者應(yīng)充分停藥后再進(jìn)行上述第3、4、5項(xiàng)評估口眼干燥的檢查。
該標(biāo)準(zhǔn)敏感度為96％，特異度為95％，在診斷標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證分析及臨床試驗(yàn)的人組條件中均適用。
鑒別診斷
系統(tǒng)性紅斑狼瘡
系統(tǒng)性紅斑狼瘡好發(fā)于青年女性，常伴發(fā)熱、面部蝶形紅斑、口腔潰瘍、脫發(fā)、關(guān)節(jié)腫痛，血尿、蛋白尿常見，血清學(xué)檢查有特征性的抗dsDNA抗體、抗sm抗體和低補(bǔ)體血癥；出現(xiàn)明顯口眼干癥狀、腎小管酸中毒者少見。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以對稱性多關(guān)節(jié)腫痛、晨僵為突出特點(diǎn)，除類風(fēng)濕因子陽性外，還會(huì)檢測到特異性較高的抗CCP抗體，關(guān)節(jié)病變是進(jìn)展性的，X線檢查能看到關(guān)節(jié)破壞，晚期可出現(xiàn)特征性的關(guān)節(jié)畸形；而原發(fā)性干燥綜合征病人的關(guān)節(jié)癥狀遠(yuǎn)不如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎明顯和嚴(yán)重，極少有關(guān)節(jié)破壞、畸形和功能受限。
其他原因引起的口眼干
丙型肝炎病毒感染
丙型肝炎病毒感染可以引起口干、眼干癥狀，一些病人會(huì)出現(xiàn)下肢紫癜和血清冷球蛋白，易與原發(fā)性干燥綜合征混淆。但血清抗丙型肝炎抗體陽性、抗SSA/SSB抗體陰性可鑒別。
lgG4相關(guān)疾病
lgG4相關(guān)疾病是一組以血清IgG4水平升高和組織中出現(xiàn)表達(dá)IgG4的漿細(xì)胞為特征的疾病，臨床上表現(xiàn)為淚腺、腮腺腫脹，還可出現(xiàn)自身免疫性胰腺炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、特發(fā)性腹膜后纖維化等。
治療
該病的治療需多學(xué)科合作，不僅是緩解患者口、眼干燥的癥狀，更重要的是終止或抑制體內(nèi)發(fā)生的免疫異常反應(yīng)，保護(hù)外分泌腺體和臟器的功能。
一般治療
患者教育，使患者充分了解本病的治療原則及藥物的用法和不良反應(yīng)。應(yīng)停止吸煙、飲酒，保持口腔清潔，勤漱口，減少齲齒和口腔繼發(fā)感染的可能，并且某些藥物如阿托品、利尿劑、抗高血壓藥、雷公藤等可加重口、眼干燥，應(yīng)盡量避免使用。
局部癥狀的治療
口干燥癥
該病患者必須接受定期口腔健康監(jiān)測和護(hù)理，預(yù)防牙周病。根據(jù)唾液腺受損程度制訂不同的治療方案。
（1）輕度腺體功能受損使用非藥物刺激唾液腺分泌，可通過咀嚼無糖口香糖結(jié)合唾液替代品、潤滑劑和/或機(jī)械刺激。尚無強(qiáng)有力的證據(jù)證明局部治療可以緩解口干癥狀。建議外用氟化物預(yù)防齲病，如含化物的潔齒劑和凝膠等。
（2）對中至重度腺體功能受損但具有殘余唾液腺功能的患者（通過檢測刺激的唾液流率評估殘余唾液腺功能），在無禁忌證的情況下，首選口服毒蕈堿激動(dòng)劑，如毛果香草堿或西維美林。毛果蕓香堿5mg，每日3次（每日劑量15~20mg），可增加涎液流率。不良反應(yīng)包括出汗、頻繁排尿腸激惹。此外，環(huán)戊硫片、溴己新片和氨溴索片等亦可增加外分泌腺的分泌功能。
（3）重度腺體功能受損且無殘留唾液腺分泌功能者，建議使用人工涎液替代治療。人工涎液有多種制劑，含羧甲基纖維素鈉、黏液素（mucin）、聚丙烯酸（polyaerylie acid）、黃膠原蛋白（xanthan）或亞麻仁聚多糖（1inseed polysaechride）等成分。
眼干燥癥
眼干燥的評估通常依賴三個(gè)特征，淚液功能、淚液成分及眼表改變。與口干燥癥相同，干眼癥的治療隨著病情的嚴(yán)重程度及對每種治療的反應(yīng)不同而變化。
預(yù)防性措施：如避免減少淚液產(chǎn)生的全身性藥物、保持良好的瞼緣衛(wèi)生可以緩解輕微的或間歇性癥狀，當(dāng)癥狀仍不能控制時(shí)，每天至少使用兩次人工淚液。一般建議使用含有透明質(zhì)酸鹽或羧甲基纖維素鈉且不含防腐劑的人工淚液，潤滑油膏通常只在睡前給藥，以免長期使用損害視力。干燥性角結(jié)膜炎或難治性或嚴(yán)重眼干燥癥，局部使用含環(huán)孢素A滴眼液及自體血清處理。激素類滴眼液，應(yīng)由眼科?？漆t(yī)生指導(dǎo)短期內(nèi)使用（不超過2-4周）。
系統(tǒng)癥狀的治療
皮膚癥狀
皮膚癥狀（亞急性皮膚紅斑狼瘡、血管炎）：局部使用激素是治療皮膚環(huán)狀紅斑的主要手段，全身激素治療主要針對廣泛或嚴(yán)重的病變。血管炎多選用全身激素治療，激素減量過程中可加用硫唑嘌呤、霉酚酸和甲氨蝶呤等免疫抑制劑。
關(guān)節(jié)
關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎：可用非甾體抗炎藥、羥氯喹治療。少數(shù)情況下可能需要短程使用小劑量激素，以緩解關(guān)節(jié)劇痛等癥狀。其他免疫抑制劑可選用甲氨蝶呤、來氟米特、艾拉莫德。
肌肉受累
干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)（ESSDAI）是根據(jù)肌無力和血清肌酸激酶水平對SS合并肌肉受累進(jìn)行分級，SS患者低活動(dòng)性的肌痛，不伴肌無力和肌酸激酶升高時(shí)，可使用非甾體抗炎藥。而中高活動(dòng)度的患者，激素仍作為SS相關(guān)性肌炎的一線療法。
其他免疫抑制劑通常同時(shí)用于高疾病活動(dòng)度的患者，既可以增加療效，又可減少激素的不良反應(yīng)。最常用的免疫抑制劑是甲氨蝶呤（初使每周7.5~15mg，最高25mg/周），可與激素聯(lián)合使用。當(dāng)該療法無效時(shí)，可用硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司、環(huán)孢素A及靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）等替代。此外，利妥昔單抗可單獨(dú)使用或與激素聯(lián)合使用。
腎臟受累
大多數(shù)患者通過補(bǔ)充電解質(zhì)糾正酸中毒，可預(yù)防危及生命的并發(fā)癥。激素是治療腎小管間質(zhì)性腎炎的主要療法。膜增生性腎小球腎炎（MPGN）是一種危及生命的疾病，誘導(dǎo)期以激素靜脈沖擊治療，隨后口服。腎炎達(dá)到緩解后可予環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤維持。其他如血漿置換、利妥昔單抗和霉酚酸酯較少出現(xiàn)不良反應(yīng)，但尚無指南推薦其可用于SS的治療。利妥昔單抗治療狼瘡性腎炎的療效尚存爭議，但其仍用于一些SS相關(guān)性腎炎患者。
間質(zhì)性肺炎
該病患者的間質(zhì)性肺炎通常較輕，無須治療。對CT確診的肺組織<10％的異常及無呼吸癥狀時(shí)肺一氧化碳彌散量（DCO）>65％的患者，建議每6個(gè)月進(jìn)行1次評估。病情嚴(yán)重和進(jìn)展較快的患者可使用口服或靜脈注射激素治療，免疫抑制劑可選擇霉酚酸酯和硫唑嘌呤，抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達(dá)尼布可考慮使用。另外，吸入型激素和β2-鹽酸腎上腺素受體激動(dòng)劑（如沙丁胺醇）可用于肺部受累患者，但其療效尚未在隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）中獲得證實(shí)。
神經(jīng)系統(tǒng)受累
經(jīng)驗(yàn)性使用大劑量激素沖擊治療，如有必要可加用免疫抑制劑。如SS合并視神經(jīng)脊髓炎患者，可單獨(dú)給予全身激素治療（靜脈注射甲潑尼龍），或與其他免疫抑制劑聯(lián)合治療以誘導(dǎo)緩解，加用霉酚酸酯或硫唑嘌呤進(jìn)行維持治療。如患者存在與視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)的自身抗體（即靶向髓鞘少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白和水通道蛋白4的自身抗體），須密切隨訪。根據(jù)SS的嚴(yán)重程度選擇其他治療方式，包括血漿置換、利妥昔單抗和口服藥物，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤。
血液系統(tǒng)受累
血細(xì)胞減少尤其是血小板嚴(yán)重減低需給予激素治療，甲潑尼龍沖擊治療（0.5~1g/d）或者作為誘導(dǎo)緩解治療。對反復(fù)治療效果不佳者可靜脈用大劑量免疫球蛋白0.4g·kg-1·d-1，3~5天，需要時(shí)可重復(fù)使用。
冷球蛋白血癥
冷球蛋白血癥相關(guān)全身癥狀的治療取決于疾病的嚴(yán)重程度，可使用激素（通常在初期使用沖擊療法）、免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺）、血漿置換、利妥昔單抗、硫唑嘌呤或霉酚酸酯。對全身性血管炎，血漿置換和利妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用可獲得良好效果。
其他
對合并原發(fā)性膽汁性膽管炎的患者應(yīng)使用熊去氧膽酸治療。同時(shí)SS常規(guī)治療效果不佳者，且有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎和血細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)病變及相關(guān)淋巴瘤，可考慮使用生物制劑，如抗CD20抗體（利妥昔單抗）和抗CD22抗體進(jìn)行B細(xì)胞清除治療以改善病情。
預(yù)后
該病病變僅局限于唾液腺、淚腺、皮膚黏膜等外分泌腺體者預(yù)后良好。有內(nèi)臟損害者經(jīng)恰當(dāng)治療后大多可以控制病情。如治療不及時(shí)，病情可惡化甚至危及生命。出現(xiàn)肺纖維化、中樞神經(jīng)病變、腎功能不全、惡性淋巴瘤者預(yù)后較差。
歷史
中醫(yī)源流
《黃帝內(nèi)經(jīng)》最早記載了“燥”的致病特點(diǎn)及表現(xiàn)?！端貑枴の宄Ｕ笳摗吩疲骸昂疅嵩餄?，不同其化也……太陰在泉，燥毒不生，其味咸，其氣熱，其治甘咸”指出燥邪易耗傷人體津液，導(dǎo)致人體臟腑、清竅、肌膚失去濡養(yǎng)，表現(xiàn)出喜嘔、善太息、心脅痛，甚至出現(xiàn)唾液減少、身無膏澤滋潤等癥狀。隋唐宋時(shí)期醫(yī)家對“燥”病機(jī)、治法的認(rèn)識(shí)有了一定發(fā)展?！?a href="/hebeideji/7954985773963003110.html">諸病源候論》對于“燥”的病機(jī)有了進(jìn)一步的闡述，并且首次以“燥”“濕”作為疾病分類的綱領(lǐng)，并提出“血燥”“臟燥”的概念。明清時(shí)代，關(guān)于“燥”的論述更加豐富，諸多醫(yī)家對“燥”開展了更加詳細(xì)的研究。明代醫(yī)家虞摶在《中醫(yī)非物質(zhì)文化遺產(chǎn)臨床經(jīng)典名著：醫(yī)學(xué)正傳》中以“燥證”為名設(shè)立專篇論燥，初步從內(nèi)外分論燥證，內(nèi)燥則“血液衰少，不能榮養(yǎng)百骸”，外燥則“燥金雖屬秋陰，而異乎寒濕，故反同其風(fēng)熱也。故火熱勝，則金衰而風(fēng)生，緣風(fēng)能勝濕，熱能耗液而反寒，陽實(shí)陰虛，則風(fēng)熱勝于水濕而為燥也”。
近代中醫(yī)學(xué)對干燥綜合征的認(rèn)識(shí)初始于20世紀(jì)70年代。彼時(shí)由于中醫(yī)學(xué)對疾病的命名是依據(jù)病因、病機(jī)、臨床表現(xiàn)等，中醫(yī)界對干燥綜合征的中醫(yī)病名尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，諸多學(xué)者提出了多種不同的名稱。1983年傅宗翰提出將“燥毒”作為干燥綜合征的病名，取自《素問·五常政大論》中“太陰在泉，燥毒不生”；1985年趙麗娟等認(rèn)為本病應(yīng)屬“虛勞”范疇，提出補(bǔ)脾益氣及陰陽雙補(bǔ)的治則；路志正在《路志正醫(yī)林集腋·痹病雜談·燥痹論治》中首次提出“燥痹”一名，1989年中國中醫(yī)痹病專業(yè)委員會(huì)所著《痹病論治學(xué)》采納了此病名，指出燥痹是由燥邪（外邪、內(nèi)燥）損傷氣血津液而致陰津耗損、氣血虧虛，使肢體筋脈失養(yǎng)，血痹阻，痰凝結(jié)聚，脈絡(luò)不通，導(dǎo)致肢體疼痛，甚至肌膚枯、臟腑損害的病證，得到學(xué)術(shù)界的廣泛認(rèn)可。
全球演變
干燥綜合征有確切記載有百年歷史，早在1888年波蘭外科醫(yī)生Hadden首次描述了1例同時(shí)有唾液和淚液缺乏的患者。1892年，米庫利茲（Mikulicz）報(bào)告1例雙腮、雙頜下腺、淚腺腫大患者，當(dāng)時(shí)稱為Mikulicz綜合征。1933年，瑞典眼科醫(yī)師舍格倫（Sj?gren）描寫了19例干燥性角結(jié)膜炎患者，都伴有口干燥征，后將其命名為Sj?gren綜合征。1953年，Morgan和Castleman研究得出結(jié)論，Mikulicz綜合征和Sj?gren綜合征屬同一種疾病。1965年，Bloch等通過對62例患者的分析，首先提出了原發(fā)性干燥綜合征這一概念，較為全面地闡述了該病的臨床、病理等方面，并發(fā)現(xiàn)該病與淋巴瘤有一定的聯(lián)系。
20世紀(jì)70年代，自身抗體中的抗SSA（Ro）抗體和抗SSB（La）抗體被證明與該病密切相關(guān)，奠定了該病是自身免疫病的基礎(chǔ)。1977年制訂出了哥本哈根標(biāo)準(zhǔn)。1981年，Montborpe將其分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，繼發(fā)性是指與其他結(jié)締組織病重疊者，原發(fā)性是指不伴有任一已分類的結(jié)締組織病者，兩者在臨床表現(xiàn)、病情輕重、預(yù)后好壞及遺傳因素、免疫學(xué)改變上均有明顯不同。在兒童時(shí)期原發(fā)性干燥綜合征較為少見，多見繼發(fā)于紅斑狼瘡或混合性結(jié)締組織病。1992年制訂了歐洲診斷標(biāo)準(zhǔn)，2002年修訂的歐洲診斷標(biāo)準(zhǔn)是各國較為常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
研究進(jìn)展
北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道了在B細(xì)胞中上皮間質(zhì)相互作用蛋白與原發(fā)性干燥綜合征發(fā)病相關(guān)，可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。臟器受累方面，超過1/4的SS患者存在未包含在干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)（ESSDAI）評價(jià)系統(tǒng)中的系統(tǒng)受累，血清α1微球蛋白可能是SS腎臟受累的有效生物標(biāo)志物，SS相關(guān)關(guān)節(jié)炎通常是非侵蝕性，當(dāng)合并抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性時(shí)發(fā)展為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的風(fēng)險(xiǎn)增加。中國多中心研究報(bào)道了全球最大的原發(fā)性SS相關(guān)動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓隊(duì)列的危險(xiǎn)因素、生存率及預(yù)后分層。
參考資料 >
ICD-10 Version:2019.ICD-10.2024-02-02
ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.ICD-11.2024-02-02
2020年風(fēng)濕免疫領(lǐng)域重要學(xué)術(shù)進(jìn)展.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2024-02-02