羥基磷灰石（英語：Hydroxyapatite，HAP），又稱羥基磷酸鈣、羥磷灰石、堿式磷酸鈣，是一種磷酸鈣類晶體，屬于種類繁多的磷灰石的一種。在自然界中，羥基磷灰石主要存在于生物有機體并成為機體硬組織的主要成分，它可能參與鈣磷儲存等生物過程，影響人體內的復雜代謝活動。機體硬組織中，牙體硬組織的羥基磷灰石含量最高，達60%~97%。人工合成羥基磷灰石是一種耐高溫、耐堿和水不溶性的多用途無機化合物材料，廣泛應用于生物醫學、吸附、催化、熒光、激光、半導體、化工等工業領域。
1790年，沃納（Werner）用希臘文字將這種材料命名為磷灰石。1926年，貝塞特（Bassett）用X射線衍射方法分析認為，人骨和牙齒的無機礦物成分很像磷灰石。1972年，日本學者青木（Aoki）成功地合成了羥基磷灰石并燒結成陶瓷。1974年~1975年，青木（Aoki）等發現燒成的羥基磷灰石無論結晶與否都具有良好的生物相容性。自20世紀50年代以來，研究學者對羥基磷灰石的合成進行了深入的研究，不僅合成出了純度很高的羥基磷灰石單晶，還利用陶瓷致密的燒結工藝，燒制出了與人體牙齒的強度和韌性均相近的羥基磷灰石多晶體，并在醫藥臨床上得到了廣泛應用。20世紀80年代后期，出現了少量關于納米羥基磷灰石制備方法的研究報道。1990年以后，對納米羥基磷灰石制備方法及其在醫學領域的研究有了突飛猛進的發展，而且相關的文獻報道也在逐年增多。
羥基磷灰石屬于六方結構，P6?/m空間群，晶格常數為：a=b=9.42A，c=6.88A。人體骨、牙中存在的羥基磷灰石為六角柱狀體。分子量為1004.8，理論鈣、磷原子比為1.67，理論鈣、磷重量比為2.16。化學式為Ca??（PO?）?（OH）?。難溶于水，長期浸泡于水中可有微量溶解。在鹽溶液中（如氯化鈉溶液、氯化鉀溶液）的溶解性隨溶液濃度的增高而增高。在加熱到1200℃時，磷開始緩慢揮發而分解，生成α-TCP、β-TCP、CaO、Ca?P?O?、Ca??（PO?）?O（氧磷灰石）等物質。有良好的生物相容性、生物活性和化學穩定性，能與自然骨形成緊密的結合。
發展歷史
早在1790年，沃納（Werner）用希臘文字將這種材料命名為磷灰石。1926年，貝塞特（Bassett）用X射線衍射方法分析認為，人骨和牙齒的無機化合物礦物成分很像磷灰石。1972年，日本學者青木（Aoki）成功地合成了羥基磷灰石并燒結成陶瓷。1974年~1975年，青木（Aoki）等發現燒成的羥基磷灰石無論結晶與否都具有良好的生物相容性。自此以后，世界各國都對羥基磷灰石材料進行了全方位的基礎研究和臨床應用研究。
自20世紀50年代以來，研究學者對羥基磷灰石的合成進行了深入的研究，不僅合成出了純度很高的羥基磷灰石單晶，還利用陶瓷致密的燒結工藝，燒制出了與人體牙齒的強度和韌性均相近的羥基磷灰石多晶體，并在醫藥臨床上得到了廣泛應用。
納米技術是20世紀90年代以來迅速發展的嶄新的研究領域，因為納米粒子具有表面效應、小尺寸效應及量子效應等獨特的性能，使納米材料呈現出無限廣闊的應用前景。對納米羥基磷灰石的研究要遠比羥基磷灰石晚得多。20世紀80年代后期，出現了少量關于納米羥基磷灰石制備方法的研究報道。1990年以后，對納米羥基磷灰石制備方法及其在醫學領域的研究有了突飛猛進的發展，而且相關的文獻報道也在逐年增多。
形式與分布
羥基磷灰石有天然羥基磷灰石和人工合成羥基磷灰石兩種。天然羥基磷灰石除少數以礦物形式存在于自然界外，主要存在于生物有機體并成為機體硬組織的主要成分，如骨、牙、殼、外骨骼等。而人工合成羥基磷灰石已經作為一種生物相容性良好的生物材料，被廣泛用作人體硬組織替代材料和其他醫用材料。
廣泛存在于人體和牛乳中，人體內的羥基磷灰石主要分布于牙體組織、骨組織、軟骨組織以及各部位的結石中，其總量約占人體體重的5%。牛乳內主要分布于酪蛋白膠粒和乳清中。羥基磷灰石是牙體組織的主要成分，在牙釉質中以羥基磷灰石為主的無機化合物占總重量的96%~97%，在牙本質中約占總重量的70%，在牙骨質中約占60%。羥基磷灰石也是天然骨及軟骨組織的主要無機成分，約占骨組織固體成分的65%及軟骨組織固體成分的3%~6%，骨中羥基磷灰石主要以結晶形式沿膠原蛋白纖維的排列方向沉積，使骨骼具有足夠的強度。同時，骨組織中的羥基磷灰石還是人體鈣離子、磷酸鹽離子的貯藏場所，起到調節人體體液中鈣、磷濃度和維持平衡的作用。此外，在膽石癥、尿道結石、涎腺結石以及牙結石等體內結石中也有羥基磷灰石存在。
主要特性
結構
羥基磷灰石屬于六方結構，P6?/m空間群（一個六次軸和與其垂直的三個三次軸以及另一個垂直于六次軸的反映面），晶格常數為：a=b=9.42A，c=6.88A。羥基磷灰石有與自然骨磷灰石類似的結構。人體骨、牙中存在的羥基磷灰石為六角柱狀體。晶體中鈣離子和磷酸根離子按六方晶體系規則排列，晶體的外觀與水晶相似。晶體結構中在平行于c軸的方向有較大的通道，且結構中存在兩種位置不同的Ca2?，具有兩種配位數，Ca?=9，Ca?=7，兩種Ca結構都不對稱，因而Ca2?具有一定的活性。羥基磷灰石的分子量為1004.8，理論鈣、磷原子比為1.67，理論鈣、磷重量比為2.16。
理化性質
羥基磷灰石的化學式為Ca??（PO?）?（OH）?，其理論密度為3.156g/cm3，莫氏硬度為5，折射率為1.64~1.65，微溶于水，呈弱堿性（pH=7～9），易溶于酸而難溶于堿。羥基磷灰石是強離子交換劑，分子中的Ca2?容易被有害金屬離子（如Cd2?+Hg2?等）和重金屬離子（如Sr2?+，Ba2?，Pd2?等）置換，還可與含羧基的有機酸、氨基酸、蛋白質等反應。
羥基磷灰石難溶于水，長期浸泡于水中可有微量溶解。在水中一般溶解度約為0.001%（w/v）。其溶解度積（pKs）在110~120之間。在皮下的溶解速度約為1μm厚度/年。羥基磷灰石在鹽溶液中（如氯化鈉溶液、氯化鉀溶液）的溶解性隨溶液濃度的增高而增高，在酸性溶液中的溶解性則是隨pH值的下降而增高，當pH值在4以下時，羥基磷灰石的溶解度急劇增加。羥基磷灰石在水溶液中的Zeta電勢為0，當溶液的pH值高于6時，Zeta電位為負值，pH值低于6時，Zeta電位為正值。羥基磷灰石中的鈣、磷和羥基可以通過離子交換方式而被多種元素或基團置換取代，因此羥基磷灰石被認為是一種活躍的物質。鉛、鉻、釩等對人體有毒的元素容易在骨組織中沉積，導致中毒性疾病，這與它們和羥基磷灰石間的離子交換有關。羥基磷灰石在加熱到1200℃時，磷開始緩慢揮發而分解，生成α-TCP、β-TCP、CaO、Ca?P?O?、Ca??（PO?）?O（氧磷灰石）等物質。進一步升高溫度，羥基磷灰石晶體將最終分解為氧化鈣。
羥基磷灰石是牙體組織的主要成分，因此，牙體組織的機械性質、熱傳導性質、膨脹系數、比重等均和羥基磷灰石近似。從晶體大小上看，位于牙釉質的羥基磷灰石晶體最大，長0.1~1.0μm，寬0.03~0.06μm，厚0.01~0.04μm，是呈一定方向排列的扁六棱柱形晶體。而存在于牙本質和牙骨質的羥基磷灰石晶體較小，長0.03~0.05μm，寬0.01~0.03μm，厚0.002~0.005μm。羥基磷灰石在骨組織中的基本單元則為針狀磷灰石晶體，長0.2~0.4μm，厚0.015~0.030μm。骨骼中羥基磷灰石晶體較小，晶體缺陷多，以微晶形式沉積，有序性較低，是不完整的納米相磷灰石。而牙釉質的晶體更加完整，組裝高度有序，晶體間堆積更加緊密，晶體較大。
生物學性質
羥基磷灰石具有良好的生物相容性、生物活性和化學穩定性，能與機體組織在界面上實現化學鍵性結合，與自然骨形成緊密的結合。其在體內有一定的溶解度，能夠逐步釋放對機體無害的鈣、磷等離子參與人體代謝過程，并通過刺激或誘導作用促進骨質增生，同時加速缺損組織的修復。研究學者通過大量的生物實驗證明，人工合成的羥基磷灰石無致敏反應，無毒，不破壞生物體組織，與骨骼、血液及軟組織具有良好的相容性，并能與天然骨組織緊密接觸形成較好的化學結合；羥基磷灰石具有吸附葡萄糖的特性；羥基磷灰石還與皮膚具有很好的相容性。
生物化學反應
羥基磷灰石是人體硬組織的主要礦物成分，對人體內的蛋白質代謝、酶活性調節、硬組織創傷愈合等具有重要的作用。牙體組織中的羥基磷灰石參與了牙體組織表面的再礦化過程，可能與涎石、牙結石的形成有關。骨組織中的羥基磷灰石還是人體鈣離子、磷酸鹽離子的貯藏場所，起到調節人體體液中鈣、磷濃度和維持平衡的作用。羥基磷灰石在這些人體生理代謝過程中發生的生物化學反應是其發揮生理作用的重要基礎。
與氨基酸、蛋白質、脂肪和糖的反應
研究構成蛋白質的氨基酸與羥基磷灰石的反應對于了解機體內羥基磷灰石的作用是非常重要的。羥基磷灰石與氨基酸的反應特性與骨組織、牙體組織和病理性鈣化組織的鈣化和溶解有關。氨基酸擁有氨基和羧基兩種基團。羥基磷灰石對酸性氨基酸有較強的吸附能力，例如羥基磷灰石對谷氨酸有很強的吸附能力，對精氨酸、賴氨酸的吸附能力較弱，而對L-苯丙氨酸、丙氨酸、L-脯氨酸等氨基酸幾乎沒有吸附作用。這種吸附能力來源于羥基磷灰石表面磷酸根和氫氧根的氧原子與氨基酸的氫鍵結合。通過這種吸附過程，鈣結合蛋白質可以控制體內羥基磷灰石晶體晶核的生長，從而控制機體的鈣化過程。另外，一些具有特殊空間結構的氨基酸在骨組織再生中也發揮著非常重要的作用。如天門冬氨酸，學者分析認為，天冬氨酸是一個富含碳酸根而缺乏鈣離子的化學組成，可以不改變其空間構型來組裝羥基磷灰石，當四個磷酸鹽替代了碳酸根后會出現四個空位，這些空位可以調整天冬氨酸的末端羧基，最終提供成核單位，促進骨組織的無機化合物成分羥基磷灰石的生長。羥基磷灰石對脂肪和糖類也有較強的吸附作用，將脂肪或多糖溶液通過羥基磷灰石層析柱后，連續測定洗出液中脂肪和糖的濃度，可以測定羥基磷灰石對脂肪和糖的吸附能力。
與唾液成分的反應
羥基磷灰石能夠吸附唾液中的蛋白質、脂質和多糖。通過對唾液中被吸附的蛋白質的分析發現，這些蛋白質中谷氨酸和賴氨酸組成比例較高。
羥基磷灰石在唾液中有輕微的溶解性。X線衍射分析（XRD）發現，羥基磷灰石在唾液中的溶解主要發生在羥基磷灰石晶體的a平面，而c平面幾乎不發生溶解。牙釉質表面主要由羥基磷灰石的c平面構成，因此在口腔環境中牙釉質并不發生明顯的溶解，加上唾液中鈣離子、磷酸鹽離子的再礦化作用，牙釉質中的羥基磷灰石能夠保持長期的平衡狀態。
細胞外基質的作用
骨組織中有機質主要為膠原蛋白和非膠原蛋白。電鏡觀察羥基磷灰石的微晶，發現其c軸與膠原纖維長軸平行，呈周期性。羥基磷灰石礦化層間的距離近似于膠原纖維兩空隙區間的距離。膠原原纖維（collagenous fibre）的基本單位是原膠原分子（tropocollagen），原膠原分子錯開1/4排列形成膠原原纖維，所得每一列原膠原分子間的空隙區（40nm）是骨組織形成中羥基磷灰石晶體最先成核和形成的主要部位，迫使羥基磷灰石在膠原中周期性排列。
基質最基本的作用是使羥基磷灰石以異相成核的方式形成，但又不同于一般的異相成核?；|對羥基磷灰石晶體的形成起指導和模板作用，決定礦物結晶的方式和結晶的大小，提供礦物晶體形成的生長點。生長點有序排列使礦物晶體具有有序結構。有機化合物結構的預構造控制了羥基磷灰石晶體的成核部位、結晶物質、晶體大小、取向及最終形貌?；|中膠原蛋白本身不能完成全部功能，不能引起礦化和指導礦化。對礦化有指導作用的是一些非膠原蛋白，如牙本質磷蛋白、釉蛋白、骨結合蛋白、骨鈣蛋白、骨橋蛋白、骨涎蛋白等。這些非膠原蛋白的共同點是帶有周期性的負電荷，含有磷酸化的氨基酸殘基，以及含有與細胞結合的功能區域。
基質蛋白推動成核，使成核按一定方式有序進行。但如果羥基磷灰石晶體在基質上開始形成后不加控制，則將不斷地形成無序和生長不規則的結晶體。與鈣離子結合的基質通過抑制晶體形成和轉化速度來控制礦化進度。
與牙體組織的再礦化
牙體組織長期暴露在口腔內，受到唾液的長期浸泡和牙菌斑細菌的侵蝕，加之長期飲用酸性飲料（如碳酸飲料、啤酒等），牙體組織表面會產生一定的鈣、磷溶解而發生脫礦反應。生理條件下，唾液中的鈣和磷持續不斷地沉積到牙體組織上形成新的羥基磷灰石。這種周圍環境中的鈣、磷重新沉積在牙體組織形成羥基磷灰石的反應稱為再礦化。
經掃描電子顯微鏡觀察發現，離體牙體組織在經酸蝕后表面變得粗糙，但用羥基磷灰石進行處理后，原被酸蝕后粗糙的牙釉質表面重新恢復光滑形態。證明羥基磷灰石對牙體組織有再礦化作用。將羥基磷灰石微晶體和磷酸鈣分別填入表面鉆有小孔的離體牙釉質標本的小孔內，在口腔環境內留置一段時間后觀察發現，羥基磷灰石微晶體填充部位變得致密和牢固，硬度逐漸增加并和周圍融為一體，而磷酸鈣填充部位很容易被唾液洗滌掉。這一實驗表明羥基磷灰石微晶體對牙體組織表面的缺損有充填修復的作用。
與牙結石的形成
牙結石是人體最常見的結石，它是導致牙齦炎和牙周炎的主要因素。牙結石分為齦上結石和齦下結石，其主要成分為磷酸八鈣、β-磷酸三鈣或磷鈣礦。磷酸氫鈣二水磷酸鈉鹽僅出現在牙結石形成的早期階段。因此，人們認為牙結石中羥基磷灰石的形成過程為：結石內先有磷酸氫鈣二水鹽的沉積，然后生成磷酸八鈣，再經磷酸八鈣水解生成羥基磷灰石。
牙結石的形成受到很多因素的影響，如唾液的成分和流速、牙菌斑的附著情況等。局部微環境的pH值是影響羥基磷灰石形成非常重要的因素。羥基磷灰石在牙結石形成過程中存在動態平衡。
當pH值下降時，微環境中的H?濃度提高，H?可以結合PO43-和OH?，形成磷酸和水，導致平衡向右偏移，羥基磷灰石發生溶解；反之，當pH值升高時，平衡向左移，加速了羥基磷灰石的形成。因此，解脲細菌因其能夠提高局部微環境的pH值，在牙結石形成中起到促進作用。
應用領域
人工合成羥基磷灰石是一種耐高溫、耐堿和水不溶性的多用途無機化合物材料，廣泛應用于生物醫學、吸附、催化、熒光、激光、半導體、化工等工業領域。
生物醫學
生物陶瓷
生物陶瓷是指與生物體或生物化學相關的一種陶瓷材料，主要可以分為與人體相關的種植類陶瓷（齒科骨科等），以及與生物化學相關的生物工程陶瓷（濾芯等）這兩大類別。生物陶瓷的應用主要在人工齒、人工骨、人工血管、人工尿管等植入體領域，以及細菌或微生物分離、酶固定、液相色譜注等生物工程領域。根據生物陶瓷材料在生物體內時與生物體發生的交互作用，可以將其分為生物活性陶瓷材料和生物惰性陶瓷材料兩類。羥基磷灰石是最具有代表性的生物活性陶瓷。
藥物載體
Aoki等將羥基磷灰石納米微晶用作藥物載體，對其吸附和釋放藥物的性能進行了細致的研究。體外動物細胞培養實驗證明，粒子大小為40nm×15nm×10nm的納米羥基磷灰石溶液對阿霉素的最大吸附量為0.2~1mg。阿霉素和阿霉素-羥基磷灰石對癌細胞均有抑制作用，但阿霉素-羥基磷灰石的抑制作用明顯優于阿霉素。
加納誠介等通過研究羥基磷灰石納米微晶對各種苷化抗生素類藥物的吸附和脫附性能發現，羥基磷灰石納米微晶具有較理想的藥物吸附-脫附性能，可有效地控制藥物的釋放速率，且對藥效無明顯影響。
抗腫瘤活性
張士成等研究表明，羥基磷灰石微晶在一定的濃度（最低濃度為5mol/L）和時間條件下，對Help-2細胞、MGC等細胞的生長、增殖均有明顯的抑制作用。進一步研究發現，羥基磷灰石微晶對胃癌MGC-803細胞的微管和微絲有明顯的解聚和破壞作用；羥基磷灰石微晶作用后，癌細胞的微結構發生明顯變化。夏清華等研究也表明，經羥基磷灰石處理的W-256癌肉瘤細胞，其形態和結構也發生了明顯的變化。羥基磷灰石微晶對W-256癌肉瘤細胞的脫氧核糖核酸含量及細胞周期有一定的影響，對G1期和S期的細胞最具殺傷力，同時羥基磷灰石微晶還可以阻止癌細胞的增殖分化，使G2期細胞積累，阻止G2-M期的進程。唐勝利等研究表明，羥基磷灰石納米粒子既能夠抑制人肝癌BEL-7402細胞增殖，又能夠誘導其凋亡，顯示出較強的細胞毒性。
環境功能材料
羥基磷灰石晶格中兩種位置Ca2?的價鍵與半徑不同，對各種半徑的二價金屬陽離子有著廣泛的容納性，二價陽離子的進入將使其產生位置選擇性而形成有序的超結構。因此，可以將羥基磷灰石開發成一種優質的無機離子晶格吸附與交換材料，用于廢水治理和有價值元素的回收。在此理論基礎上，劉羽等做了一系列天然磷礦石和人工合成羥基磷灰石處理廢水的實驗，結果表明磷灰石對絕大多數重金屬離子去除效果較好，在室溫、pH為3和作用60min的條件下，Pb2?的去除率可高達99.4%，飽和吸附量超過1100mg/g，對Cd2?的去除效果也很顯著。其主要的去除機理包括吸附、表面絡合、溶解-沉淀以及重金屬離子與晶格中的離子交換作用。一般而言，被吸附的重金屬離子固化在晶格中間，不會產生二次污染，并且在相同的實驗條件下，羥基磷灰石的去除效果優于天然氟磷灰石。
濕敏半導體材料
羥基磷灰石中Ca2?活性很強，其半徑和電負性（r=0.105nm，χ?=1）與Na?（r=0.098nm，χ?=0.9）比較接近，故Na?可以置換Ca2?，形成受主態P型半導體陶瓷。在通過水熱反應制備羥基磷灰石的原料中加入Na?CO?，可以制得Na?固溶的羥基磷灰石粉體，添加造孔劑和黏合劑成型后，在1170~1200℃的溫度下燒結3h，即可得到測濕范圍寬、靈敏度高、性能穩定的多孔羥基磷灰石陶瓷濕度傳感元件。戴怡也證明，在羥基磷灰石中引入較多的Na?，可以改善羥基磷灰石的導電性。在一定的溫度和濕度（30%~90%）下，羥基磷灰石濕敏器阻值愈低，受外界干擾愈小，信號檢測愈容易。
參考資料 >
羥基磷灰石牙膏項目.北京大學科技開發部.2025-01-15