膠原蛋白（英文名稱：collagen；或稱膠原）是由動物細胞外基質的纖維狀結構蛋白質提取得到的不溶于水、可溶于稀酸、具有三螺旋結構的產物。膠原蛋白是一類哺乳動物細胞外基質中的主要結構蛋白，廣泛地存在于皮膚、骨骼、肌肉等組織中，主要參與細胞的增殖、分化、遷移和信號傳遞等生理生化行為，對組織細胞等起著支撐、修復、保護的作用。
膠原蛋白，最早可追溯至公元前4000年的古埃及，金字塔中的皮膠制造技術壁畫及動物膠殘留物便是見證。19世紀初，“膠原蛋白” 這一名稱首次于組織學著作中出現。19世紀下半葉，隨著組織學快速發展，學者描述了膠原蛋白在人體內的分布情況。20世紀上半葉，眾多科學家探索其結構與特性，薩迪科夫在1927年提出 “膠原酶”，還有學者明確了3股螺旋結構等，同年納蓋特首次用生化方法提取大鼠尾腱中的天然可溶性膠原蛋白。60年代，其在健康與疾病中的作用受廣泛研究。1962年，來源于細菌的膠原酶逐漸進入人們的視野；1968年，拉撒路團隊提取人粒細胞膠原酶。1975年，發現了人皮膚成纖維細胞產生膠原酶及可能的抑制劑。1976年，報道其分解代謝途徑及相關抑制劑與激活劑，此后研究集中于膠原蛋白的類型、結構、代謝途徑和功能等。1971年，發現基底膜的Ⅳ型膠原蛋白。1981年，揭示了膠原蛋白分子結構與超分子結構的獨特性。80年代，已詳細描述超12種膠原蛋白特征且仍在探索其他類型。進入21世紀，歐盟科學委員會確認其安全可食用，應用從材料拓展至多領域，水解后的膠原蛋白肽具保健功能，用于多種疾病治療與皮膚改善等。
膠原蛋白是由3條α-鏈纏繞成的繩狀三螺旋。3條α-鏈可以是相同的（同型三聚體），也可以是不同的（異型三聚體）。每一條α-鏈自身形成一個左螺旋，然后3條α-鏈進一步纏繞形成一個右旋的三重超螺旋結構。大多數商業膠原蛋白及其衍生產品都是從陸生動物（主要是牛和豬）的加工副產品中分離出來的，具有較好的生物相容性、易降解性和弱抗原性；除了陸生動物，水產動物也是膠原蛋白的重要來源，包括各種脊椎魚類和無脊椎動物（海綿、水母、海參等）。由于膠原蛋白具有良好的生物學特性，其在組織工程、臨床醫學、食品工業、包裝材料、化妝品、醫學美容、生物材料以及醫療器械等方面都有著廣泛的應用。
名稱定義
膠原蛋白（英文名稱：collagen；或稱膠原）是由3條α-鏈纏繞成的繩狀三螺旋。3條α-鏈可以是相同的（同型三聚體），也可以是不同的（異型三聚體）。每一條α-鏈自身形成一個左螺旋，然后3條α-鏈進一步纏繞形成一個右旋的三重超螺旋結構。
膠原蛋白是生物高分子材料，為動物結締組織的主要成分，是哺乳動物體內含量最多、分布最廣的功能性 蛋白，占蛋白質總量的 30%左右。膠原蛋白是膠原纖維的主要組成成分，主要存在于動物皮膚、肌腱、韌帶及其他結締組織中。膠原蛋的生物學作用不僅限于作為支撐支架，人體的系統和器官的功能幾乎都與膠原蛋白的結構有關。
來源
商業領域中常見的膠原蛋白及其衍生產品，多從陸生動物（如牛、豬、雞、鹿、驢等）的加工副產品中分離提取，具有較好的生物相容性、易降解性和弱抗原性，因此已被廣泛應用于食品、制藥和化妝品等行業。牛的骨頭和皮是膠原蛋白的主要來源之一，從水牛皮膚中提取到的膠原蛋白已應用于藥物輸送、傷口包扎和組織工程支架等方面，而牛骨膠原蛋白則可用于食品包裝薄膜的制 備。此外，研究證明牛膠原蛋白水解物具有一定的抗菌、抗氧化和降血壓活性。例如，Sullivan等研究發現牛肺膠原蛋白水解物具有抗炎藥和抗氧化活性。膠原蛋白水解生成的膠原蛋白肽具有優良的生物活性。
除了陸生動物，水產動物也是膠原蛋白的重要來源，包括各種脊椎魚類和無脊椎動物（海綿、水母、海參等）。這類膠原蛋白產量高，無傳染牛海綿狀腦病（BSE）、傳染性海綿狀腦病（TSE）、口蹄疫（FMD）等疾病的風險，沒有宗教限制，污染物含量低，具有較弱的免疫原性和炎癥反應，且適合于人體代謝。對于海洋和淡水中的魚類，不同品種魚類得到的膠原蛋白品質不同。根據生活環境，魚類可以分為熱水魚、溫水魚、冷水魚和冰水魚四類。通常，熱水魚和溫水魚膠原蛋白的亞氨基酸（L-脯氨酸和L-羥脯氨酸）含量高于冷水魚和冰水魚。
另外，不同組織和不同方法提取的膠原蛋白的亞氨基酸的組成有所不同，例如，來自鳙魚內部組織（魚鰾和魚骨）的亞氨基酸含量略高于其外部組織（鰭、鱗和魚皮）亞氨基酸的含量。Chun等使用醋酸法熱水法和氫氧化鈉法從羅非魚皮中提取的膠原蛋白顯示出不同的分子質量和二級結構。此外，源于無脊椎動物的膠原蛋白具有很大的商業價值。海蜇膠原蛋白肽具有抗高血壓活性，可作為活性成分應用于功能性食品中；海綿膠原蛋白具有潛在的止血作用，可以用作傷口敷料；海參體壁胃蛋白酶溶膠原蛋白，分子質量較小，含有豐富的親水基團在化妝品配方中具有潛在的應用價值。從水產動物的各種加工副產物中提取膠原蛋白，不僅有助于減少蛋白資源浪費，減輕環境污染，而且可以實現低值水產品的高值化利用。
歷史沿革
早期
膠原蛋白的出現最早可追溯到公元前4000年的古埃及，考古學家在金字塔中發現了皮膠制造技術的壁畫以及動物膠殘留物。
19世紀
19世紀初，“膠原蛋白”這一名詞首次出現在組織學著作中。膠原蛋白，“Collagen”，源于希臘語“Kolla”和'Genos”，意為“膠水”和“形成”，是人及其他哺乳動物體內最豐富的蛋白質，廣泛存在于動物界。19世紀下半葉，隨著組織學的快速發展，學者們通過光學顯微鏡觀察并描述了膠原蛋白在人體內的分布情況。
20世紀
20世紀上半葉，許多科學家開始探索膠原蛋白的結構和特性。薩迪科夫（Ssadikow）在1927年首次使用膠原酶“Collagenase”這一名詞，其能夠分離天然膠原蛋白和明膠。有學者用電子顯微鏡觀察膠原蛋白，明確了膠原蛋白的3股螺旋結構和其他形態學細節。
研究皮革鞣制和明膠生產的化學家首次對膠原蛋白的氨基酸組成、水解抵抗力以及特殊機械性能等物理化學特征進行了描述。1927年，納蓋特（Nageotte）首次嘗試用生化方法研究膠原蛋白，他用冷稀冰醋提取、分離出了大鼠尾腱中的天然可溶性膠原蛋白。
20世紀60年代，膠原蛋白在健康與疾病中的作用引起了科學家們的廣泛研究。研究表明，人體的許多生理和病理狀況都與膠原蛋白的溶解性有關。在生化和醫學領域，人們使用萃取法獲得膠原蛋白。同時，相關研究發現了膠原蛋白交聯的形成與其萃取性有關，這一發現引起了學者們對膠原蛋白分子交聯性質的大量研究。L-羥脯氨酸是膠原蛋白的特征氨基酸，含量約為10%，因此尿液中的羥脯氨酸含量可作為膠原蛋白代謝指數被廣泛應用于臨床實踐。
20世紀70年代，人們開始將膠原蛋白當作一種單一蛋白質進行研究，隨著不同類型的膠原蛋白逐漸被發現，其種類迅速增加。1962年，格羅斯（Gross）和拉皮爾（Lapiere）在描述脊椎動物膠原酶時，來源于細菌的膠原酶才逐漸進入人們的視野。1968年，拉撒路（Lazarus）研究團隊從人的粒細胞中提取出一種膠原酶，可水解重組膠原蛋白纖維并降低膠原溶液的黏度。1975年，尤金（Eugene）等發現了人皮膚成纖維細胞會產生膠原酶，并報道了可能有膠原酶抑制劑的存在。
1976年，有學者報道了膠原蛋白分解可能參與的代謝途徑以及膠原酶潛在的抑制劑和激活劑。此后，關于膠原蛋白的研究主要集中在膠原蛋白類型、分子和超分子結構、新陳代謝途徑以及生物學功能等方面。1971年，克法利德斯（Kefalides）研究表明基底膜含有一種特定的Ⅳ型膠原蛋白。
1981年，庫恩（Kuhn）和廷普爾（Timpl）等發現Ⅳ型膠原蛋白的分子結構和形成超分子結構的能力與其他膠原蛋白明顯不同。對膠原蛋白合成過程中出現的前體形式的描述是20世紀70年代初的重要發現之一，之后的一系列研究闡明了膠原蛋白生物合成的復雜過程，在此基礎上進行了L-脯氨酸和賴氨酸殘基羥基化的藥理學調節研究。20世紀80年代，已經描述了超過12種膠原蛋白的特征，其他類型的膠原蛋白也在不斷地被研究和探索。
21世紀
進入21世紀，歐盟科學委員會首次確認膠原蛋白具有安全食用的性能，膠原蛋白的應用從材料拓展到了食品、醫藥、化妝品等多個領域。近年來，膠原蛋白在各行各業得到了廣泛的應用。膠原蛋白水解得到的膠原蛋白肽具有良好的保健功能，如用于治療骨質疏松癥、動脈粥樣硬化、高血壓，改善皮膚狀況、抗氧化等。
另外大量的膠原蛋白被用于皮革、醫療、組織工程、骨移植、化妝品、食品和制藥等行業，也用于生產具有不同功能特性的明膠，如凝膠、乳化劑、增稠劑、穩定劑等。由于需求量的不斷增長，膠原蛋白的產量日益增加，全球膠原蛋白市場規模也在不斷擴大。
組成與類型
組成
氨基酸是組成膠原蛋白的基本結構單位，不同動物皮膠原蛋白氨基酸分子式及含量不同。膠原的組成與任何其他已知蛋白質不同，具有三個顯著特征：一是甘氨酸、L-脯氨酸和L-羥脯氨酸殘基含量特別高，所占比例大約分別為氨基酸殘基的30%、10%和10%；二是膠原分子多肽鏈的排列結構具有規律性，基本順序是 Gly-X-Y周期結構，通常X為脯氨酸（Pro）、Y為羥脯氨酸（Hyp）；三是脯氨酸和羥脯氨酸是膠原的特征氨基酸，只存在于膠原中，兩者都是環狀氨基酸，對膠原分子具有穩定作用，使膠原具有微彈性和拉伸強度。
類型
截止2022年，已經發現了29種不同的膠原蛋白。按照發現它們的順序分別稱之為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型膠原蛋白等。根據膠原蛋白在體內的分布情況，可將其分為間質膠原蛋白、基底膜膠原蛋白和外周膠原蛋白。根據這些膠原蛋白是否能形成纖維可分成兩種類型：第一種類型是纖維膠原蛋白，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、V和Ⅺ型膠原蛋白；另一種是非纖維膠原蛋白，可以分為基底膜膠原蛋白、微纖維膠原蛋白、錨定膠原蛋白、六角網狀膠原蛋白、三螺旋斷裂的原纖維相關膠原蛋白、跨膜膠原蛋白、多重膠原蛋白等。其中，纖維膠原蛋白大約占膠原蛋白總量的90%，非纖維膠原蛋白中的α-鏈同時包括三螺旋結構域和非三螺旋結構域。
特征
免疫原性低
膠原蛋白結構重復率較高，相比于其他具有免疫性的蛋白質，膠原蛋白免疫原性更低。因為，膠原蛋白的主要免疫原性位點是在分子的C、N末端區域，該區域被稱為端肽，是由短的、非螺旋氨基酸序列所組成。在膠原蛋白提取過程中，端肽會被選擇性水解或者去除而失去活性，僅在膠原蛋白分子的三股螺旋結構內保留一些微弱的免疫原性。
可生物降解性
有機高分子化合物生物降解是指材料在生物體內，能夠被酶或微生物促進降解，高分子主鏈斷裂、分子量逐漸變小，最終成為單體或代謝產物。膠原蛋白緊密的螺旋結構使得大多數Caspase-3只能切斷膠原蛋白的側鏈，削弱膠原蛋白分子之間交聯。膠原蛋白肽鍵只有在膠原酶作用下才會被破壞，人體內部組織中存在的膠原酶對促進膠原蛋白降解發揮很大作用。
生物相容性
膠原蛋白具有良好的親和性，能夠幫助細胞和組織維持正常的生理功能。同時，優良的親和性有利于細胞外間質網絡狀構成，提高細胞黏結性，使得膠原蛋白具有一定修復作用。
促進細胞生長
膠原蛋白是細胞外間質的主要成分，也是細胞生長的良好培養基。在細胞的遷移、增殖過程中，膠原蛋白不僅提供營養基礎，還起到支架作用。發現膠原蛋白能引導上皮細胞遷移到人體缺損區，從而促進角膜上皮損傷修復及細胞生長。同時，膠原蛋白的降解產生物能夠被新生細胞利用，合成新的膠原蛋白，在細胞中起到連接作用。
止血性
膠原蛋白具有促進血小板凝聚和血漿結塊功能。膠原蛋白纖維與血液接觸后，血液中的血小板會與膠原蛋白纖維吸附在一起，發生凝聚反應，從而生成纖維蛋白，進而形成血栓，促進血漿結塊達到阻止流血、促進凝血目的。
分類結構
膠原蛋白分子具有一級、二級、三級和四級結構。它的一級結構是由基因中不同的核苷酸序列決定的α-鏈的基本結構。二級結構指的是其三螺旋結構，即超螺旋體。三級結構指構成膠原蛋白分子的肽鏈主側鏈間的空間排布及其形成的次級鍵。四級結構指的是膠原蛋白分子3條多肽鏈內部通過共價鍵交聯形成整個膠原纖維的規則結構。
一級結構
α-鏈是構成膠原蛋白的基本單位，其由N端肽、螺旋結構域和C端肽3個部分構成。螺旋結構域的氨基酸序列是膠原分子的主要結構，其特征是Gly-X-Y重復序列，在X和Y位置占主導地位是L-脯氨酸（Pro）和L-羥脯氨酸（Hyp）。這兩種氨基酸是膠原蛋白的特征氨基酸，通常只存在于膠原蛋白中，在其他蛋白質中非常少見。每一個α-鏈包含約1000個氨基酸，分子質量約為100ku。由于甘氨酸含量高，膠原蛋白的平均分子質量低于大多數蛋白質。每3個氨基酸殘基中就有一個是甘氨酸（Gly），這是膠原蛋白超螺旋結構形成的關鍵。Gly是最小的氨基酸，只有一個氫原子側鏈，可以在沒有空間位阻的情況下成為超螺旋中心的一部分，從而使3條α-鏈緊密結合在一起，最終形成一個具有疏水核心的超螺旋。亞氨基酸的吡咯環所帶來的構象限制進一步強化了超螺旋結構，Hyp與羥基形成的鏈間氫鍵對維持超螺旋結構也有一定的作用。
每條α-鏈的螺旋端部都有一個短肽段，即末端肽，為非螺旋結構。未端肽通常由賴氨酸（Lys）及羥賴氨酸（HyI）組成，且不包含Gly-X-Y重復序列。這個端肽的結構域決定了分子間的相互作用，有助于穩定正常的纖維組裝。不同的膠原蛋白α-鏈的氨基酸序列不同。人的Ⅰ型膠原蛋白α-1鏈含有1464個氨基酸，羧基端由25個氨基酸殘基組成，氨基端有16個氨基酸殘基，甘氨酸含量為15.98%，L-脯氨酸19.35%。α-2鏈含有1366個氨基酸，其中甘氨酸16.78%，脯氨酸17.33%。膠原蛋白的C端前肽突變占總致病突變的概率為5%，該類型突變可以削弱膠原蛋白的聚集和折疊能力。α-1鏈中的甘氨酸被替代后，會影響三維螺旋結構的穩定性，形成致病因子。如果突變發生在α-1鏈羧基端附近，則會影響膠原單體和非膠原蛋白之間的相互作用。在α-2鏈中，甘氨酸替換基本是非致病的，但是，該鏈上有8個可致病的糖蛋白結合位點。
二級結構
蛋白質的二級結構指肽鏈主鏈的局部空間構成，主要包括α-螺旋、β-折疊、β-轉角和無規則卷曲。膠原蛋白的螺旋結構不同于普通的α-螺旋結構。其每條α-鏈均為左手螺旋，螺距為0.87nm，每圈有3.3個氨基酸，3條肽鏈相互纏繞形成一個長右手螺旋，螺距為9.6nm，每圈有3.6個氨基酸，形成了膠原分子特有的三螺旋結構。維持這種超螺旋結構的作用力主要是分子間相互作用及分子內的氫鍵。其中，分子內的氫鍵包括肽鏈的甘氨酸殘基上的H與相鄰肽鏈上的C=O基團之間形成的氫鍵，肽鏈上L-羥脯氨酸基團間所形成的氫鍵和肽鏈上的羥脯氨酸通過水分子在肽鏈內及肽鏈間形成的氫鍵。膠原蛋白的二級結構與它執行生物功能的能力直接相關。膠原蛋白的端肽可通過分子間的共價作用互相連接形成低聚物（二聚體、三聚體等），在膠原蛋白形成纖維結構的過程中起著重要的作用。4~8個膠原蛋白分子在截面上共價相連形成膠原原纖維的基本結構單位，這些基本結構單元（原纖維）交聯形成典型的基質上皮、肌腱和骨骼。
三級結構
膠原蛋白的三級結構指其分子中肽鏈盤曲折疊形成的空間結構，除了主鏈的空間排布以外，還包括側鏈的空間排布。膠原蛋白三螺旋結構通過肽鏈間次級鍵，如離子鍵氫鍵、范德華力的相互作用，以及膠原蛋白分子間和分子內存在的醇醛縮合交聯、醛胺縮合交聯和醇醛組氨酸的生物合成交聯使肽鍵的鏈接更牢固，從而使膠原結構更穩定。研究表明，明膠與膠原蛋白有相似的類三螺旋結構，其主要也是依靠分子內氧鍵和氫鍵的水合作用維持類三螺旋結構的穩定性。Hyp和Pro的存在對明膠的結構和性質有著相當重要的作用，這是因為Pro中的一NH和Hyp中的一OH能與其他氨基酸側鏈基團及水分子形成氫鍵，以此維持類三螺旋結構的穩定。
四級結構
蛋白質分子中每個具有三級結構的多肽鏈單位稱為蛋白質的亞基或者原聚體，蛋白質的四級結構指各個亞基的空間排布，亞基之間的相互作用和重疊部分的布局。與其他蛋白質相比，膠原蛋白的四級結構是指膠原分子依靠氫鍵、離子鍵等作用，按一定的方式排列成穩定的膠原纖維。除氫鍵、離子鍵等作用外，膠原分子內部及分子之間的共價交聯也使得其具有很好的物理化學穩定性。
膠原性質
膠原在絕干狀態下硬而脆，相對密度為1.4，天然膠原的等電點為7.5~7.8，略偏堿性。
酸堿對膠原的作用
膠原肽鏈存在的酸堿性基團，在溶液中能和酸或堿結合，結合酸堿的量分別稱為膠原的酸容量和堿容量。每克干膠原的酸容量為0.82~0.9mmol，堿容量為0.4~0.5mmol。堿或酸與膠原肽鏈上酸堿性基團結合后，膠原分子間及肽鏈間氫鍵、交聯鍵將被打開，引起膠原纖維的膨脹。強酸、強堿長時間處理，膠原會因分子間交聯鍵的破壞肽鍵水解而溶解，這種變化稱膠解。海德曼等通過對酸溶和堿溶明膠的相對分子質量分布研究發現，酸對膠原的水解表現出更大的偶然性，酸法明膠的相對分子質量分布范圍較堿法明膠寬得多。
鹽對膠原的作用
不同的鹽對膠原的作用差別很大，有的可以使膠原膨脹，有的則使膠原脫水、沉淀按照鹽對膠原的不同作用，可以把鹽分為以下三類：
① 使膠原極度膨脹的鹽，如碘化物、鈣鹽、鋰鹽、檸檬酸鎂等，膨脹作用使纖維縮短、變粗并引起膠原蛋白變性。
②）低濃度時有輕微的膨脹作用，高濃度時引起脫水的鹽，Nacl是這類鹽中的典型。這類鹽對膠原蛋白的構象影響不大。
鹽對膠原的膨脹作用、脫水作用的機理比較復雜。一般認為不同的鹽對維持膠原構象的氫鍵和離子鍵具有不同的影響。膠原分子的螺旋構象以及維持構象的各種分子間作用力賦予膠原纖維不溶的性質。任何使膠原膨脹的鹽類都可能同時具有兩種作用，即降低分子的內聚作用（削弱、破壞化學鍵）并增加其親溶劑性中性鹽對膠原的鹽效應在制革化學中具有重要意義。在浸水過程中多加入硫化鈉，可以促進大理生皮的充水。堿膨脹后用（NH），SO，脫堿、消腫，利用的就是中性鹽的脫水性：過量NaCl的加人，可以抑制浸酸過程中膠原纖維的劇烈膨脹以及由此而導致的過度水解。
酶對膠原的作用
天然膠原對酶有很強的抵抗力，這主要是膠原緊密的三股螺旋構象對肽鏈的保護作用。按照酶對膠原肽鏈的水解能力和方式，可以把酶分為以下四類：
①動物膠原酶（ 脊椎動物 collagenase），這是從動物胰臟中分離出來的，可以水解天然膠原的Caspase-3。動物膠原酶對天然膠原的水解作用僅僅發生在α鏈螺旋區的第775~776位 Gly-Leu之間，它可以從這里把α鏈切為兩段，然后膠原自動變性，可被其他蛋白
酶水解。
② 胰蛋白酶（trypsin），主要來自動物胰臟。其對膠原的作用方式與動物膠原酶相似。水解部位位于動物膠原酶的相鄰處，即第780~781位Arg-Gly之間。不同的是它對天然膠原的水解能力要比動物膠原酶低得多。
③作用于天然膠原非螺旋區段的Caspase-3，胃蛋白酶（pepsin）、木瓜蛋白酶（papain）胰凝乳蛋白酶（chymotrypsin）均可作用于天然膠原的非螺旋區段肽鏈，但對螺旋區一般無作用，上述酶因此被用于天然膠原的制備中。胃蛋白酶是酸性酶，在pH=1.5~2.0時具有最大活力。
④）細菌膠原酶（ bacterial collagenase），一般通過微生物發酵得到，它們對膠原肽鏈中所有的Gly-X-Y三肽敏感，可以從肽鏈的兩端開始，把肽鏈水解成小片段直至Gly-X-Y三肽。細菌膠原酶只能水解膠原而不水解非膠原蛋白質。細菌膠原酶作用的最適pH為中性，并要求一定的Ca2+作激活劑。
膠原的濕熱穩定性
溶液態膠原的變性溫度為38~40℃，一旦變性，便形成明膠（魚膠粉），黏度下降，并可溶于廣泛范圍的pH（1~13）的溶液中，這與普通蛋白質凝固的性質正好相反。若為膠原纖維（不溶性膠原），其熱變性溫度則高得多。當把皮膠原置于液體加熱介質中進行升溫時，某一溫度下會發生突然的收縮變性（卷曲），這種產生熱變性的溫度稱為收縮溫度（Ts）。皮膠原熱收縮溫度隨材料的來源而略有差異，一般為60℃~65℃。
收縮后的膠原纖維明顯地變粗變短，強度大大降低，并表現出彈性。X射線衍射圖像證實，此時膠原的天然構象已經崩潰，成為無規則卷曲。
膠原的熱變性與氫鍵的破壞有關。對于膠原分子，維持構象穩定的作用力主要是鏈間氫鍵，而L-羥脯氨酸的羥基氫原子與主鏈上羰基氧原子之間形成的氫鍵具有重要意義。研究發現，膠原中羥L-脯氨酸的含量與膠原纖維的熱收縮變性溫度存在對應關系，羥脯氨酸含量高則熱收縮變性溫度也較高。
膠原分子間及鏈間的共價交聯也能顯著提高其濕熱穩定性。制革鞣制可大大提高膠原的收縮溫度，主要是由于在膠原纖維間引進了新的交聯結構。收縮溫度是制革過程中對膠原水解、變性程度和革的鞣制質量進行評價的重要指標。
生物合成
膠原蛋白的生物合成與其他分泌蛋白有許多相似之處。膠原蛋白的生物合成有兩個顯著特征：①需要合成前體；②涉及幾個不同尋常的轉譯后修飾。膠原蛋白的合成是一個多階段的、復雜的生物合成途徑，它包括細胞內的加工和細胞外的修飾。
在膠原蛋白合成過程中，早期進行特定基因的轉錄和翻譯。然后，翻譯產物在細胞內進行加工，此過程包括前膠原α-鏈的合成，前膠原α-鏈的羥基化，前膠原α-鏈的糖基化和前膠原α-鏈的鏈接4個方面。在高度特異的酶催化下，前膠原多肽鏈經過大量共翻譯和翻譯后修飾形成了膠原蛋白的獨特結構。膠原蛋白的生物合成比迄今為止檢測到的任何其他蛋白質都涉及更廣泛的翻譯后酶反應。膠原蛋白中的L-羥脯氨酸、羥賴氨酸和糖基化羥賴氨酸都是脯氨酸和賴氨酸殘基翻譯后修飾的結果。此外，在前膠原肽延伸段中發現的鏈間二硫鍵也是翻譯后修飾的結果，其中肽基脯氨酸經羥化轉化為羥脯氨酸的過程對于將3個多肽鏈折疊成正確的三螺旋結構至關重要。
前膠原α-鏈的合成
膠原蛋白的前體形式稱為前膠原，它與膠原蛋白的不同之處在于其分子的3條多肽鏈上包含額外的肽延伸。肽延伸對于多肽鏈的結合以及多肽折疊形成天然三螺旋構象是必不可少的。額外的肽延伸使前膠原比膠原蛋白更容易溶解，而前膠原的功能之一是作為一種“運輸”形式，防止生物合成過程中纖維的過早形成。前膠原分子從細胞分泌出去后進行水解轉化，在細胞外肽酶的催化作用下進行膠原分子正常的纖維聚合。
膠原蛋白基因的多樣性
各種膠原分子不同程度的“翻譯后”修飾可以解釋不同膠原蛋白中L-羥脯氨酸、羥賴氨酸和糖基化羥賴氨酸含量的差異。多肽鏈中氨基酸的含量和分布差異等反映了結構基因的多樣性。膠原蛋白基因，即COL，兩個數字由一個字母“A”分開，第一個數字表示編碼膠原蛋白的類型，第二個是鏈號。例如，COL2A1（NCBl gene ID：1280）是Ⅱ型膠原蛋白α1（Ⅱ）鏈的一個基因。膠原蛋白基因的大小從39000對（雞的COL1A2）到18000對【人的COL1A1（NCBl gene ID：1277）】不等。與其他真核生物基因一樣，膠原蛋白的結構基因由外顯子和內含子組成，外顯子由非編碼的內含子隔開，其編碼序列占據整個基因的10%~30%。此外，內含子具有相當大的可變性。
前膠原α-鏈的性質
前膠原多肽鏈的末端有肽延伸，因此初次合成的前膠原多肽鏈的分子質量比膠原蛋白鏈大40%。肽延伸又被稱為信號肽、信號序列、前導肽；其氨基端氨基酸殘基帶正電荷，后接疏水氨基酸殘基，整體結構類似于分泌蛋白的信號序列。在膠原蛋白合成過程中，負責分解信號肽的“信號肽酶”是一種非特異性酶，其可以水解多種蛋白質。肽延伸與α-多肽鏈之間沒有特定的鏈接序列，但當肽延伸序列改變或非生理氨基酸摻入的情況下，信號肽的切割受阻，導致跨膜易位缺陷或膜釋放受損，從而使蛋白質的生產受到抑制。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型前膠原肽延伸的氨基酸組成表明，與膠原蛋白相比，它們含有較少的甘氨酸，較少或不含L-羥脯氨酸和羥賴氨酸，較多酸性氨基酸和芳香族氨基酸。
前膠原α-鏈的羥基化修飾
前膠原α-鏈的羥基化修飾主要是指脯氨酸和賴氨酸殘基的羥基化。脯氨酸4-羥化酶（P4HA3，NCBl gene ID：2152）、脯氨酰3-羥化酶（P3H4，NCBl gene ID：10609）、賴氨酸羥化酶（LH，NCBl gene ID：5351），這3種特異性羥化酶分別是前膠原中4-羥基L-脯氨酸（HyP，NCBl gene lD：5251）、3-羥基脯氨酸（HyP，NCBl gene ID：5251）和羥賴氨酸（Hyl，NCBl gene ID：4145）形成所必需的。羥基化的產物幾乎只存在于膠原蛋白中，羥基化不僅是膠原蛋白生物合成的獨特特征，而且還可能是膠原蛋白形成過程中的關鍵調控步驟。
前膠原的非羥基化多肽鏈只有在24℃的低溫下才能形成三螺旋結構，因此，正常體溫條件下，肽鏈需要進行羥基化以保證螺旋結構的形成和穩定。脯氨酸4-羥化酶（EC1.14.11.2，前膠原-L-脯氨酸α-酮戊二酸4-雙加氧酶）也稱脯氨酸羥化酶，該酶催化多肽鏈中4位脯氨酸殘基的羥化，這一過程對于三螺旋的形成和在生理條件下結構的穩定至關重要。脯氨酸羥基化反應需要α-酮戊二酸和O2以及Fe2+和維生素c兩種輔助因子的參與：O2分子的一個原子氧化脫羧后的α-酮戊二酸，另一個原子并入L-羥脯氨酸殘基中的羥基。
肽基羥化酶的反應機制。羥化酶活性位點包含由2個His殘基和1個Asp殘基配位的Fe2+，α-酮戊二酸與其結合可置換2個水分子；在肽的氨基端與酶進行結合時可置換第3個水分子；氧氣參與底物結合過程，其形成的陰離子中間體會攻擊α-酮戊二酸形成的環狀過氧化物分子從而生成一個中間產物；隨后，該中間產物坍塌導致形成了Fe5+配位化合物，其可從肽的氨基端中獲取氫原子；最后肽氨基端自由基與Fe3+一OH復合物反應形成羥基化底物并使酶恢復到靜止位置。
在脯氨酸4-羥化酶催化的羥化反應中，進行羥基化的殘基必須位于肽段中，該酶不會羥化游離L-脯氨酸，其催化位置和所需的最小序列已經用合成底物進行了研究。前膠原中的L-羥脯氨酸殘基位于甘氨酸殘基之前，三肽Pro-Pro-Gly和Ala-Pro-Gly是羥基化作用最簡單的底物，其他序列如Gly-Pro-Pro、Gly-Pro-Ala或Pro-Gly-Pro不會進行羥基化。基于這些發現，可推測脯氨酸4-羥化酶催化所需的最小序列為X-Pro-Gly，其中X位的氨基酸殘基會對羥基化反應的進行產生一定影響。羥基化速度最快的是X位為脯氨酸的多肽；X位為丙氨酸時的羥化速度也很快。當X位為亮氨酸、精氨酸和纈氨酸時會降低反應速度，但不會抑制羥基化反應。X位為甘氨酸或肌氨酸的多肽不會發生羥基化。氨酸3-羥化酶（EC 1.14.11.7，前膠原L-脯氨酸α-酮戊二酸3-雙加氧酶 ），相對分子質量約為160000，其第3位脯氨酸殘基的羥基化需要出現多肽序列Pro-Hyp-Gly。賴氨酸羥化酶（EC 1.14.11.4，前膠原-賴氨酸2-氧谷氨酸4-二氧酶）是一種催化前膠原多肽鏈中合成羥賴氨酸的酶，屬于糖蛋白。它的作用機制類似于脯氨酸羥化酶，并且需要相同的輔助因子參與。
前膠原α-鏈的糖基化修飾
羥賴氨酸殘基的糖基化
哺乳動物的膠原蛋白中包含兩種與羥賴氨酸相連的糖類單位：半乳糖和葡萄糖基半乳糖，碳水化合物單位與O-糖苷連接物附著在羥賴氨酸殘基上。羥賴氨酸殘基的糖基化由羥基糖半乳糖基轉移酶【EC 2.4.1.50，尿苷二磷酸（UDP）-半乳糖-膠原半乳糖基轉移酶】和半乳糖羥賴氨酰葡萄糖基轉移酶（EC 2.4.1.66，UDP-葡萄糖-膠原-葡萄糖轉移酶）兩種特定酶催化。前者連接半乳糖，后者通過添加一個葡萄糖單位來延長碳水化合物結構。碳水化合物由相應的UDP糖苷提供。由于三螺旋結構的形成會完全阻止糖類的加入，所以糖基化反應發生在單鏈中。羥基糖半乳糖基轉移酶比半乳糖羥賴氨酰葡萄糖基轉移酶更具有底物特異性，轉移酶的底物特異性反映了它們在膠原蛋白翻譯后修飾中的不同作用位點。羥基賴氨酸僅由多肽鏈中的賴氨酸殘基形成，只有在肽中才能作為糖基化的底物，游離羥基賴氨酸不能作為底物，因此長肽鏈比短肽鏈更易作為轉移酶的底物。X-HyI-GIy的數量可作為糖基化反應進行的重要指標，X位的氨基酸殘基種類也會對反應的進行產生一定影響。
肽基半乳糖羥賴氨酰葡萄糖基轉移酶活性的最佳條件為pH7.0~7.4，每個分子可以結合兩個Mn2+作為輔助因子，Fe2+和Co2+可以部分取代Mn2+，但是所需的鈷離子濃度高于組織中的自然濃度。在高濃度的Mn2+下，該酶結合兩個錳離子，然后結合UDP-葡萄糖。在體內，該酶結合一個錳離子、UDP葡萄糖，然后結合肽底物。產物以相反順序釋放，錳離子可以與酶結合進行另一個催化循環。糖基化是賴氨酸殘基羥基化之后的生物合成階段，糖基化在羥基化之后立即發生。多肽鏈在核糖體上組裝，羥基化和糖基化在多肽鏈釋放到粗糙內質網的腔內后進行，并以螺旋的形成結束。膠原蛋白的糖基化會影響纖維形成的直徑。有跡象表明，糖基化調節了膠原酶降解膠原蛋白的易感性，并參與了前膠原在細胞外的運輸。羥基賴氨酸糖苷的定位有助于角膜透明，同時，與糖類結合的羥基賴氨酸殘基能夠形成交聯結構。
天冬酰胺殘基的糖基化
膠原蛋白分子只含有與羥基賴氨酸殘基結合的糖基化鍵，因此其在形成時會切除前膠原末端肽中的其他碳水化合物單位。天冬酰胺殘基的糖基化作用存在于前膠原氨基和羧基末端肽中。寡聚糖鏈在脂質載體上合成，主要存在于Ⅰ型和Ⅲ型前膠原的羧基末端肽中，而Ⅱ型前膠原在兩種末端肽中都含有寡聚糖鏈。葡萄糖、甘露糖和酰基葡萄糖等單糖可作為整體轉移到前膠原上。在人的前α1（Ⅰ）和前α2（Ⅰ）鏈、雞的前α2（Ⅰ）和前α1（Ⅲ）鏈的序列Asn-lle-Thr中存在糖基化的非洲天門冬酰胺殘基，該序列也是小雞前膠原α1（Ⅰ）鏈中寡聚糖的結合序列。
前膠原肽鏈轉變為膠原蛋白
前膠原肽鏈的連接依賴二硫鍵，其主要存在于Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型膠原蛋白氨基端前肽和Ⅲ型膠原羧基端前肽，可為蛋白質結構的穩定提供共價鍵。在完成羥基化和糖基化后，前膠原肽鏈立即自發結合生成前膠原分子，這個過程不需要酶參與。隨后前膠原分子在細胞外轉化為膠原蛋白，此過程需要從分子的兩端去除前肽（端肽），每種類型的前膠原分子至少需要前膠原N-Caspase-3和前膠原C-蛋白酶兩種酶的參與。前膠原N-和C-蛋白酶屬于內肽酶，需要Ca2+作為輔助因子才能獲得最大活性。在中性pH條件下，前膠原N-和C-蛋白酶可能不會先裂解亞氨基或羧基未端前肽的必需序列，而且其在不同類型的膠原蛋白中進行前肽切除的作用效果不同。
超分子結構的形成
膠原蛋白能有序地自發組裝并形成超分子結構。截至2022年，大多數的研究都集中在Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型膠原蛋白上，但一些非纖維類型的膠原蛋白也能以特定的方式形成三維網絡結構。常見的膠原超分子結構有纖維束、膠原蛋白Ⅳ形成的四邊形網絡、膠原蛋白Ⅷ形成的六邊形網絡、膠原蛋白Ⅵ形成的串珠長絲?以及膠原蛋白Ⅶ形成的錨定纖維。研究纖維的生成機制可以在體內和體外兩種情況下進行，體內系統比體外系統要復雜得多。在體外研究過程中，沒有細胞和其他基質成分，使用純化的膠原蛋白溶液進行操作。而在體內條件下，膠原蛋白分子由成纖維細胞有序沉積后以蛋白聚糖和結構糖蛋白的形式分泌到細胞外空間，通常，分泌的膠原蛋白不止一種。體內和體外原纖維形成系統之間還有另一個區別，體內的原纖維是連續分泌并從前膠原轉化為膠原蛋白而形成的，而體外膠原蛋白分子是在組織中提取，并通過解聚成熟的交聯蛋白得到的。纖維生成的動力學研究為超分子結構的形成提供了兩種假設的模型。一個是成核和生長途徑，臨界數量的膠原分子形成了原子核，額外的分子積累（生長階段）導致了原纖維的形成；另一個模型為多步驟組裝過程，膠原單體聚集成中間體，然后形成大的原纖維。
膠原蛋白的共價交聯
膠原蛋白成熟的基本現象是交聯的形成和溶解性的降低，這一過程與膠原蛋白結構中共價鍵的形成有關。交聯可以發生在分子內兩個α-鏈之間，也可以是不同分子的鏈之間，這些交聯過程分為可還原的和不可還原兩種。交聯的基本機制是由賴氨酸氧化酶催化賴氨酸或羥賴氨酸殘基中的ε-氨基進行氧化脫氨化反應，這是交聯形成的關鍵步驟。脫氨生成ε-醛基賴氨酸和ε-醛基羥賴氨酸，由此可以區分兩種交聯途徑：一種基于醛基賴氨酸，另一種基于醛基羥賴氨酸，所形成的醛會進一步發生化學反應。
在過去10年中，已經確立了吡咯交聯作為骨膠原中的成熟產物及其分子定位的突出地位。通常，醛基賴氨酸與醛基羥賴氨酸引發的兩種基本途徑分別出現在松散和僵硬的結締組織中。歷史研究發現，醛基賴氨酸途徑更容易進行研究，因為最初形成的醛亞胺在低pH下會發生裂解，從而使得相關動物體內的膠原蛋白單體可以溶解在0.5mol/L的冰醋中，便于分析和研究。
對吡啶啉殘基和膠原交聯的研究中引入注意的發現是這些殘基以及血液和尿液中含有這些殘基的肽可以作為骨吸收和結締組織降解的生物標志物。由于吡啶啉不能被代謝，所以它們在血液和尿液中的含量為膠原蛋白量提供了衡量標準，從而可以衡量膠原蛋白水解產生的組織數量。但是，單個細胞可以通過相同的加工酶和內質網途徑合成多種膠原蛋白，所以交聯化學變化似乎更具有組織特異性，而不是膠原類型特異性。
交聯的基本途徑主要由端肽和三螺旋結構域賴氨酸殘基的羥基化模式調節。然而，交聯賴氨酸殘基周圍的側翼序列會影響隨后的化學反應。例如，研究人員發現組氨酸的生物合成殘基參與了皮膚Ⅰ型膠原蛋白中成熟三價交聯的形成。α2（Ⅰ）鏈上的組氨酸（第3個膠原分子）與兩個4D交錯的膠原分子的醛基賴氨酸和羥賴氨酸殘基之間形成鄰位醛亞胺的交聯反應。
功能與代謝
膠原蛋白在體內的分布
膠原蛋白是哺乳動物體內最豐富的蛋白質，占人體蛋白質總量的25%~30%。膠原蛋白在體內的分布是指其在組織和器官的定位及其膠原蛋白含量。每種膠原蛋白的序列、結構和功能各不相同，因此每種膠原蛋白在皮膚、骨骼、肌腱、血管系統或肌內結締組織中的分布也不同，但是它們在相應的組織器官中都起到維持結構穩定性和完整性的作用。
在人體皮膚中，膠原蛋白約占總氮含量的75%。膠原蛋白相對含量最高的部位是肌腱，含量為85%。在人體內，皮膚、肌腱等組織中的膠原蛋白主要是Ⅰ型膠原蛋白。在所有結締組織中，Ⅰ型膠原蛋白是主要的原纖維膠原蛋白，因為它可以在體外形成具有高抗拉強度和高穩定性的不溶性纖維，從而使其成為現代應用的主要纖維膠原蛋白。在軟骨細胞中，膠原蛋白主要是Ⅱ型膠原蛋白；血管壁和子宮壁中含量較為豐富的是Ⅲ型膠原蛋白。Ⅳ型膠原蛋白屬于基底膜膠原蛋白，其主要存在于基底膜上。V型膠原蛋白是細胞外周膠原蛋白，通常在結締組織中存在較為豐富。
分類與功能
Ⅰ型和Ⅱ型膠原蛋白在膠原蛋白中占比較高，其他類型的膠原蛋白占膠原蛋白總量的不到10%，但在組織中也起著重要作用。另外，膠原蛋白是結締組織的主要組成部分，應充分考慮其生物學功能。同時，膠原蛋白也與細胞外基質的其他組分保持著緊密聯系。
纖維膠原蛋白
纖維膠原蛋白包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、V、Ⅵ、XXⅣ、XXⅦ型膠原蛋白，其中Ⅰ型膠原蛋白是含量最豐富和研究最多的膠原蛋白，在骨骼有機質中含量高達90%以上，是肌腱、皮膚、韌帶、角膜和許多間質結締組織的主要膠原蛋白。在體內，Ⅰ型膠原蛋白的三股螺旋纖維主要摻入含有Ⅲ型膠原蛋白（在皮膚和網狀纖維中）或V型膠原蛋白（在骨，腱，角膜中）的配位化合物中。Ⅰ型膠原蛋白具有拉伸剛度，在大多數器官中，特別是在肌腱和筋膜中廣泛存在。而在骨骼中，Ⅰ型膠原蛋白則具有相當大的生物力學性能，尤其是在鈣化后，與骨骼的承重、拉伸強度和扭轉剛度性能密切相關。
Ⅱ型膠原蛋白是透明軟骨的主要組成成分，約占透明軟骨膠原蛋白總含量的80%，它也存在于玻璃體、角膜上皮、脊索、椎間盤髓核和胚胎上皮中。Ⅱ型膠原蛋白與Ⅰ型膠原蛋白是同型三聚體，其大小和生物力學性質相似。與Ⅰ型膠原蛋白相比，Ⅱ型膠原蛋白中的羥基賴氨酸、葡萄糖基和半乳糖基殘基含量更高。Ⅱ型膠原蛋白的前體mRNA進行可變剪接導致產生ⅡA和ⅡB兩種形式的α1（Ⅱ）鏈。ⅡA變體存在于軟骨形成的前間充質、骨贅、軟骨膜、椎骨和軟骨形成性腫瘤中。相較于ⅡA變體，編碼變體ⅡB的mRNA去除了編碼N末端前肽中的球形結構域（富含半胱氨酸）中的第2個外顯子，在成熟軟骨中更具優勢。從ⅡA到ⅡB的轉變表明了Ⅱ型膠原蛋白在發育過程中的作用，ⅡB變體也成為成熟軟骨的特征性標志。
Ⅲ型膠原蛋白廣泛分布在Ⅰ型膠原蛋白組織中（除骨骼外），是肺、肝、真皮、脾臟和血管間質組織中網狀纖維的重要成分。不僅如此，其在彈性組織中也很豐富。
V型和Ⅺ型膠原蛋白是擁有不同α-鏈（α1、α2、α3）的異源三聚體。值得注意的是，Ⅺ型膠原蛋白的α3鏈與Ⅱ型膠原的α1鏈擁有相同的編碼基因，只是它們的糖基化和羥基化程度不同。在各種組織中存在不同類型的V型和Ⅺ型膠原蛋白鏈之間的組合，因此V型和Ⅺ型膠原在形成膠原原纖維的膠原分子中形成了一個亞科，它們與該家族的其他成員具有相似的生化特性和功能。V型膠原蛋白通常可以與Ⅰ型或Ⅲ型膠原蛋白組合生成異纖維，其組合有助于形成有機骨基質、角膜基質以及肌肉、肝、肺和胎盤的間質基質。Ⅺ與Ⅱ型膠原蛋白共同分布在關節軟骨中。大量V和Ⅺ型膠原蛋白氨基末端的非膠原結構域在膠原分泌后僅進行了部分加工，將這些膠原蛋白摻入雜纖維可控制其組裝，影響纖維直徑。由于V和型膠原蛋白的三重螺旋結構域在組織中受到免疫掩蓋，所以被認為它們位于原纖維的中心而不是其表面。因此，V型膠原蛋白可作為膠原原纖維的核心結構，Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白圍繞該中心軸聚合。
三螺旋斷裂的原纖維相關膠原蛋白
Ⅸ、Ⅻ、XⅣ、XⅥ、ⅪX和XX型膠原蛋白屬于三螺旋斷裂的原纖維相關膠原蛋白（FACITS），這些膠原蛋白是由短的非螺旋結構域中斷的“膠原結構域”構成，并且它們的三聚體分子締合在各種原纖維的表面。Ⅸ型與Ⅱ型膠原蛋白共同分布在軟骨和玻璃體中，Ⅸ型膠原蛋白分子沿著Ⅱ型膠原原纖維的表面的反平行方向進行周期性排列，通過賴氨酸衍生的共價鍵與Ⅱ型膠原N端肽的交聯而得以穩定。基于原纖維相關膠原蛋白的特殊分子結構，這些膠原蛋白在N端和C端都有非膠原的（NC）非三重螺旋結構域，并從羧基端開始命名NC1、NC2、NC3等。NC3結構域中的鉸鏈區為氨基酸分子提供了靈活性，并且允許分子質量大且高度陽離子化的球狀N末端結構域從原纖維中伸出，從而可與蛋白聚糖或其他基質成分相互作用。NC3結構域中α2（Ⅸ）鏈的絲氨酸殘基可與硫酸軟骨素側鏈共價連接，也可與各種膠原纖維連接以及與細胞外基質分子相互作用，從而導致Ⅸ膠原蛋白的尺寸在不同組織中有所不同。XⅥ型膠原蛋白存在于透明軟骨和皮膚中，與膠原蛋白的“Ⅱ型纖維”聯系緊密。Ⅻ型和XⅣ型膠原蛋白在結構上相似，并且與Ⅸ型膠原蛋白具有相同的基因序列，這兩種分子均可與皮膚、軟骨膜、骨膜、肌腱肺、肝、胎盤和血管壁中的Ⅰ型膠原蛋白締合或共定位。
微纖維膠原蛋白
Ⅵ型膠原蛋白是具有短三重螺旋結構域的異源三聚體，三條不同的α-鏈（α1、α2、α3）的球狀未端較長。α3鏈存在較大的N和C末端球狀結構域，其長度幾乎是其他鏈的兩倍。這些擴展域不僅在細胞內外都經歷了可變剪接，而且還進行了大量的翻譯后加工。初級原纖維在細胞內部組裝成反平行的、重疊的二聚體，然后以平行的方式排列形成四聚體后分泌到細胞外基質中。Ⅵ型膠原四聚體聚集成的細絲幾乎可以在所有結締組織（骨骼除外）中形成獨立的微原纖維網絡。Ⅵ型膠原纖維在超微結構水平上以細絲、微纖維或具有110nm周期性微弱交叉帶的節段出現，但并非所有的細絲都能代表Ⅵ型膠原。
六角網狀膠原蛋白
X型和Ⅷ型膠原蛋白在結構上都屬于短鏈膠原蛋白，具有長C未端和短N末端結構域，是同型三聚體膠原蛋白。X型膠原蛋白是胎兒和青少年生長板、肋骨和椎骨中肥大軟骨的特征成分。在胎兒軟骨中，X型膠原蛋白定位于細絲中，并與Ⅱ型原纖維的形成相關。編碼X型膠原蛋白的基因，COL10A1基因（NCBl gene lD：1300）的突變會造成Schmid型干骺端軟骨發育不良（SMCD）。該疾病可阻礙干骺端生長板的軟骨內骨化，從而導致生長不足和短肢骨骼畸形。因此，X型膠原被認為參與了下部肥大區的鈣化過程。體外實驗表明，X型膠原蛋白可以組裝成六邊形網絡。Ⅷ型膠原蛋白在結構上與X型膠原非常相似，但其分布與功能有所不同。這兩種網絡狀膠原蛋白都是由內皮細胞產生，且以六邊形晶體結構進行組裝，分布于特定部位，如角膜的Descemet膜中。
基底膜膠原蛋白
Ⅳ型膠原蛋白是基底膜最重要的結構成分，它能將層粘連蛋白、乳蛋白原等成分整合到可見的二維穩定的超分子聚集體中。Ⅳ型膠原蛋白有3個結構域：N末端7S結構域，C末端球狀結構域（NC1）和中央三螺旋部分。中央三螺旋結構中Gly-X-Y重復序列短時中斷，從而使其三螺旋結構十分靈活。現已鑒定出六個亞基鏈，α1（Ⅳ）~α6（Ⅳ），其可締合成3個不同的異三聚體分子。[α1（Ⅳ）]2α2（Ⅳ）是異三聚體的主要形式，其在大多數胚胎和成年基底膜中形成必不可少的網絡，發生突變后具有胚胎致死性。α3（Ⅳ）α4（Ⅳ）α6（Ⅳ）異源三聚體對于腎小球和肺泡基底膜的穩定性和功能十分重要。此外，α5（Ⅳ）、α3（Ⅳ）或α4（Ⅳ）鏈的缺陷可導致各種形式的Alport綜合征。
體內代謝
膠原蛋白的降解機制十分復雜，該機制對體內出現的各種膠原蛋白具有高度特異性。體內膠原蛋白比體外研究的膠原蛋白結構更加復雜。體內組織中的膠原纖維與蛋白聚糖和結構糖蛋白聯系密切。在細胞外環境中，膠原蛋白降解的第一階段是膠原蛋白結構的解聚以及與其他基質成分的分離，隨后組織膠原酶會攻擊分子的螺旋部分，從而降解解聚后的膠原蛋白；再經相對特異性的明膠酶和膠原肽酶作用生成膠原蛋白肽，從而進入血液系統進行下一步的代謝。
與代謝相關的潛在因素
1、基質金屬蛋白酶
基質金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMPs）是在Zn2+、Ca2+的輔助下降解細胞外基質中各種蛋白質的水解酶。它在組織塑型、細胞外基質逆轉和傷口修復過程中起重要作用。已經分離鑒定出的MMPs共有23種。MMP-1和MMP-13主要參與Ⅰ、Ⅲ型膠原分解代謝過程，并與腹壁切口疝、腹股溝疝以及復發疝的形成有關。MMP-1可降解并清除創傷邊緣的無功能前膠原，為新生膠原纖維的更替釋放空間；MMP-2主要降解Ⅳ型膠原及彈性蛋白，血清中MMP-2水平的升高會使結締組織成分的分解加快；MMP-9主要降解Ⅳ、V、Ⅶ型膠原及α1抗胰蛋白酶，并能加強MMP-13的溶膠原功能：MMP-13主要參與術區切口后期愈合及其組織重構過程。
2、基質金屬蛋白酶抑制因子
基質金屬蛋白酶抑制因子（Tissue Inhibitors of Metalloproteinases，TIMPs）是特異性抑制MMPs的一種蛋白質，在維持膠原蛋白代謝平衡中有重要的作用。當MMPS過度降解組織中細胞外基質成分時，TIMPs大量分泌并與活化的MMPs按1:1進行結合，從而阻止MMPS與底物的結合，使MMPS失去活性，防止組織受到進一步損傷。TIMPS有4種亞型，即TIMP-1、2、3、4，其中TIMP-2是MMP-2的特異性抑制劑。據報道，成纖維細胞中TIMP-1與MMP-1處于正常水平時可維持膠原蛋白代謝平衡，繼而有效預防紫外線對皮膚的損害。
3、結締組織異常性疾病
研究證實，發育性髖關節發育不良的患兒長大后患腹股溝疝病的概率較健康男性兒童高5倍、女性兒童高3倍，腹主動脈瘤患者腹壁切口疝的發病率較健康人高9倍，盆腔臟器脫垂患者易產生食管裂孔疝和腹股溝疝的并發癥，這表明疝與多種結締組織異常的疾病有密切聯系，而膠原蛋白代謝素亂與結締組織漸進性耗盡有關，因此疝可能是全身膠原蛋白代謝紊亂的局部表現。
4、吸煙對膠原蛋白代謝的影響
煙草中一氧化碳、尼古丁等毒性成分會使組織缺氧，從而抑制膠原蛋白的合成代謝，繼而導致膠原蛋白代謝紊亂。據報道，吸煙患者傷口中膠原蛋白聚集量少于非吸煙患者，即吸煙者傷口愈合比非吸煙者緩慢，而且吸煙患者腹股溝疝的復發率是非吸煙患者的2倍。吸煙者皮膚組織中的前膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ的含量低于非吸煙者，而MMP-8的含量高于非吸煙者，這些證據均表明吸煙者膠原蛋白代謝水平低于非吸煙者，吸煙人群更容易發生膠原蛋白代謝素亂，并可成為疝發生的高危人群。
5、年齡對膠原蛋白代謝的影響
隨著年齡的增長，膠原蛋白代謝水平會明顯下降。與年輕人相比，MMP-2、MMP-9在中老年患者皮膚中含量較多，而其抑制劑TIMP-1、TIMP-2含量較少。陳雙等（2007）研究表明，正常成人腹股溝疝腹橫筋膜中膠原蛋白含量會隨著年齡增長而降低。此外，隨著年齡增長，慢性咳、便秘、前列增生及長期排便困難等疾病會使腹腔壓力增高，從而與膠原蛋白代謝素亂一起導致疝的誘發、惡化以及復發等問題。
6、性別對膠原蛋白代謝的影響
研究表明，老年男性術后發生腹部切口裂開的危險性是同齡女性的2倍，因為老年男性術后切口中膠原蛋白的沉積明顯少于同齡女性。由于雌激素可維持組織中膠原蛋白的含量，所以絕經前的女性體內膠原蛋白含量多于男性。絕經后雌激素水平的降低會導致體內膠原蛋白代謝紊亂，繼而造成膠原纖維結構松散、抗張能力減弱，因此絕經后女性患者急性創傷的修復與愈合相比于男性患者會延遲。
7、其他因素
除上述因素外，影響膠原蛋白代謝的潛在因素還有很多。Asling等（2009）指出可編碼Ⅲ型膠原蛋白的COL3A1基因（NCBl gene ID：1281）與食管裂孔疝的形成有關此外，肥胖患者因肌肉薄弱、腹壁松弛度弱、腹腔壓力過高和易發生切口感染等因素成為疝發生及復發的另外一個高危人群，這可能與膠原蛋白代謝素亂有關。維生素c和Fe2+是參與膠原蛋白纖維合成及成熟所必需的輔助因子，Zn2+、Ca2+參與MMPs降解膠原蛋白的過程，它們的缺乏會影響膠原蛋白代謝，繼而導致疝的發生。
解聚作用
大部分的膠原蛋白分子呈螺旋構象，這種穩定結構對大多數組織蛋白酶有抵抗力。此外，膠原蛋白與蛋白聚糖的結合也是維持螺旋或超分子結構穩定性的重要因素，它也增加了膠原蛋白對蛋白水解酶的抗性。因此，人們通常認為膠原蛋白是一種可以抗大多數哺乳動物蛋白水解酶的蛋白質。直到1962年，研究者發現了蝌蚪尾中的膠原酶后，細菌膠原酶才成為已知的唯一能分解膠原蛋白分子的酶。同時，在某些病理生理條件下，如分娩后的子宮、患皮膚營養性潰瘍或類風濕關節炎的情況下，可以觀察到膠原蛋白在迅速消失。這些現象表明存在特定的且高度有效的膠原蛋白破壞機制。
一般情況下，膠原蛋白降解的第一步發生在細胞外。在實驗過程中，各種酶都能夠解聚膠原蛋白，但是這些酶在組織中的存在尚未完全確定。研究人員已經發現胃Caspase-3，胰蛋白酶，胰凝乳蛋白酶，熱溶素和彈性蛋白酶能夠切割間質膠原的非螺旋末端區域。但是，這些酶（彈性蛋白酶除外）不太可能存在于組織中。膠原蛋白體內解聚主要依賴于中性pH活性酶，包括粒細胞彈性蛋白酶和一些表征較差的非特異性蛋白酶。但在一定的細胞周圍空間中，低pH下的活性酶也可以促進膠原蛋白的解聚。在膠原快速分解的條件下，細胞的代謝產物，如DL-乳酸，可以酸化一些黏附于膠原結構的細胞的細胞膜和膠原纖維之間的空間，但是科學家們尚不確定在酸性pH下的活性硫醇蛋白酶是否參與細胞外空間膠原蛋白的解聚。此外，溶酶體酶，例如導管Caspase-3G、B、N、H和L，也可以裂解Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白末端區域，解聚膠原纖維。
前膠原的細胞內降解
細胞內降解，即新合成的蛋白質在從細胞中分泌之前發生的降解，是所有分泌蛋白的共同特征，發生于所有產生膠原蛋白的細胞中，已在多種細胞包括成纖維細胞、軟骨細胞等及一些腫瘤細胞中證實，是細胞 “質量控制” 形式，可防分泌有缺陷的膠原蛋白。基于這個假設，細胞內降解分為兩種模式：基礎模式和增強模式。
這兩個降解系統在功能上相互聯系，在高爾基體水平，若降解的前膠原量增加，莫能菌素會抑制前膠原分泌，致與基礎降解有關蛋白質積累，莫能菌素調節分泌和基礎降解分支點在高爾基體；前膠原結構不穩定是溶酶體降解增強信號，溶酶體在增強降解中起重要作用。胰島素可降低細胞內膠原蛋白降解，糖尿病動物膠原蛋白降解率顯著增加。細胞內膠原蛋白降解能為調節細胞外空間基質中膠原含量提供重要機制，對響應細胞內外信號有重要作用。
生產與制備
提取方法
傳統提取法
膠原傳統的提取方法有熱水浸提法、酸堿水解法和酶解法。熱水浸提法以純水作為溶劑，通常在高溫（> 150 ℃）和高壓（25000 kPa）下進行。與化學水解法和酶水解法相比，熱水浸提法環保，且操作工藝簡單、經濟、無毒且安全，是一種經濟高效且可持續的提取技術。
在提取膠原蛋白的過程中應盡量保持其三螺旋結構完整。按提取方法可將膠原蛋白分為鹽溶性、酸溶性和胃Caspase-3溶性膠原。鹽溶性膠原蛋白是指在組織中新合成的不交聯膠原蛋白，其可以用冷中性鹽溶液提取，產量和純度都很低。有機酸溶液不僅能溶解未交聯的膠原蛋白，還能破壞膠原蛋白的一些鏈間交聯，如可還原的醛縮交聯，導致膠原蛋白在提取過程中進一步溶解。但是端肽的有限蛋白質水解（通過不可還原的三價鍵高度交聯）不會影響三螺旋的結構完整性，因此對于一些難以通過酸溶提取的膠原，可以使用各種酶如胃蛋白酶來促進溶解。
除上述方法外，也可以通過破壞螺旋結構提取膠原蛋白，主要有以下4種方法：酸提取法、堿提取法、酶提取法和鹽提取法。提取膠原蛋白的基本原理是利用不同介質溶液中離子向膠原分子結構中的內滲作用，從而使得膠原分子內外有滲透壓差，繼而使其進一步溶脹或者溶解，然后再用鹽溶液（氯化鈉或硫酸銨）對其進行鹽析、沉淀、透析純化，最終達到分離的目的。
酸提取法的原理是通過有機酸破壞膠原分子間的希夫堿和離子鍵，使得膠原纖維膨脹、溶解，最終把完全沒有交聯的蛋白質分子充分溶解出來，從而得到膠原蛋白。酸提取法中用的有機酸一般是0.05~0.5mo/L冰醋溶液或者0.15mo/L檸檬酸溶液，也可以使用DL-乳酸作為提取劑。研究發現用酸提取法得到的膠原蛋白可以較好地保留端肽成分，其二級結構也可以保持完整。
酸水解法通常以酸為介質（多為醋酸、鹽酸、乳酸或檸檬酸），從動物組織（豬皮、牛皮、驢皮、魚等）中提取膠原蛋白。
堿法提取是指利用特定濃度的堿在特定的外界條件下對膠原蛋白進行提取。堿水解法常以Ca(OH)2和氫氧化鈉為溶劑，其蛋白提取得率低于酸水解法。然而，酸堿水解法都容易導致膠原活性喪失，污染環境。
堿處理法中常用的處理劑是氫氧化鈉和碳酸鈉，其中用氧化鈉提取效果比較好，提取的速度也比較快。一般是把原料勻漿后，浸入堿液中進行溶脹，然后離心提取。但是堿提取法比較容易使膠原蛋白變性，導致膠原蛋白的二級結構遭到破壞，并且存在著消旋的風險，因此一般不采用。
酶解法則是利用胃蛋白酶、胰Caspase-3和木瓜蛋白酶等將膠原分子端肽間的共價鍵切除，促進膠原蛋白的溶出。其反應條件相對溫和，不產生有毒物質，對膠原蛋白活性的破壞較小，被廣泛應用于食品和制藥行業。
酶提取法用一些蛋白酶，例如膠原酶、胃蛋白酶和木瓜蛋白酶等，對膠原進行水解，從而限制性地切除膠原分子中的端肽，最終得到不同的酶促溶性膠原蛋白。酶提取法中最常用的一種酶是胃蛋白酶。在實際實驗操作中，大多數研究者采用酶與有機酸相互結合的方法來提取膠原蛋白，例如胃蛋白酶與冰醋結合。用酶提取法得到的膠原蛋白，其三螺旋結構能夠保持完整。但膠原的酶解效果會受到很多因素的影響，主要包括酶的種類、加酶量、酶解溫度、酶解時間、pH及料液比。
鹽提取法是指用各種不同濃度和種類的鹽在一定的環境條件下提取鹽溶性膠原蛋白的方法。常用鹽一般有氯化鈉、氯化鉀、乙酸鈉、鹽酸三羥甲基氨基甲烷等，其中氯化鈉是最常用的。在實際操作中實驗人員通常會使用一定濃度的氧化鈉對得到的膠原蛋白上清液進行鹽析處理，從而得到粗膠原蛋白。
化學合成法
傳統提取法獲得的膠原蛋白在某些生物材料應用中改性較差，易致病和產生免疫排異反應。近年來，合成化學的發展為這些問題提供解決方案。利用三螺旋傾向自組裝技術模擬天然膠原蛋白結構和熱行為產生原纖維，通過調節氨基酸組成、溫度和溶劑來控制膠原蛋白的穩定性和自組裝長度。將Fe2+添加到三螺旋膠原相關肽（collagen-related 多肽, CRP）的溶液中觸發自組裝成形態多樣的原纖維。化學合成法產生的三螺旋膠原蛋白，雖然解決了免疫排異和病毒隱患的問題，但是合成的技術比較復雜，成本較高，且無生物活性，因此，僅限于實驗室研究。
基因工程法
基因工程技術生產膠原蛋白又稱為重組膠原蛋白，是指基于人膠原蛋白的特征和主要功能域重新優化設計基因序列，然后通過選用各種宿主細胞，如轉基因鼠、昆蟲、轉基因蠶、轉基因煙草、大腸桿菌、酵母等生產重組人源膠原蛋白。該技術生產的膠原蛋白具有安全性高、批次穩定、組分單一、活性高、無免疫排異等優點。不僅規避了傳統提取方法存在的風險，還提高了膠原蛋白的親水性能。常用的宿主細胞包括大腸桿菌、酵母和轉基因動植物，不同宿主表達系統有不同的特點。其中，動植物細胞的發酵培養難度大、純化成本高，且產量低，不適宜于大規模生產，僅限于實驗室研究。微生物培養及發酵成本較低，遺傳背景清晰，操作性強，適宜工業化生產。
分離和純化
截至2022年，常用于分離和濃縮蛋白質的幾種主要技術有等電點沉淀法、超濾法、鹽法、離子交換色譜、凝膠過濾法、親和色譜法等。等電點沉淀法是利用不同蛋白質的等電點不同和蛋白質在等電點處的溶解度最低的原理進行膠原蛋白的分離純化。但是，由于各種膠原蛋白的等電點相差不大且沉淀不完全，因此此法一般不單獨使用。超濾可作為蛋白質分離純化過程中的一步，主要用于蛋白質的回收、濃縮、脫鹽和分級分離。
鹽析法利用中性鹽可以降低水活度，破壞蛋白質表面的水化層，從而使膠原蛋白暴露疏水性殘基而發生聚集性沉淀。離子交換色譜是利用蛋白質或多肽分子與離子交換劑的靜電作用，以適當的溶劑作為洗脫劑，使離子交換劑表面與帶相同電荷的蛋白質或多肽分子進行交換，從而實現分離。凝膠過濾法是體積排阻色譜的一種，它是根據多孔凝膠固定相對不同體積和不同形狀的分子有不同的排阻能力，從而實現對混合物的分離。凝膠過濾法是對膠原蛋白進行分級和測定膠原蛋白分子質量的好辦法。親和色譜是利用高分子化合物可以與相對應的配基進行特異性的可逆結合，從而實現膠原蛋白的分離。
膠原蛋白的應用
膠原蛋白因其生物相容性好、體內可降解、透水透氣性好等特性，被廣泛應用于3D打印、生物醫學材料、美容和食品包裝等行業，逐漸成為了一種新興產業，具有發展潛力與市場前景。
創面愈合與組織修復
膠原蛋白作為細胞外基質的重要組成之一，能誘導上皮細胞增殖、分化和遷移。與生物合成敷料相比，膠原復合敷料與成纖維細胞相互作用形成創面收縮力，減少創面的粘連和收縮強度。制備了一種類人膠原蛋白-羧甲基殼聚糖（human-like collagen-carboxymethylated 幾丁聚糖,HRC-CCS）皮膚支架水凝膠，具有良好的促進創面皮膚組織再生能力。合成了具有透氣性、細菌阻隔性和止血活性的多功能聚乙烯醇/HRC/SA復合水凝膠，能促進全皮層創面愈合。以谷氨酰胺轉氨酶作為交聯劑形成透明質酸（hyaluronic acid,HA）、羧化殼聚糖和類人膠原蛋白的水凝膠混合敷料，可有效預防細菌感染，促進燒傷創面愈合。
膠原蛋白具有良好的生物相容性、可降解性及誘導成骨分化的作用，被用于骨缺損修復。使用膠原蛋白包埋聚乳酸制成了一種潛在的仿生聚合物3D骨支架，可作為骨組織工程應用材料。將膠原蛋白與羥基磷灰石復合成一種羥基磷灰石礦化膠原配位化合物，可用作骨傳導涂層和支架。在齒科修復治療中，將膠原蛋白填補到牙周骨質缺損部位，可加速牙周骨質增生和牙齦再生。該膠原蛋白軟骨修復支架由豬源Ⅰ型膠原蛋白凝膠構成，可為軟骨細胞提供附著與生長的支架，配合微骨折技術可誘導自身軟骨細胞再生，修復膝關節軟骨缺損。
此外，鑒于生長因子在創面修復中具有重要的作用，利用基因工程技術設計和構建了一種包含天然Ⅰ型膠原蛋白的細胞粘附結構域新型的重組類膠原蛋白（recombinant human-source collagen,RHC），將RHC與表皮生長因子（epidermal growth factor,西妥昔單抗）復合制成凍干敷料，不僅可以保持周圍傷口濕潤，還可以主動加速傷口愈合過程。
化妝品與醫學美容
在美容領域，膠原蛋白具有營養性、保濕性、親和性、修復性、低敏性、配伍性的特質，常被應用于面膜、乳霜、防曬霜等產品以及注射美容中。對于食品領域，膠原蛋白多用于膠原腸衣和食品包裝膜的制作中；作為膠原腸衣，其口感好、耐高溫、強度高，作為包裝膜，其具有較好成膜性、阻氣性，且相比非可食性包裝膜更加環保。
富含膠原的組織表現出與年齡增長相關的一些生理變化，如動脈硬化、皮膚彈性變差、眼球晶體出現白內障、角膜透明度減小、骨關節靈活性降低等，尤其是皮膚日漸失去光澤、彈性，變得粗糙，甚至產生皺紋。隨著年齡增長，人體內成纖維細胞合成膠原的能力下降，同時膠原的降解速度也趨慢，造成膠原的更新速度變慢，可溶性膠原逐漸減少，使膠原的荷水能力減弱、不能膨脹，形成無彈性的結締組織，于是發生衰老，并逐漸發展。
因此，膠原蛋白被廣泛開發成護膚產品配方。含膠原蛋白的護膚品與皮膚的親和力強，具有保濕、柔軟、抗氧化和紫外線防護等生物活性。在化妝品配方中常用的膠原蛋白為水解膠原蛋白及重組膠原蛋白，與天然膠原蛋白相比，水解膠原及重組膠原的分子量小，在中性條件下具有出色的溶解性、水結合和易滲入真皮的特性。在化妝品中添加時具有促進細胞粘附、組織膠原新生、修復受損皮膚的作用。在醫學美容方面，膠原蛋白注射劑已廣泛用于修復皮膚缺陷及皮下疾病。面部局部注射膠原蛋白可以達到面部輪廓矯正、皺紋、瘢痕修復等效果。
食品工業與包裝材料
在食品工業中，食品包裝材料需要排出氧氣和控制水分遷移，在保持食品感官品質的同時，并防止脂肪氧化、變色和微生物侵入。膠原蛋白具有抗氧化活性，其水解物被用于抑制脂質過氧化，降低脂質過氧化對人體造成的影響，可用作薄膜和涂層等包裝材料的開發。在保護、維持和延長食品保質期方面發揮了重要作用。
如明膠作為一種熱變性膠原蛋白，被廣泛用作食品添加劑、微膠囊化劑和可生物降解的包裝材料。但其機械強度較差、吸濕性高，與高水分食品接觸時易膨脹溶解，限制了其在食品包裝中的直接應用。而通過化學或物理方法將明膠進行交聯或與其他生物聚合物組合，可降低明膠鏈的流動性，提高其穩定性、耐水性、耐熱性、阻隔性和機械性能。
生物醫學材料
在生物醫學方面，膠原蛋白具有良好的生物相容性、高滲透性、低抗原性和生物降解性，可以用作手術縫合線、止血材料、藥物緩釋劑、人體組織代替物等醫學材料。
膠原作為生物醫學材料具有以下優勢：①低免疫源性：②與宿主細胞及組織之間有良好的協調性：③止血作用：④可生物降解性：⑤）物理機械性能高。因此，膠原在多個醫療領域獲得了應用或取得了研究成果。
由膠原制成的手術縫合線既有與天然縫合線一樣的高強度，又有可吸收性。使用時止血效果好，平滑而有彈性，且不易損傷機體。膠原具有突出的止血功能，可以作為凝血材料，如止血棉或止血無紡布。在人工皮膚、人工血管、人工食管、心臟瓣膜病，骨的修復和人工骨、角膜、神經修復、藥物載體和固定化酶的載體等方面，膠原也獲得了廣泛應用。
膠原蛋白用于生物醫學材料，無論組織類型如何，在選擇用于組織工程的材料時，應考慮許多關鍵因素，如生物相容性、生物降解性、機械支撐性等，而這些功能的實現將決定支架是否適合用作模擬細胞天然生理環境的生物材料。膠原蛋白作為天然細胞外基質的主要結構成分，具有高生物相容性、生物降解性和延展性；但膠原蛋白通過自身形成的纖維狀結構支架表現出較差的機械性能，因此需要對材料進行改性以達到最佳效果。
除二元混合物之外，膠原蛋白與多種不同聚合物制成的混合物也是新趨勢。這種材料通常基于細胞、生物活性分子和材料的整合，能充當細胞外基質為組織提供結構支撐、組織再生、允許營養物質和氣體的擴散，為細胞增殖提供所需的微環境。如膠原蛋白、透明質酸和殼聚糖三者復合可用于生產具有獨特結構和機械特性的人造混合物。不同材料的復配及組合可達到性能互補的效應，而不同組分比例的調配可調控材料的性能，不僅能降低復合材料的生物降解作用，而且還能改變材料的力學性能、藥物緩控釋性能和抗菌性能等，這是未來膠原蛋白生物材料的重要發展方向之一。
醫療器械
在醫療器械中，膠原蛋白的主要用途包括創面愈合、皮膚修復、皮炎、濕疹、瘡瘍、口腔黏膜炎、口腔潰瘍、疤痕及過敏性鼻炎等。隨著膠原蛋白在醫療器械方面的廣泛應用，2021年3月15日，中國國家藥品監督管理局發布《重組膠原蛋白生物材料命名指導原則》規定重組膠原蛋白生物材料名稱由核心詞和特征詞組成，按“特征詞（如有）+核心詞（A+B）”結構編制。為遵從該專業領域表達習慣，可將核心詞“重組人膠原蛋白”“重組人源化膠原蛋白”“重組類膠原蛋白”的“重組”置于名稱之首，例如：重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液。2021年4月15日，中國國家藥品監督管理局發布《重組膠原蛋白類醫療產品分類界定原則》明確規定重組膠原蛋白類產品的管理類別應當不低于第二類。膠原蛋白作為無源植入物，及產品可部分或全部被人吸收或用于體內的止血海綿或醫用敷料時按Ⅲ類醫療器械管理。這標志著對于市場層面重組膠原蛋白的創新和應用，政策層面已顯示出響應和規范舉措。
3D打印技術
在3D打印方面，膠原蛋白憑借著低毒性、可體內降解等優勢，逐漸成為3D生物打印原材料的優先選擇。在生物醫學領域中，膠原蛋白被廣泛用于制備人工組織工程支架、可吸收手術縫合線、止血海綿、人工骨骼、人造皮膚、心臟瓣膜病等醫用材料。
1、打印組織修復材料
3D生物打印技術可用于組織修復材料的打印，如皮膚、人工軟骨等。膠原蛋白對上皮細胞起到增生修復的作用，有利于促進創面的愈合，可廣泛應用于燒傷和創傷治療。利用膠原蛋白為原料，逐層打印出仿皮層和真皮層的多層皮膚組織，并將打印成型的三維皮膚浸泡于培養基內，促進皮膚組織的成熟與分層。將細胞與膠原蛋白混合，打印出多層皮膚結構，細胞能夠很好地進行增殖生長并形成連接。
2、打印組織替代物
膠原蛋白可作為多種組織替代物用于生物醫學領域。有關數據顯示，全球每70名角膜損傷患者中，只有1人有機會得到角膜移植，可供移植的角膜數量遠不能滿足患者需求。英國紐卡斯爾大學遺傳醫學研究所研究人員將膠原蛋白、海藻酸鹽及人類角膜細胞混合制備為打印原材料，通過對患者眼睛進行掃描，得到角膜大小、形狀等數據，利用3D打印技術打印出成型的人體角膜。
3、打印組織工程支架
生物支架是細胞黏附的基本框架，也是細胞增殖分化場所，在構建仿生組織和器官中起到重要作用。如利用自體軟骨細胞移植治療軟骨損傷，既不易獲得且容易造成二次傷害；如使用異體軟骨移植，無法完全避免排斥反應，并且生物學性能、功能和正常軟骨組織相比差距較大。將膠原蛋白作為主要原料打印出的組織工程支架，有利于細胞黏附，對細胞起到支撐保護作用，使得軟骨損傷完全修復成為可能。
3D打印的支架原料大體來自兩類：一類由人工合成的生物材料制成，主要包括聚乳酸、聚氨基酸、聚乙醇酸及聚偶磷氮；另一類來自動植物體內的天然生物材料，包括膠原蛋白、殼聚糖、纖維蛋白和海藻酸鹽。
明膠制造
明膠是部分降解的和松散的膠原。骨頭和動物皮富含膠原蛋白，是制造明膠的主要原料。明膠具有許多優良的物理及化學性質，如形成可逆性凝膠、黏結性、表面活性等。它是一種重要的工業品，按照用途，可分為食用明膠、照相明膠和工業明膠。食用明膠除了可以直接食用外，還被廣泛的用作食品凝膠劑、穩定劑、增稠劑、發泡劑、黏合劑等。照相明膠是電影膠片、底片和相紙的重要組成材料。明膠在醫藥方面的應用亦相當廣泛，就藥物制劑專業而言，用明膠制造膠囊、膠丸、“微型膠囊”，也可以在一些黏糊劑醫學產品中作為增稠劑。因為它可以吸附本身質量5~10倍的水，因此在外科手術過程中可以用作海綿吸附血液。可以廣泛降解（如長時間的加熱）的明膠具有一定的黏性，這些降解的產物是生產動物膠水和黏合劑的基礎：另外，栓劑、片劑、延效制劑等也常用明膠。
皮革和毛皮制造
動物皮主要由膠原纖維編織而成，是膠原纖維最集中分布的組織。動物皮蛋白的95%以上為膠原。膠原纖維具有很高的機械強度和熱穩定性，耐化學試劑和微生物侵蝕。動物皮的粒面具有非常獨特的天然紋路，有些動物還具有極豐富和美麗的毛皮，這些都賦予它們良好的耐用性、保暖性和觀賞性。由于這些原因，動物皮很早就被人類用于皮革和毛皮制造。19世紀中葉鉻鞣技術的出現標志著現代化制革工業的開始。隨著化學工業、生物技術、機械制造等領域先進技術在皮革工業中的應用，制革工業的整體水平在不斷提升。皮革和毛皮已成為重要的工業產品，被廣泛用于服裝、鞋類、沙發、汽車坐墊、箱包等消費品的加工制造。
發展趨勢
基因調控，工程設計
膠原蛋白來源豐富，可以從不同的物種（如牛、豬、家禽和海洋生物）中提取。其中，牛膠原蛋白成本低且提取方便，因此使用最多。雖然海洋膠原蛋白具有較高的吸收率和生物利用度，但由于提取和制造成本高昂，技術尚不完善，無法實現工業化生產，其使用相對有限。此外，利用重組技術生產膠原蛋白也取得了長足的進步，但是截至2023年，制備的重組膠原蛋白的產量、羥脯氨酸羥化率、三螺旋結構特性及純度仍有待提升和改進。隨著第三次生物技術革命的合成生物學技術的發展，以“基因調控，工程設計”為核心，從膠原蛋白分子的定向設計、細胞工廠構建與適配調控等方面出發，通過設計、構建和調試優化突破自然進化的限制，實現人工設計指導下膠原蛋白的定量可控表達、功能定向強化以及規模化生產值得期待。
提高其生物學和機械性能
與大多數仿生材料的低生物活性相比，膠原蛋白具有良好的生物降解性和生物相容性，以及足夠的可塑性，被廣泛應用于食品、醫療用品、3D打印、化妝品等多個行業，且全球膠原蛋白市場仍在持續增長。然而，膠原蛋白是親水性的，機械強度差，需要進行改性程序以改善最終應用的物理化學性能。基于膠原蛋白的仿生材料可以通過多種材料進行改性，以提高其生物學性能和機械性能。基于膠原蛋白的仿生材料通常為柔性水凝膠和剛性支架。雖然，這些膠原復合材料已經在體外用于多種組織修復，但是仍然缺乏完整的體內實驗來驗證這些材料的實用性。此外，要制造能夠滿足所有所需性能（包括孔隙率、孔徑、生物相容性、機械完整性、結構穩定性）的復合材料用于組織修復與再生仍然是一個挑戰。但隨著生物打印技術、組織工程和仿生技術的發展，復合膠原基材料在組織工程領域的應用有望取得突破。
完善布局，拓展品類
此外，膠原蛋白作為皮膚中重要成分，憑借其良好的支撐、修復、保濕、美白等性能，在注射填充材料、功效性敷料、功效性護膚品及一般護膚品領域中扮演一個重要材料角色。其中，膠原蛋白有望憑借其支撐填充、修復、保濕及美白四重功效成為填充領域的重要材料之一。截至2023年，各膠原蛋白企業紛紛完善下游膠原蛋白產品布局，擴充產品管線和拓展品類，使膠原蛋白逐步從醫用場景走向多場景，實現“嚴肅醫療-消費醫療-國產日化品牌”全覆蓋。
重視物種溯源
盡管膠原蛋白的用途廣泛，但仍面臨著眾多挑戰。針對膠原蛋白進行物種及產地溯源很難實現，應加強對膠原蛋白進行產地和物種溯源的重視。對于3D打印領域，膠原蛋白本身還存在機械強度不足的問題，而水產膠原蛋白較陸生動物膠原蛋白熱穩定差，變性溫度低，打印過程中容易使材料性質發生變化。為了更好地發揮膠原蛋白，尤其水產膠原蛋白的應用潛力，應開展大量基礎研究及臨床試驗，為其使用提供理論依據。此外，產品品類單一、產業鏈短使得膠原蛋白產品帶來的經濟效益低；科研領域的宣傳科普不充分使得消費者對膠原蛋白的功效缺乏深入地了解；這些問題都或多或少制約著膠原蛋白在產業上的應用，需要進一步加強與完善。
參考資料 >
膠原蛋白.中國大百科全書.2024-11-25
膠原蛋白及其水解物.中國輕工業聯合會.2024-11-25
國家藥監局關于發布重組膠原蛋白生物材料命名指導原則的通告（2021年第21號）.國家藥品監督管理局.2024-11-26
國家藥監局發布重組膠原蛋白類醫療產品分類界定原則.中國食品藥品網.2024-11-26
國家藥監局關于發布重組膠原蛋白類醫療產品分類界定原則的通告（2021年第27號）.國家藥品監督管理局.2024-11-26