骨髓移植（Bone Marrow Transplantation，BMT）是指將異體或自體的骨髓植入到受者體內(nèi)，使其造血功能及免疫功能重建，從而達(dá)到治療某些血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)疾病的目的，是造血干細(xì)胞移植的一種，常應(yīng)用于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤及再生不良性貧血等疾病的治療。
1891年，Brown Sequard通過(guò)給白血病病人口服骨髓液治療貧血。1939年，Rasjek報(bào)告直接將新鮮骨髓液注入淋巴白血病及惡性貧血病人的骨髓腔中。1956年，美國(guó)醫(yī)生唐納爾·托馬斯成功實(shí)施首例骨髓移植，給一位白血病患者植入了來(lái)自患者同卵雙胞胎的健康骨髓。20世紀(jì)70年代以后，由于人類白細(xì)胞抗原（HLA）的發(fā)現(xiàn)及血液制品、抗生素等支持療法的發(fā)展，BMT治療白血病的療效有了很大的發(fā)展。根據(jù)所移植的骨髓來(lái)源可將BMT分為同種BMT及異種BMT，同種BMT分為同基因BMT、異基因BMT、自體BMT。
骨髓移植的適應(yīng)證包括具有高危預(yù)后因素的惡性血液系統(tǒng)腫瘤、非惡性疾病以及其他疾病；決定是否移植，需要綜合考慮病人年齡、疾病性質(zhì)、疾病狀態(tài)等。骨髓移植的技術(shù)要點(diǎn)包括骨髓移植供體選擇、病人狀態(tài)的評(píng)估及移植方式的選擇，首先要評(píng)估供體對(duì)移植后受體GVHD和植入失敗風(fēng)險(xiǎn)的影響，主要考慮是否為親緣供體、HLA配型、供體年齡和性別。手術(shù)操作包括移植預(yù)處理、造血干細(xì)胞回輸?shù)取Ｒ浦睬昂笞⒁忸A(yù)防感染及并發(fā)癥，可能出現(xiàn)的并發(fā)癥有移植物抗宿主病、心臟毒性、肝臟毒性等
分類
根據(jù)所移植的骨髓來(lái)源可將BMT分為同種BMT及異種BMT，后者無(wú)臨床意義。同種BMT分為：①同基因BMT（syn-BMT）；②異基因BMT（allo-BMT）；③自體BMT（auto-BMT）。
syn-BMT在人類僅有同卵孿生同胞之間的移植。allo-BMT的骨髓供者為非同卵孿生的其他人，以前多為同胞供者，近年非血緣關(guān)系供者逐漸增多。auto-BMT是將能重建正常造血的自體骨髓冷凍保存，待該患者接受超大劑量化療及（或）放射治療后再回輸此骨髓，以重建自身造血。
auto-BMT可產(chǎn)生移植物抗白血病作用，長(zhǎng)期無(wú)病存活或根治機(jī)會(huì)較多，但宿主排斥移植物及移植物抗宿主病又增加了移植風(fēng)險(xiǎn)。allo-BMT花費(fèi)大、并發(fā)癥多、風(fēng)險(xiǎn)高，但復(fù)發(fā)率相對(duì)低。相對(duì)而言，auto-BMT安全性大些，但較易復(fù)發(fā)。因此，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)證和各類移植的特點(diǎn)選擇移植類型。
同基因BMT（Syn-BMT）又稱同系BMT，在人類，僅限于同卵孿生子間的移植。因此，供者有限，進(jìn)行這類移植的數(shù)量極少。由于同基因BMT供受者之間不存在免疫學(xué)方面的障礙，因而無(wú)需免疫抑制的處理。由于無(wú)排斥等并發(fā)癥，因而移植的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)小，對(duì)重型再生不良性貧血（SAA）患者宜首選；對(duì)于急、慢性白血病亦主張首選；但遺傳性疾病，如免疫缺陷病等不適合此類移植。
SAA的syn-BMT無(wú)需預(yù)處理或僅加用少量藥物進(jìn)行免疫抑制即可，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道Syn-BMT治療SAA26例，16例完全治愈，7例加用免疫抑制劑后再移植，造血功能恢復(fù)。國(guó)外資料對(duì)CR1的急性白血病或慢性期的化學(xué)標(biāo)記語(yǔ)言，syn-BMT后的無(wú)病生存率可達(dá)50%左右，移植相關(guān)病死率僅5%，但復(fù)發(fā)率稍高于allo-BMT。一般認(rèn)為同基因BMT所需骨髓有核細(xì)胞數(shù)應(yīng)達(dá)（0.5~1.0）x108/kg。
適應(yīng)證
具有高危預(yù)后因素的惡性血液系統(tǒng)腫瘤
①難治或復(fù)發(fā)急性髓系白血病或急性淋巴性白血病；
②初治急性白血病，但有明確的不良預(yù)后因素；
③中危及中危以上的骨髓增生異常綜合征，低危的骨髓增生異常綜合征但有良好的移植條件及強(qiáng)烈的移植意愿的病人；
④骨髓增生性疾病有移植條件和移植意愿的病人；
⑤高危的非霍奇金淋巴瘤，如急性NK細(xì)胞白血病或結(jié)外NK/T淋巴細(xì)胞淋巴瘤，復(fù)發(fā)難治的非霍奇金淋巴瘤有移植條件和移植意愿的病人；
⑥慢性粒細(xì)胞白血病加速期或急變期，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥的慢性粒細(xì)胞白血病病人。
非惡性疾病
①骨髓衰竭性疾病，如重型再生不良性貧血或輸血依賴的非重型再生障礙性貧血有移植條件和移植意愿的病人、先天性再生障礙性貧血有移植條件和移植意愿的病人；
②遺傳性溶血性貧血，如地中海貧血、鐮狀細(xì)胞貧血癥等，或獲得性溶血性貧血如陣發(fā)性夜間血紅素尿癥等有移植條件和移植意愿的病人。
其他疾病
其他疾病包括遺傳性代謝性疾病、重癥聯(lián)合免疫缺陷癥、噬血細(xì)胞綜合征、嚴(yán)重自身免疫病、難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）、難治性自體免疫性疾病溶血性貧血（AIHA）、遺傳性血小板異常等。
禁忌證
隨著骨髓移植技術(shù)的不斷進(jìn)步，骨髓移植的禁忌證不斷被打破。曾經(jīng)老年病人不宜行骨髓移植，但年齡不是絕對(duì)禁忌。由于年齡影響骨髓移植的效果，增加受者移植后并發(fā)癥發(fā)生率和移植相關(guān)死亡率，因此，決定是否移植，需要綜合考慮病人年齡、疾病性質(zhì)、疾病狀態(tài)、體能狀態(tài)、器官功能及病人的治療意愿和經(jīng)濟(jì)狀況。
技術(shù)要點(diǎn)
骨髓移植供體選擇
進(jìn)行造血干細(xì)胞移植供體選擇時(shí)，首先要評(píng)估供體對(duì)移植后受體GVHD（移植物抗宿主病）和植入失敗風(fēng)險(xiǎn)的影響，主要考慮是否為親緣供體、HLA配型、供體年齡和性別。其次要考慮經(jīng)供體傳播給受體的疾病，還要考慮供體的心理狀態(tài)和健康狀態(tài)。
選擇造血干細(xì)胞移植供體首先根據(jù)HLA配型結(jié)果，親緣全相合移植后并發(fā)癥明顯低于無(wú)關(guān)供體和位點(diǎn)不合的移植。親緣全相合供體是移植的首要選擇。年齡小于30歲的供體移植后并發(fā)癥明顯減少，女供男的移植并發(fā)癥較多。遺憾的是臨床上供體選擇的范圍很窄，HLA全相合的供體常缺乏，位點(diǎn)不合的移植供體是醫(yī)生不得已的選擇。
HLA不相合的骨髓移植（BMT）存在兩大難題，即HVGR（宿主抗移植物反應(yīng)）及GVHD（移植物抗宿主病）。其中HVGR最為突出。HLA不相合的程度與移植失敗率顯著相關(guān)。單倍體相合的BMT，GVHD發(fā)生率也較高。Beatey等在105例白血病病人HLA不完全相合的BMT研究后指出，白血病緩解期接受BMT；當(dāng)HLA一個(gè)位點(diǎn)不相合，對(duì)生存率并無(wú)太大影響。Anasetti等報(bào)道三個(gè)位點(diǎn)不相合者移植失敗率為5%。Anasetti等又發(fā)現(xiàn)B+D位點(diǎn)不相合的移植失敗率最高（28%）。有學(xué)者證明HLA不相合組行BMT，Ⅱ~Ⅳ度GVHD發(fā)生率高于相合組。Ⅰ類與Ⅱ類抗原不相合，GVHD的嚴(yán)重程度差別不大。選擇HLA一致的供者，是異基因移植成功的關(guān)鍵之一。
親緣HLA相合和半相合供體選擇
1.同胞HLA配型基因水平全相合的確定
（1）同胞HLA配型基因水平全相合：經(jīng)家系調(diào)查（至少包括父母及全部同胞兄弟姐妹的HLA配型結(jié)果）確定，供體和受體來(lái)自同一個(gè)家庭，遺傳同一雙親的同樣的HLA單體。
（2）供體和受體至少需要經(jīng)脫氧核糖核酸檢測(cè)證實(shí)HLA-A、HLA-B、HLA-C表型相合和高分辨檢測(cè)HLA-DRB1和HLA-DQB1亞型相合。
2.同胞表型全相合的定義
當(dāng)同胞供體和受體的HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1和HLA-DQB1相合，但缺乏家系調(diào)查結(jié)果或其他證據(jù)的證明：同胞供體和受體確系遺傳了來(lái)自同一對(duì)父母的同樣的HLA單體，推測(cè)這類供受體是HLA基因水平相合，但是不能被最終確認(rèn)。
3.在直系親屬或旁系親屬中HLA半相合（HLA單體相合）的定義
（1）病人和供體經(jīng)家系調(diào)查分析確認(rèn)共有一條HLA單體（HLA半相合），并排除其他情況。
（2）HLA半相合移植供體配型最低要求是HLA-A、HLA-B、HLA-C表型配型及HLA-DRB1和HLA-DQB1高分辨。
（3）病人與供體在配型不相合的HLA單體上的抗原/亞型也可能有表型相合，或者可以有一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)不合，具體定義如下。
①無(wú)抗原位點(diǎn)不相合：病人與供體在不相合的HLA單體上的HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1和HLA-DQB1抗原/亞型表型相合。在單倍體相合的供體和受體對(duì)，僅有HLA-C或HLA-DQ抗原或亞型不相合應(yīng)視為一個(gè)抗原不相合。
②一個(gè)抗原不相合：病人和供體在不相合的HLA單體上有一個(gè)HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1或HLA-DQB1抗原/亞型不相合。HLA-C和（或）HLA-DQ不相合在有HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1不相合情況下不再計(jì)為第二或第三個(gè)抗原不相合，即不視為供受者對(duì)有兩個(gè)或三個(gè)抗原不相合。
③兩個(gè)或三個(gè)抗原不相合：在病人或供體不相合的HLA單體上有兩個(gè)或三個(gè)HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1抗原/亞型不相合。HLA-C和HLA-DQ不包括在這兩個(gè)或三個(gè)抗原不相合的定義內(nèi)。原因在于HLA-C或HLA-DQ多位點(diǎn)不相合的精確意義尚不明了。
非血緣供體的選擇標(biāo)準(zhǔn)
1.HLA表型相合
（1）相合的最低要求：在非血緣HLA相合移植中最低要求是HLA-A和HLA-B表型相合及HLA-DRB1亞型高分辨檢測(cè)相合。
（2）相合的進(jìn)一步要求：可選供體多于一個(gè)，作為進(jìn)一步選擇條件。供體選擇的增選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)是在確定HLA-A、HLA-B、HLA-C相合之后盡可能選擇HLA-DQ亞型相合的供體。
2.一個(gè)位點(diǎn)次要不相合的定義
（1）Ⅰ類抗原（HLA-A和HLA-B）：HLA-A或HLA-B位點(diǎn)次要不相合發(fā)生在HLA-A或HLA-B的抗原或亞型之間，這些抗原或亞型屬于同一個(gè)交叉反應(yīng)組，其他位點(diǎn)的亞型水平均相合。
（2）Ⅱ類抗原（HLA-DR）：HLA-DR次要不相合發(fā)生在HLA-DRB1亞型之間，經(jīng)低分辨配型技術(shù)鑒定，這些亞型屬于同一個(gè)DR組。
3.一個(gè)位點(diǎn)主要不相合的定義
（1）Ⅰ類抗原（HLA-A和HLA-B）：HLA-A或HLA-B位點(diǎn)主要不相合發(fā)生在任何一對(duì)不屬于同一個(gè)抗原交叉反應(yīng)組的抗原/亞型之間，在有一個(gè)位點(diǎn)的主要不相合時(shí)，要求其他位點(diǎn)亞型水平均應(yīng)相合。
（2）Ⅱ類抗原（HLA-DR）：HLA-DR主要不相合發(fā)生在HLA-DRB1抗原或亞型之間，經(jīng)低分辨配型技術(shù)鑒定，這些亞型不屬于同一個(gè)DR組。
4.HLA純合子 為了定量表示HLA不相合程度，在給定的位點(diǎn)上，病人和（或）供體表現(xiàn)為位點(diǎn)純合狀態(tài)將視為同一抗原的單一表達(dá)。不相合的位點(diǎn)被記錄如下。
（1）A1，A1 vs A1，A1=HLA-A位點(diǎn)相合。
（2）A1，A1 vs A1，A3=一個(gè)HLA-A位點(diǎn)次要相合（A1、A3屬于同一交叉反應(yīng)組）。
（3）A1，A1 vs A3，A3=一個(gè)HLA-A位點(diǎn)次要相合。
選擇供體除考慮HLA配型外，還可參考DSA檢測(cè)，DSA是抗供者特異性抗體，尤其是抗人類白細(xì)胞抗原（HLA）抗體。HLA是影響造血干細(xì)胞移植物植入、造血重建時(shí)間和受者存活的重要因素之一，特別是抗供者特異性HLA抗體（DSHA）與供受者HLA錯(cuò)配后異基因造血干細(xì)胞移植失敗密切相關(guān)，導(dǎo)致病人生存率顯著下降。
移植供體需要常規(guī)檢測(cè)HIV、HBV、HCV。活動(dòng)性肝炎病人和HIV感染的病人顯然不宜作為供體，乙肝表面抗體陽(yáng)性而表面抗原陰性的供體對(duì)乙肝表面抗原陽(yáng)性的受體而言有一定的抗病毒作用，可部分減少移植受體乙型肝炎病毒的活動(dòng)。而乙肝表面抗原陽(yáng)性者不宜作為移植供體，其作為供體可傳播乙肝病毒至受體。近期感染巨細(xì)胞病毒的供體可將病毒傳染給CMV陰性的受體，CMV隱性感染率在中國(guó)很高，絕大多數(shù)移植受體均有CMV感染，移植后CMV感染的發(fā)生主要由于受體有CMV潛在感染。其他可能通過(guò)供體干細(xì)胞輸注傳播的疾病包括弓蟲癥、瘧疾、鼠疫、利什曼原蟲病、淋病、梅毒等。供體有EB病毒、腺病毒科及呼吸道合胞病毒感染的暫時(shí)不宜作為供體。患自身免疫病和遺傳性疾病者不宜作為供體。
病人狀態(tài)的評(píng)估及移植方式的選擇
異基因移植沒(méi)有絕對(duì)禁忌證，病人是否移植根據(jù)疾病種類、病人狀態(tài)、移植方式和移植中心經(jīng)驗(yàn)選擇，隨著移植技術(shù)的進(jìn)步，移植適應(yīng)證范圍在擴(kuò)大。
病人狀態(tài)的評(píng)估是決定是否進(jìn)行移植的重要因素。移植病人一般狀態(tài)評(píng)分在80~100分（卡氏評(píng)分法），沒(méi)有嚴(yán)重活動(dòng)性感染，沒(méi)有嚴(yán)重器官并發(fā)癥，疾病緩解或穩(wěn)定。
異基因移植的方式根據(jù)疾病狀態(tài)、病人狀態(tài)、供體來(lái)源而選擇。根據(jù)供體來(lái)源可將移植分為同胞全相合移植、無(wú)關(guān)供體全相合移植、單倍體移植、位點(diǎn)不合的無(wú)關(guān)供體移植、臍帶血移植等。由于單倍體移植技術(shù)的發(fā)展，采用位點(diǎn)不合的無(wú)關(guān)供體移植越來(lái)越少。臍帶血移植主要用于兒童或體重輕的成人。移植方式的選擇因移植中心的經(jīng)驗(yàn)而各有側(cè)重。有同胞全相合供體者首選同胞供體。無(wú)同胞全相合供體者，如果疾病進(jìn)展快，易復(fù)發(fā)，可選擇單倍體移植。
異基因移植根據(jù)預(yù)處理方式分為清髓性移植和非清髓性移植。非清髓性移植多用于腫瘤復(fù)發(fā)率低、疾病進(jìn)展慢的老年病人。
預(yù)處理及回輸
移植預(yù)處理
預(yù)處理是造血干細(xì)胞移植的前提，預(yù)處理的目的為根除原發(fā)疾病、利于供體植入。成功的預(yù)處理不僅要達(dá)到這兩個(gè)目的，而且要毒副作用低，減少預(yù)處理相關(guān)的死亡。
常用預(yù)處理方案及預(yù)處理相關(guān)毒性分級(jí)如下：
根據(jù)預(yù)處理強(qiáng)度，將常用預(yù)處理方案分為清髓性預(yù)處理和非清髓性預(yù)處理。傳統(tǒng)的預(yù)處理為清髓性預(yù)處理。鑒于清髓性預(yù)處理毒性大，耐受性差，特別對(duì)年齡比較大的移植病人，移植相關(guān)的死亡率高，近年來(lái)提出非清髓性預(yù)處理，在加強(qiáng)免疫抑制、保證供體干細(xì)胞成功植入的前提下，降低預(yù)處理強(qiáng)度，雖沒(méi)有達(dá)到清髓的目的，但能減少預(yù)處理毒性。清髓性預(yù)處理分為含全身照射（TBI）的預(yù)處理及不含TBI的預(yù)處理。經(jīng)過(guò)多年醫(yī)學(xué)實(shí)踐，BU/CY預(yù)處理是成功的、為多數(shù)移植中心采用的預(yù)處理方案。經(jīng)典的BU/CY方案是馬利蘭（BU）16mg/kg加環(huán)磷酰胺（CY）120~200mg/kg，其他部分方案在BU/CY基礎(chǔ)上進(jìn)行了改良。對(duì)于無(wú)關(guān)供體移植，在BU/CY基礎(chǔ)上，加用ATG6~15mg/kg。病人口服馬利蘭，不僅消化道反應(yīng)重，血藥濃度不穩(wěn)定，并且存在胃腸道的首過(guò)效應(yīng)，不僅無(wú)法保證有效清髓作用和確保造血干細(xì)胞的成功植入，而且肝靜脈竇閉塞癥發(fā)生率高。近年來(lái)采用靜脈應(yīng)用馬利蘭，能有效減少口服劑型的副作用，在保證藥物的有效濃度、保證清髓處理和干細(xì)胞植入、減少肝靜脈竇閉塞癥方面均優(yōu)于口服馬利蘭，已經(jīng)有替代口服馬利蘭的趨勢(shì)。含全身照射（TBI）的預(yù)處理方案（TBI加CY），TBI劑量一般為1200 cGy，1次或分3次照射，主要肺部屏蔽。含TBI的預(yù)處理方案適合于急性淋巴性白血病和淋巴瘤或白血病中樞浸潤(rùn)的病人，比TBI更好的方案包括全骨髓照射（TMI）、全骨髓和淋巴照射（TMLI），可減少對(duì)正常組織的損害。自體移植的方案變化大，以BEAM方案使用較多。單倍體移植預(yù)處理的北京方案已受到國(guó)際認(rèn)可，具體如下：阿糖胞苷4g/（m2?d），移植前9~10天；白舒非3.2mg/（千克d），移植前8~9天；CY 1.8g/（平方米d），移植前4~5天；甲基環(huán)己亞硝脲250mg/m2，移植前3天；兔ATG，2.5mg/（kg·d），移植前2~5天。
再生不良性貧血的預(yù)處理方案不同于白血病，經(jīng)典的預(yù)處理是CY 50mg/（kg·d）連續(xù)4天合并或不合并ATG，或者CY60mg/（kg·d）連續(xù)2天合并TBI或全淋巴照射。由于該方案毒性較大，部分移植中心降低CY劑量，加用氟達(dá)拉濱，常用的含氟達(dá)拉濱方案：氟達(dá)拉濱30mg/（千克d），5天，CY 50mg/（kg·d），2天，ATG。自身免疫病自體移植預(yù)處理方案以CY+ATG為主。
預(yù)處理相關(guān)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下：
按WHO有關(guān)癌癥治療的毒副作用評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)預(yù)處理對(duì)特殊臟器的影響，對(duì)預(yù)處理相關(guān)毒性進(jìn)行分級(jí)。
（1）Ⅰ級(jí)：輕微異常癥狀，無(wú)須治療可以逆轉(zhuǎn)。
（2）Ⅱ級(jí)：中等嚴(yán)重程度的異常癥狀，伴有器官功能損害客觀指標(biāo)，需要醫(yī)學(xué)處理。
（3）Ⅲ級(jí)：毒副作用為危及生命的主要臨床征象。需要強(qiáng)有力的支持治療和護(hù)理，如腎衰竭時(shí)血液透析治療或呼吸衰竭時(shí)人工呼吸機(jī)維持通氣。
（4）Ⅳ級(jí)：致死性、不可逆毒性、預(yù)處理毒副作用，可能導(dǎo)致臟器功能損害，甚至病人死亡。
在移植第1、7、14、28及100天，可以分別確定預(yù)處理相關(guān)毒性分級(jí)。移植后100天內(nèi)病人存活的可能性不僅取決于預(yù)處理毒性的嚴(yán)重性，還取決于多臟器的復(fù)合毒副作用。
造血干細(xì)胞回輸
造血干細(xì)胞的輸注時(shí)間應(yīng)與末次化療后間隔36小時(shí)，采集的造血干細(xì)胞應(yīng)盡快輸入。輸注前鑒定供體和受體ABO血型和Rh血型，血型不合的供體和受體還需檢查血型抗體滴度并做相應(yīng)處理。
造血干細(xì)胞的輸注量以單個(gè)核細(xì)胞數(shù)或CD34?細(xì)胞數(shù)為依據(jù)，輸注量因移植方式不同有差異并要結(jié)合具體情況，一般單個(gè)核細(xì)胞數(shù)以（4~8）×10?/kg為宜，過(guò)低影響植入，過(guò)高可能增加GVHD，不過(guò)CD34?細(xì)胞應(yīng)超過(guò)2×10?/kg。臍帶血移植病人單個(gè)核細(xì)胞數(shù)不能低于2×10?/kg，否則影響植入。
細(xì)胞輸注開始宜慢，開始以0.5ml/（千克h）速度輸注，15分鐘后根據(jù)耐受情況增加輸注速度。在輸注前、輸入后15分鐘及每小時(shí)均需檢查生命體征。
輸注的不良反應(yīng)如下：
（1）輸注量多：主要發(fā)生在骨髓移植過(guò)程中，注意液體負(fù)荷過(guò)多導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生，必要時(shí)利尿。
（2）變態(tài)反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)：可能出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱和皮疹，采用激素和抗過(guò)敏治療處理。
（3）肺靜脈微栓塞：病人出現(xiàn)胸痛、呼吸困難和咳嗽，主要由脂肪和粒子引起。在骨髓輸注中，避免輸入脂肪顆粒，減慢輸注速度，吸氧和加用激素。
（4）抗凝過(guò)度：骨髓造血干細(xì)胞采集中使用肝素，輸注骨髓時(shí)要采用等量的魚精蛋白中和。
（5）輸血反應(yīng)：對(duì)于移植供受體血型不合的造血干細(xì)胞輸注，重要的是在輸注前根據(jù)不同情況做相應(yīng)處理。
術(shù)后處理
感染預(yù)防
1.全環(huán)境保護(hù)（total environmental protection，TEP）
口服不吸收抗生素，給予無(wú)菌飲食，注意皮膚清潔消毒和眼、鼻、耳、口腔、臍、陰道等部位的消毒，住空氣層流病房等。盡量減少病人體內(nèi)致病菌的負(fù)荷，使移植病人的感染率降到最低程度，為減少腸道菌負(fù)荷，要清潔臘腸。
2.造血干細(xì)胞移植前預(yù)防感染的措施
為了減少細(xì)菌、霉菌、病毒、原蟲感染，除了TEP外，尚應(yīng)予以預(yù)防感染的處理，包括清除感染病灶及體內(nèi)存在的病原體。
（1）細(xì)菌感染的預(yù)防：預(yù)防性應(yīng)用抗生素多在插管以后開始，因?qū)Ч芨腥镜陌l(fā)生率在10%左右，腸道不吸收的抗生素應(yīng)用很重要。在有導(dǎo)管存在時(shí)，有效的全身性應(yīng)用革蘭陽(yáng)性菌敏感的抗生素較為重要，有明確的感染病灶，亦可用敏感的抗生素進(jìn)行短暫的大劑量沖擊療法。
（2）抗霉菌藥物預(yù)防性應(yīng)用：在移植過(guò)程中，易有兩種霉菌感染發(fā)生，分別為念珠菌病及曲霉菌。制霉菌素或氟康唑對(duì)預(yù)防白色念珠菌感染是有效的，也可考慮應(yīng)用其他唑類藥物或棘白菌素藥物預(yù)防。
（3）抗病毒藥物預(yù)防性應(yīng)用：移植過(guò)程中最常見(jiàn)的病毒感染為單純皰疹病毒（HSV）、帶狀皰疹病毒（VZV）及巨細(xì)胞病毒（CMV）感染，臨床可采用阿昔洛韋進(jìn)行預(yù)防性清除治療。
（4）卡氏肺孢菌預(yù)防性治療：可用復(fù)方新諾明或其他磺胺類藥物預(yù)防性治療。
（5）抗結(jié)核藥物預(yù)防性治療：由于移植后病人免疫功能低下，化療、放療及激素的使用可使不活動(dòng)的結(jié)核病復(fù)燃。對(duì)有結(jié)核病史又未經(jīng)足夠治療者，在造血干細(xì)胞移植的同時(shí)，行抗結(jié)核藥物預(yù)防性治療。
移植物抗宿主病預(yù)防
1.盡可能選擇HLA配型相合的供體
HLA差異是移植物抗宿主病（GVHD）發(fā)生的關(guān)鍵因素。對(duì)CMV血清學(xué)陰性的BMT受體，同樣CMV血清學(xué)陰性的供體不僅可減少CMV感染的風(fēng)險(xiǎn)，也降低GVHD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。清潔腸道、降低腸道感染率可降低單用CY預(yù)處理的再生不良性貧血病人急性GVHD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)和提高其生存率。用氟康唑預(yù)防可減低腸道GVHD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，表皮生長(zhǎng)因子可預(yù)防表皮損傷，降低LPS和TNF水平，降低GVHD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。IL-11保護(hù)胃腸道細(xì)胞，減少菌血癥，有利于降低GVHD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
2.聯(lián)合使用免疫抑制劑預(yù)防
對(duì)HLA相合的親緣供體移植，多采用環(huán)孢素或普樂(lè)可復(fù)加短程MTX預(yù)防。對(duì)于無(wú)關(guān)供體移植和位點(diǎn)不合的移植，可在此基礎(chǔ)上加用ATG或加用CD25單抗。靜脈用免疫球蛋白對(duì)抑制超急性GVHD和降低死亡率有一定效果。去T淋巴細(xì)胞移植可降低GVHD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但影響干細(xì)胞植入和使復(fù)發(fā)率增加。
并發(fā)癥及處理
對(duì)各臟器并發(fā)癥的防治
心臟毒性
接受CY預(yù)處理的病人心臟毒性發(fā)生率占5%~10%。心臟毒性表現(xiàn)為數(shù)周內(nèi)心電圖低電壓、進(jìn)行性心功能衰竭或心包炎（有或不伴有心包填塞）。心電圖改變，如S-T波改變，室上性心律失常，少數(shù)可發(fā)生內(nèi)膜下心肌缺血或心肌梗死，嚴(yán)重者可有出血性心肌壞死。CY劑量是發(fā)生心臟毒性的關(guān)鍵因素，接受劑量小于1.55g/（m2·d）的病人心臟毒性發(fā)生率為3%，死亡率為0，而接受劑量超過(guò)1.55g/（m2·d）的病人心臟毒性發(fā)生率為25%，死亡率為12%。預(yù)處理前心功能不全對(duì)預(yù)處理毒性的影響仍未得到證實(shí)，一些移植中心認(rèn)為移植前靜止心臟放射核素射血量小于50%的病人不宜進(jìn)行移植。移植前靜止心臟放射核素射血量小于50%的病人心臟毒性發(fā)生率為20%，而移植前靜止心臟放射核素射血量大于50%的病人心臟毒性發(fā)生率為4%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明美司那可防治CY心臟毒性，但臨床上尚未得到證實(shí)。
肝臟毒性及SOS
預(yù)處理可以導(dǎo)致肝功能損害，但最嚴(yán)重的預(yù)處理肝臟毒性表現(xiàn)為肝靜脈竇閉塞綜合征（SOS）。SOS早期被稱為肝靜脈閉塞綜合征（VOD），名稱的改變是基于對(duì)疾病病理認(rèn)識(shí)的深入。SOS指肝竇非血栓性阻塞，肝竇損害是SOS發(fā)生的主要因素，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷，肝竇內(nèi)皮屏障破壞，損傷的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、星狀細(xì)胞阻塞肝竇，使肝竇血流減慢或停止，同時(shí)也有肝細(xì)胞壞死。在SOS中肝循環(huán)的破壞是病因而不是肝實(shí)質(zhì)性病變的結(jié)果，尸檢結(jié)果表明肝靜脈不是SOS的根本原因，45%的輕中度SOS和25%的重度SOS沒(méi)有肝靜脈閉塞。
據(jù)報(bào)道移植后的SOS發(fā)生率在50%以下，SOS是否發(fā)生主要取決于預(yù)處理是否規(guī)范合理。非清髓性預(yù)處理如氟達(dá)拉濱加小劑量TBI無(wú)SOS報(bào)道，而TBI劑量超過(guò)13.2Gy的CY/TBI預(yù)處理中SOS發(fā)生率接近50%。近年來(lái)SOS發(fā)生率和嚴(yán)重程度下降的原因在于：預(yù)處理強(qiáng)度降低；嚴(yán)重SOS的主要危險(xiǎn)因素慢性活動(dòng)性肝炎移植減少；在移植中不再使用增加SOS的藥物如炔諾酮。影響SOS的因素有CY、BU、TBI。CY增加SOS的原因在于CY代謝產(chǎn)物丙烯醛和羥乙基磷酰胺氮芥。CY的代謝有很大的個(gè)體差異，根據(jù)CY代謝確定CY劑量是降低SOS發(fā)生率的一種策略。BU是導(dǎo)致SOS的另一種預(yù)處理藥物，BU不僅降低肝細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平及誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，而且BU可改變CY的代謝。在BU之前給予CY可降低SOS發(fā)生率，采用靜脈用BU代替口服BU也可明顯降低SOS發(fā)生率。降低TBI劑量是降低SOS發(fā)生率的方法，但分次TBI是否降低SOS發(fā)生率尚無(wú)定論。
（1）SOS的預(yù)防：對(duì)于有SOS高危因素的病人改變預(yù)處理方案是降低SOS發(fā)生率的主要手段，如采用非清髓性預(yù)處理，改靜脈用馬利蘭，CY用量減少10%~20%，CY之后再用BU。除改變預(yù)處理計(jì)劃外，肝素或低分子量肝素、前列腺素e1、去纖核苷酸、熊去氧膽酸預(yù)防有一定作用。
（2）SOS治療：移植后2周內(nèi)出現(xiàn)SOS多伴有多器官受累和衰竭，死亡率極高，但尚無(wú)滿意、有效的治療方案。可能有效的方法包括抗凝治療、應(yīng)用去纖核苷酸。組織纖溶酶原激活物，總量60mg在2~4天中分次給藥；肝素150U/（千克d），連續(xù)用10天，對(duì)1/3中重度SOS有效，但伴隨出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。去纖核苷酸20~60mg/（kg·d），連續(xù)14天對(duì)35%~60%中重度SOS有效。其他治療包括N-乙酰半胱氨酸50~150mg/（kg·d）、前列腺素e1、潑尼松、維生素e和谷氨酰胺治療。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)可能是最后的選擇。
膀胱毒性
CY的膀胱毒性表現(xiàn)為出血性膀胱炎，分為4級(jí)：1級(jí)——鏡下血尿；2級(jí)——肉眼血尿；3級(jí)——明顯肉眼血尿伴有血塊；4級(jí)——嚴(yán)重肉眼血尿出現(xiàn)梗阻性腎病。CY是導(dǎo)致出血性膀胱炎的主要原因，合并使用馬利蘭，出血性膀胱炎可能更嚴(yán)重，CY輸注結(jié)束就可發(fā)生，移植后3個(gè)月發(fā)生的病例也有報(bào)道。預(yù)防方法主要為強(qiáng)化利尿，堿化，使用美司那。嚴(yán)重出血性膀胱炎的治療包括糾正血小板減少、水化堿化，前列腺素E、雌激素治療。嚴(yán)重者需要外科治療。
腎臟毒性
預(yù)處理藥物包括順鉑、卡鉑、異環(huán)磷酰胺或者TBI均可導(dǎo)致腎功能損害，但移植中其他藥物如環(huán)孢素、兩性霉素和氨基糖苷類抗生素同樣可導(dǎo)致腎功能損害。腫瘤細(xì)胞溶解和低血容量導(dǎo)致腎功能損害的可能性也存在。但嚴(yán)重腎功能損害的發(fā)生率較低，且多伴有肝功能損害，無(wú)肝臟毒性的病人僅11%出現(xiàn)腎功能不全，輕度和中度肝損害的病人有38%出現(xiàn)腎功能損害，而嚴(yán)重肝臟毒性的病人同時(shí)出現(xiàn)腎功能損害。所以發(fā)生腎衰竭的病人均有肝臟損害，發(fā)生腎衰竭的高危因素包括高膽紅素血癥、明顯的水鈉潴留、兩性霉素的使用和移植前肌酸酐水平偏高。多數(shù)藥物性腎功能損害是可逆的，限制液體、維持水鹽平衡、停用腎臟損傷藥物后腎功能可以恢復(fù)，但嚴(yán)重肝腎功能損害易導(dǎo)致多器官衰竭，預(yù)后極差。
其他毒性
口腔炎是大劑量放化療的常見(jiàn)合并癥，發(fā)生率達(dá)90%。應(yīng)用TBI和大劑量馬利蘭后嚴(yán)重口腔黏膜炎發(fā)生率高，從而增加其他合并癥的發(fā)生，導(dǎo)致更高的感染率、更多的腸外營(yíng)養(yǎng)需求和麻醉鎮(zhèn)痛劑的使用。局部防治措施包括聯(lián)合使用漱口液、抗酸劑、纖維素薄膜形成劑、利多卡因等。靜脈和（或）局部使用上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)預(yù)處理后口腔黏膜炎有肯定的預(yù)防和治療作用。對(duì)于接受大劑量馬利蘭預(yù)處理的病人，采用冰片冷療法可以降低其口腔黏膜炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。接受TBI的病人易出現(xiàn)皮膚紅斑及色素沉著，阿糖胞苷、噻替哌、卡莫司汀、馬利蘭、VP16等引起的皮膚損害多表現(xiàn)為紅斑和皮疹。
GVHD的防治
急性GVHD的臨床表現(xiàn)和診斷
GVHD所累及的靶器官主要為皮膚、腸道和肝臟。皮膚損傷最常和最早發(fā)生。GVHD通常發(fā)生在BMT后的2~5周，發(fā)生在10天以內(nèi)的為超急性GVHD，病情兇險(xiǎn)，提示預(yù)后不佳。皮膚病變主要表現(xiàn)為斑丘疹，首先出現(xiàn)在手掌、足掌、耳后、面部和頸部，亦可發(fā)生于軀干和四肢。嚴(yán)重者皮膚出現(xiàn)廣泛大皰性表皮松解癥壞死。一旦懷疑GVHD應(yīng)盡早進(jìn)行皮膚活檢。
腸道GVHD常在皮膚GVHD出現(xiàn)后一周甚至數(shù)周內(nèi)發(fā)生腹瀉，水樣便嚴(yán)重者呈血水樣便，且有腸黏膜上皮脫落。嚴(yán)重者可發(fā)生痙攣性腹痛甚至發(fā)生腸梗阻。腸鏡檢查和腸黏膜活檢對(duì)確定診斷有重要幫助。
肝臟GVHD常出現(xiàn)在BMT后40天左右。主要表現(xiàn)為肝功能異常，包括膽紅素、GPT、AKP增高等，但需與肝靜脈閉塞病鑒別。后者發(fā)生于BMT30天以內(nèi)，早于肝臟GVHD，主要表現(xiàn)為肝大、體重增加、腹水和右上腹痛等。其發(fā)生率僅約6%，而死亡率可高達(dá)50%。診斷主要依據(jù)肝穿刺活檢。
急性GVHD的治療
急性GVHD的治療要求盡早診斷、盡早用藥。治療延遲或治療不足導(dǎo)致GVHD進(jìn)展為難以控制的GVHD。激素類藥物是治療急性GVHD的標(biāo)準(zhǔn)首選藥物，主要的作用原理是破壞淋巴細(xì)胞及抑制炎癥反應(yīng)。但不同的移植中心專家對(duì)于激素初始用量有不同的看法，特別是在急性GVHD的早期的使用觀點(diǎn)不同。一般認(rèn)為，Ⅱ~Ⅳ度急性GVHD的初次給藥劑量為甲強(qiáng)龍2mg/（千克d）或同等劑量的其他激素。有觀點(diǎn)認(rèn)為單用激素治療緩解率大約僅50%，提高激素劑量并不能提高緩解率。對(duì)于Ⅰ~Ⅱ度急性GVHD，激素用量低者相對(duì)更安全。能堅(jiān)持用藥1~2周且有效者，可以逐漸減量，每周減藥量不得超過(guò)總藥量的10%以上。激素使用3天后病情仍有進(jìn)展或者用藥5~7天后癥狀沒(méi)有好轉(zhuǎn)的病人應(yīng)該及時(shí)加以其他治療手段。其他治療手段如下。
（1）單克隆抗體：包括CD25單抗如舒萊（basiliximab）和賽尼哌（daclizumab），CD52單抗如阿侖單抗（alemtuzumab）、TNF-α抗體（infliximab）。對(duì)激素治療無(wú)效的病人，小樣本研究顯示daclizumab對(duì)肝臟和腸道的急性GVHD的有效率為50%。采用alemtuzumab治療激素耐藥的Ⅳ度胃腸道GVHD，60%的病人有治療反應(yīng)。infliximab用于急性GVHD的治療效果不明確。有報(bào)道daclizumab和infliximab聯(lián)合使用可提高激素耐藥的GVHD的治療效果。
（2）抗胸腺細(xì)胞球蛋白：治療對(duì)激素耐藥的急性GVHD病人可考慮采用抗胸腺細(xì)胞球蛋白。應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白后，急性GVHD的緩解率為30%~45%，但最終死亡率沒(méi)有明顯下降。大多數(shù)病人因?yàn)楦腥尽B病毒相關(guān)的淋巴組織增生及嚴(yán)重免疫抑制導(dǎo)致的疾病而死亡。
（3）大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑：包括他克莫司（tacrolimus）和西羅莫司（sirolimus），屬于大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，比環(huán)孢素有更強(qiáng)的免疫抑制作用。對(duì)急性GVHD有一定的治療作用，但多用于GVHD的預(yù)防。
（4）霉酚酸酯（MMF）：主要通過(guò)抑制鳥苷三磷酸嘌呤的合成而抑制T淋巴細(xì)胞增殖，作為GVHD的二線治療的常用藥物，也可用于GVHD的預(yù)防。
（5）噴司他丁（pentostatin）：擬嘌呤類的抗腫瘤藥，是一種Ada（ADA）的強(qiáng)抑制劑，抑制淋巴細(xì)胞增殖，可用于治療對(duì)激素耐藥的急性GVHD病人。
（6）蘆可替尼（ruxolitinib）：作為JAK1/2抑制劑，近年來(lái)有用于治療GVHD的報(bào)道，特別在治療慢性GHVD方面有一定效果。
（7）伊馬替尼（imatinib）：作為BCR/ABL抑制劑，對(duì)于激素治療無(wú)效的慢性GVHD有一定效果。
（8）細(xì)胞治療：間充質(zhì)干細(xì)胞或FoxP3+CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞輸注。
間充質(zhì)干細(xì)胞是一種多能干細(xì)胞，具有免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制T淋巴細(xì)胞增殖。輸注供體或第三方間充質(zhì)干細(xì)胞可提高急性GVHD病人GVHD的緩解率。早期輸注間充質(zhì)干細(xì)胞可降低GVHD的發(fā)生率。FoxP3+CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞可抑制T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，降低GVHD發(fā)生率。
發(fā)展歷史
1891年，Brown Sequard通過(guò)給白血病病人口服骨髓液治療貧血。1939年Rasjek報(bào)告直接將新鮮骨髓液注入淋巴白血病及惡性貧血病人的骨髓腔中。同年Osgood等將新鮮骨髓注入靜脈中治療再生不良性貧血。
1945年前后，由于核武器的應(yīng)用，使實(shí)驗(yàn)性骨髓移植研究工作進(jìn)展很快。常用作研究用的動(dòng)物包括小鼠、狗、猴子等。1949年Jacobson等報(bào)告小鼠經(jīng)致死劑量照射后，可以由于輸入骨髓細(xì)胞或遮蓋脾臟而使動(dòng)物存活。1951年Lorenz等證明致死照射后，輸入同基因骨髓可延長(zhǎng)小鼠及譽(yù)品香豚的生存期。中國(guó)于1959年起也進(jìn)行了多批狗的試驗(yàn)，經(jīng)694威廉·倫琴（R）射線照射的狗給予同種或自體骨髓移植可以有效地延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的死亡時(shí)間。
1956年，美國(guó)醫(yī)生唐納爾·托馬斯成功實(shí)施首例骨髓移植，給一位白血病患者植入了來(lái)自患者同卵雙胞胎的健康骨髓。植入后的骨髓生成了健康的白細(xì)胞和免疫細(xì)胞，緩解了患者的病情。1958年，Mathe等首先給5例受意外照射3Gy以上的病人進(jìn)行了BMT治療。1963年，Mathe首先報(bào)道了一例難治性急性淋巴性白血病病人進(jìn)行同種異基因BMT（用了6個(gè)病人親屬的骨髓），患者存活了20個(gè)月，有移植物抗宿主病，最后病人死于皰疹性腦炎，尸檢無(wú)白血病征象。此為早期的真正應(yīng)用于人的BMT。由于各種原因，此時(shí)期的BMT尚處于試驗(yàn)階段，其療效尚不肯定。1967年，Thomas等對(duì)美國(guó)匹茲堡附近核事故的一例病人進(jìn)行了同基因BMT。
20世紀(jì)70年代以后，由于人類白細(xì)胞抗原（HLA）的發(fā)現(xiàn)及血液制品、抗生素等支持療法的發(fā)展，BMT治療白血病的療效有了很大的發(fā)展。1977年，Thomas等報(bào)告了100例經(jīng)化療失敗的晚期急性白血病病人，其中急性粒細(xì)胞性白血病（AML）54例，急性淋巴性白血病（ALL）46例。經(jīng)10Gy的全身照射及環(huán)磷酰胺2天的預(yù)處理（每天60mg/kg）后，作HLA相配的異基因BMT治療。有13例病人不需作維持化療而存活1~4.5年。由此以后，骨髓移植在全世界范圍內(nèi)得以廣泛開展。
截至1992年6月，中國(guó)共有13個(gè)單位共作異基因BMT150例左右。中國(guó)ABMT工作開展較多較早，約在80年代初即有多例ABMT，現(xiàn)有約20個(gè)組在作ABMT，主要治療病人為淋巴瘤。
參考資料 >
常錚講科普 | 骨髓移植真的像聽起來(lái)一樣嚇人嗎？.上海長(zhǎng)征醫(yī)院.2025-04-22
關(guān)于異基因造血干細(xì)胞移植的疑問(wèn)？.北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院血液科.2025-04-22