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來源：互聯網

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV），在分類上歸屬于嗜肝脫氧核糖核酸病毒科（Hepadnaviridae）正嗜肝DNA病毒屬（Orthohepadnavirus），是乙型肝炎的病原體。1972年，世界衛生組織（WHO）將其正式命名為乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface anti gen，HBsAg）。

HBV感染者的血清在電鏡下可見三種不同形態的病毒顆粒，即大球形顆粒、小球形顆粒和管形顆粒。HBV可通過血液、體液、母嬰、性傳播等途徑傳播，感染后臨床表現呈多樣性，可表現為重癥肝炎急性肝炎、或無癥狀攜帶者，其中部分慢性肝炎可發展成肝硬化或肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。HBV感染所致的急性乙型病毒性肝炎，一般不需要抗病毒治療，所致的慢性乙型肝炎常需要抗病毒治療，常用的抗病毒藥物有干擾素（聚乙二醇干擾素等）和核類似物（拉米夫等）兩大類。預防措施包括管理傳染源、切斷傳播途徑、保護易感人群等，疫苗有乙肝肝炎疫苗、乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）等。

HBV感染是全球性的公共衛生問題，估計全球HBV攜帶者高達3.7億人，約20億人曾感染HBV，每年約有65萬人死于HBV感染所致肝硬化、肝竭和肝細胞癌。HBV高度流行區以熱帶非洲、東南亞和中國為代表，中國是整體人群HBV攜帶率約7.18%。

發現與命名

1965年，Blumberg等報道澳大利亞抗原，1967年，Krugman等發現澳大利亞抗原與肝炎有關，故稱其為肝炎相關抗原（hepatitis associated 抗原，HAA）。1970年，Dane等在電鏡下發現HBV完整顆粒，稱為Dane顆粒。1972年，世界衛生組織將其命名為乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface anti gen，HBsAg）。

病原學

HBV是嗜肝脫氧核糖核酸病毒科(Hepadnavirus)正嗜肝DNA病毒屬(Orthohepadnavirus)的一員，該屬其他成員包括土撥鼠肝炎病毒(Woodchuckhepatitis virus，WHV)及地松鼠肝炎病毒(Ground squirrel hepatitis virus，SHV)。鴨乙型肝炎病毒(Duck hepatitis B virus，DHBV)則是同科中禽嗜肝DNA病毒屬(Avihepadnavirus)的一員。

生物學特征

大球形顆粒

稱為Dane顆粒，是具有感染性的完整的HBV顆粒，電鏡下呈球形，具有雙層結構，直徑約42nm，外層相當于病毒的包膜，由脂質雙層和病毒編碼的包膜蛋白組成。包膜蛋白有3種，分別為小蛋白（smallprotein，S蛋白）、中蛋白（middleprotein，M蛋白）和大蛋白（largeprotein，L蛋白），三者的比例約為4：1：1。S蛋自為HBV表面抗原（肝炎 B surface anti gen，HBsAg）。M蛋自含HBsAg及前S2蛋白（PreS2），L蛋白含HBsAg、PreS2和前S1蛋白（PreS1）。內層為病毒的核心，相當于病毒的核衣殼，呈20面體立體對稱，直徑約27nm，核心表面的衣殼蛋白也稱為HBV核心抗原（hepatitis B core 抗原，HBcAg）。病毒核心內部含病毒的雙鏈DNA和DNA多聚酶等（見下圖）。

小球形顆粒

為一種中空顆粒，直徑為22nm，大量存在于感染者的血液中，主要成分為HBsAg，是由HBV在肝細胞內復制時產生過剩的HBsAg裝配而成，不含病毒DNA及DNA多聚酶，因此無感染性。

管形顆粒

由小球形顆粒聚合而成，直徑與小球形顆粒相同，長度約為100-500nm，亦存在于血液中。

分子生物學特征

HBV基因組結構獨特而精密，由不完全的環狀雙鏈脫氧核糖核酸組成，長鏈（負鏈）約含3200個堿基（bp），短鏈（正鏈）的長度可變，相當于長鏈的50%~80%。HBV基因組中4個開放讀碼框（openreadingframe，ORF）均位于長鏈，分別是S區，C區，P區和X區，其中S區完全嵌合于P區內，C區和X區分別有23%和39%與P區重疊，C區和X區有4%~5%重疊，“ORF”重疊的結果使HBV基因組利用率高達150%。

S區又分為前S1、前S2及S三個編碼區，分別編碼前S1蛋白（preS1），前S2蛋白（preS2）及HBsAg。HBsAg為小分子蛋白或主蛋白；preS2與HBsAg合稱為中分子蛋白；三者合稱為大分子蛋白，前S蛋白有很強的免疫原性。

C區由前C基因和C基因組成，編碼HBeAg(肝炎 B e 抗原)和HBcAg(hepatitis B cantigen)。前C基因開始編碼(含前C基因和C基因)的蛋白質經加工后分泌到細胞外即為HBeAg，C基因開始編碼(僅含C基因)的蛋白質為HBcAg。

P區是最長的讀碼框，編碼多種功能蛋白，包括具有反轉錄酶活性的脫氧核糖核酸聚合酶、核糖核酸酶H等參與HBV的復制。

X基因編碼X蛋白，即HBxAg(hepatitis B antigen)，HBxAg具有反式激活作用(transactivation)，可激活HBV本身的、其他病毒或細胞的多種調控基因促進HBV或其他病毒(如艾滋病病毒)的復制。另外，HBxAg在原發性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的發生中可能起重要作用。

免疫學特征

1、HBsAg與抗-HBs：成人感染HBV后最早1~2周、最遲11~12周血中首先出現HBsAg。急性自限性疾病HBV感染時血中HBAg大多持續1~6周最長可達20周。無癥狀攜帶者和慢性患者HBsAg可持續存在多年，甚至終身。HBsAg本身只有反應原性，無傳染性。抗-HBs是一種保護性抗體，在急性感染后期，HBsAg轉陰后一段時間開始出現，在6~12個月內逐步上升至高峰，可持續多，但滴度會逐步下降；約半數病例抗-HBs（乙型肝炎表面抗體）在HBsAg轉陰后數月才可檢出：少部分病例HBsAg轉陰后始終不產生抗-HBs。抗-HBs陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎恢復期、既往感染及肝疫苗接種后。

2、HBeAg與抗-HBe：HBeAg（乙型肝炎E抗原）是一種可溶性蛋白，一般僅見于HBsAg陽性血清。急性HBV感染時HBeAg的出現時間略晚于HBsAg。HBeAg的存在表示患者處于高感染低應答期。HBeAg消失而抗-HBe（乙型肝炎E抗體）產生稱為e抗原血清轉換(e 抗原 seroconversion)。每年約有10%的病例發生自發血清轉換。抗-HBe陽轉后，病毒復制多處于靜止狀態，傳染性降低。部分患者仍有病毒復制、肝炎活動。

3、HBcAg與抗-HBe：血液中HBcAg（乙型肝炎核心抗原）主要存在于Dane顆粒的核心，游離的HBcAg極少，因此較少用于臨床常規檢測。肝組織中HBcAg主要存在于受感染的肝細胞核內。HBcAg有很強的免疫原性，HBV感染者幾乎均可檢出抗-HBc（乙型肝炎核心抗體），除非HBV C基因序列出現極少見的變異或感染者有免疫缺陷病。抗-HBc IgM（乙肝核心抗體-IgM）是HBV感染后較早出現的抗體，絕大多數出現在發病第1周，多數在6個月內消失，抗-HBc IgM陽性提示急性期或慢性肝炎急性發作。抗-HBe IgC出現較遲，但可保持多年甚至終身。

流行病學

HBV病毒流行有地區性差異，按流行的嚴重程度分為低、中、高度三種流行地區。低度流行區HBsAg攜帶率0.2%~0.5%，以北美西歐、澳大利亞為代表。中度流行區HBsAg攜帶率2%~7%以東歐、地中海、日本、俄羅斯為代表。高度流行區HBsAg攜帶率8%~20%以熱帶非洲、東南亞和中國為代表；有性別差異：男性高于女性，男女比例約為1.4：1；無明顯季節性；以散發為主；有家庭聚集現象，此現象與母嬰傳播及日常生活接觸傳播有關；嬰幼兒感染多見。

全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，中國1~59歲一般人群HbsAg攜帶率為7.18%，約9300萬，其中慢性HBV感染患者約2000萬。每年約有65萬人死于HBV感染所致肝硬化、肝竭和肝細胞癌。

傳播機制

傳染源

主要是急、慢性乙型肝炎患者和病毒攜帶者。急性患者在潛伏期末及急性期有傳染性。慢性患者和病毒攜帶者作為傳染源的意義最大，其傳染性與體液中HBV 脫氧核糖核酸含量成正比關系。在感染者的血液、尿液、唾液、乳汁陰道分泌物、精液等多種體液中均檢測到HBV，不論在潛伏期、急性期或慢性活動期，病人的血液和體液都有傳染性。HBV攜帶者因無癥狀，不易被發現，因此是HBV的重要傳染源。

傳播途徑

母嬰傳播

HBsAg和HBeAg雙陽性母親的HBV傳播率可高達95%，傳播方式包括宮內感染圍產期傳播、哺乳或密切接觸傳播，其中圍產期傳播是母嬰傳播的主要傳播途徑，常發生在分娩時新生兒破損的皮膚黏膜與母體的血液接觸而受感染。HBV的宮內感染雖不常見，但若孕婦體內病毒載量高則可能發生胎兒宮內感染。宮內感染主要經胎盤獲得，約占HBsAg陽性母親的5%，可能與妊娠期胎盤輕微剝離有關。經精子或卵子傳播的可能性未被證實。圍生期傳播或分娩過程是母嬰傳播的主要方式，嬰兒因破損的皮膚或黏膜接觸母血、羊水或陰道分泌物而傳染。分娩后傳播主要由于母嬰間密切接觸。在中國，母嬰傳播較多，人群中HBsAg陽性的HBV攜帶者中30%以上是由其傳播積累而成。

血液、體液傳播和醫源性傳播

HBV在血液循環中大量存在，感染者血液中的病毒顆粒含量可高達1010/ml，微量的污染血進入人體即可導致感染。輸血或血制品、器官移植、外科手術、牙科手術血液透析、采血、注射及內鏡等診療過程均可導致傳播。此外，針刺(文身)、靜脈藥癮者及皮膚黏膜的微小損傷等亦可導致感染。隨著一次性注射用品的普及，醫源性傳播已明顯下降。雖然對供血員進行嚴格篩選，但不能篩除HBsAg陰性的HBV攜帶者。

性傳播和密切接觸傳播

與HBV陽性者發生無防護的性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性增高。由于HBV感染者的唾液精液及陰道分泌物等體液中均含有病毒因此，性濫交者、同性戀者及不安全性行為者是HBV感染的高危人群，HBV感染者的配偶也比其他家庭成員更易受到感染。在中國等HBV高流行區，性傳播不是HBV的主要傳播方式，但在低流行區，HBV感染主要發生在性亂者和靜脈藥癮者中。此外，HBV感染有一定的家庭聚集性，日常生活密切接觸共用剃刀或牙刷等亦可造成傳播。

易感人群

抗-HBs陰性者均為易感人群。嬰幼兒是獲得HBV感染的最危險時期。新生兒通常不具有來自母體的先天性抗-HBs，因而普遍易感。高危人群包括HBsAg陽性母親的新生兒、HBsAg陽性者的家屬、反復輸血及血制品者（如血友病患者）、血液透析患者、多個性伴侶者、靜脈藥癮者、接觸血液的醫務工作者等。感染后或疫苗接種后出現抗-HBs者有免疫力。

潛伏期

不同類型病毒感染引起的肝炎潛伏期不同，HBV感染引起的乙型肝炎潛伏期為1~6個月，平均為3個月。

發病機制

HBV的致病機制尚未完全明確，肝細胞是HBV的靶細胞，但HBV感染通常不會對肝細胞造成直接損傷，免疫病理反應以及病毒與宿主細胞的相互作用是HBV的主要致病機制。在HBV感染早期，活化的NK細胞（自然殺傷細胞）、單核-巨細胞和細胞樣樹突狀細胞等可發揮早期抗病毒作用。隨后，存在于血液或肝細胞表面的病毒或病毒抗原成分可誘導機體產生適應性免疫應答。免疫反應的強弱與疾病的臨床過程及轉歸密切相關。

自然病程

HBV感染的自然病程是復雜和多變的，同時受到很多因素的影響。慢性HBV感染的自然病程一般可分為四個階段，第一階段為免疫耐受期，其特點是HBV復制活跌，血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV 脫氧核糖核酸滴度水平通常>200000IU（>105拷貝/ml），血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平正常或輕度升高，無或僅有緩慢肝纖維化進展。第二階段為免疫清除期，表現為HBV DNA載量>2000IU/ml，ALT持續或間接升高和肝組織學有中度或嚴重壞死炎癥等表現，肝纖維化可快速進展，部分可發展為肝硬化或肝衰竭。第三階段為低（非）復制期，這一階段表現為HBeAg陰性，抗-HBe陽性，HBV DNA低或檢測不到（<2000IU/ml），ALT正常，肝細胞炎癥輕微。第四階段為再活躍期，低（非）復制期可以持續終生，但也有部分患者可能隨后出現自發的或免疫抑制等導致HBV 脫氧核糖核酸復制，出現伴或不伴HBeAg血清轉換，HBV DNA載量升高和ALT持續或反復異常。并非所有HBV感染者都經過以上四個階段，青少年或成年期感染HBV，多無免疫耐受期而直接進入免疫清除期。

細胞免疫及其介導的免疫病理反應

活化的CD8+和CD4+T細胞在底清除HBV過程中起關鍵作用，CD8+T細胞(CTL)通過識別肝細胞膜上的HBV抗原成分和MHC-Ⅰ類分子而與之結合，繼而分泌穿孔素(perforin)和顆粒酶等效應分子直接殺傷靶細胞；活化的CD4+Th1細胞能分泌IFN-γ（γ-干擾素）、IL-2（免疫細胞介素-2）和TNF-α（腫瘤壞死因子α）等多細胞因子，通過激活巨噬細胞、NK細胞、促進CTL的增殖分化及誘導炎癥反應等發揮抗病毒效應；HBV感染可誘導肝細胞凋亡，感染的肝細胞表面可表達高水平的Fas（跨膜受體），CTL通過Fas配體(Fas 配體，FasL)而與肝細胞結合，誘導肝細胞凋亡。然而，特異性細胞免疫效應在清除病毒的同時伴隨著肝細胞損傷，過度的細胞免疫反應可引起大面積的肝細胞破壞導致重型肝炎。若特異性細胞免疫功能低下則不能有效清除病毒，病毒在體內持續存在而形成慢性肝炎。

體液免疫及其介導的免疫病理反應

HBV感染可導機體產生抗-HBs和抗-PreS1（抗前S1抗體）等特異性抗體，這些抗體通過直接清除血循環中游離的病毒或阻斷病毒對肝細胞的吸附而起免疫保護作用然而，血中的HBsAg、HBcAg和HBeAg及其相應抗體可形成免疫復合物并隨血液循環沉積于腎小球基底膜、關節滑液囊等處，激活補體，導致亞型超敏反應，故乙型肝炎病人可伴有腎小球腎炎、關節炎等肝外損害。如果免疫復合物大量沉積于肝內，可使肝毛細管栓塞，導致急性肝壞死，臨床上表現為重型肝炎。

自身免疫反應引起的病理損害

HBV感染肝細胞后，細胞膜上除出現病毒特異性抗原外，還會引起肝細胞表面自身抗原發生改變暴露出肝特異性脂蛋白(liver specific protein，LSP)和肝細胞膜抗原(LMAg)。這些抗原可作為自身抗原誘導機體產生自身抗體，通過ADCC作用（抗體依賴性的細胞介導的細胞毒作用）、CTL的殺傷作用或釋放細胞因子等直接或間接損傷肝細胞。在慢性肝炎病人血清中常可檢測到LSP抗體、抗核抗體或抗平滑肌抗體等自身抗體。

免疫耐受與慢性肝炎

機體對HBV的免疫耐受是導致HBV持續性感染的重要原因。當HBV感染者細胞免疫和體液免疫處于較低水平或完全缺乏時，機體既不能有效地清除病毒，也不能產生有效的免疫應答殺傷靶細胞，病毒與宿主之間“和平共處”，形成免疫耐受，臨床上表現為無癥狀HBV攜帶狀態或慢性持續性肝炎。對HBV的免疫耐受可發生在母嬰垂直感染和成人感染過程中，當發生HBV宮內感染時，胎兒胸腺淋巴細胞與HBV抗原相遇，導致特異性巴細胞克隆被排除而發生免疫耐受；幼齡感染HBV后，因免疫系統尚未發育成熟，也可對病毒形成免疫耐受；成人HBV感染后，如果病毒的感染量大，導致特異性T細胞被耗竭或由于大量細胞凋亡而使特異性T細胞消耗過多時，機體也可形成免疫耐受。此外，HBV感染后，機體免疫應答能力低下，干擾素產生不足，可導致靶細胞的MHC-Ⅰ類抗原表達低下由于CTL殺傷靶細胞需要MHCⅠ類抗原的參與，因此靶細胞MHC-Ⅰ抗原表達低下可使CTL的殺傷作用減弱，不能有效地清除病毒，形成慢性感染。

機體對HBV的免疫效應具有雙重性：既可清除病毒，也可造成肝細胞的損傷。當機體免疫功能正常時，感染后可獲得特異性的免疫保護，很快將病毒局限化，受累的肝細胞不多，可通過徹底清除病毒而痊愈，臨床上表現為急性肝炎。相反，若被感染的肝細胞較多，機體出現強烈的免疫反應導致大量的肝細胞壞死，表現為重型肝炎。當機體免疫功能低、免疫耐受或由于病毒變異而發生免疫逃逸時，機體免疫系統不能有效清除病毒，病毒則持續存在并不斷復制，表現為慢性肝炎。慢性肝炎造成的肝細胞慢性病變過程可促進成纖維細胞增生，引起肝硬化。

病毒變異與免疫逃逸

HBV 脫氧核糖核酸的4個ORF區均可發生變異導致病毒的反應原性和機體的適應性免疫應答隨之改變，從而影響疾病的發生、發展與轉歸。常見的變異形式有以下幾種：S基因編碼的“a”抗原表位基因可發生點突變或插人突變，“a”基因的變異可導致HBsAg原性改變，使現有的診斷方法不能檢出，臨床上雖有HBV感染HBsAg陰性結果出現所謂的“診斷逃逸”；preC基因的變異常發生在1896位核酸，該位核酸由鳥吟(C)變為腺吟(A)，使preC區的第28位密碼子由TGG變為終止密碼子TAC，從而不能轉譯出完整的HBeAg，表現為HBeAg陰性并導致出現“免疫逃逸”使病毒能逃避機體的免疫清除作用；C基因編碼的HBcAg是特異性CTL的靶抗原C基因基本核心啟動子的A1762T和C1764A雙突變可影響C基因的轉錄導致HBcAg抗原位點的改變，從而影響CTL對HBcAg的識別，產生“CTL逃逸突變株”影響CTL對靶細胞的殺傷；在長期接受逆轉錄酶抑制劑或脫氧核糖核酸聚合酶抑制劑治療的過程中，HBV的P區基因可發生突變導致耐藥性變異。

HBV與原發性肝癌

HBV感染與原發性肝細胞癌有密切關系。由于土撥鼠和WHV是研究人HBV感染治療的動物模型，人們在WHV感染方面做了一些試驗。研究發現出生即感染土撥鼠肝炎病毒(WHV)的土撥鼠，經3年飼養后100%發生肝癌而未感染WHV的土撥鼠無一發生肝癌；流行病學調查的結果顯示，中國90%以上的HCC病人感染過HBV，HBsAg攜帶者較正常人發生原發性肝癌的危險性200倍以上；肝癌胞染色體中有HBV DNA的整合整合的HBV基因片段有50%左右為負鏈DNA5’末端片段，即χ基因片段，而χ基因編碼的X蛋白可通過廣泛的反式激活作用和其他多種生物學作用影響細胞周期，促進細胞轉化，導致肝癌的發生。

臨床表現

急性肝炎

包括急性黃疸型肝炎和急性無黃疸型肝炎。各型病毒均可引起，成年急性乙型肝炎約10%轉慢性。

急性黃疸型肝炎

臨床經過的階段性較為明顯，可分為三期。

黃疸前期：乙型肝炎起病相對較緩，僅少數有發熱。此期主要癥狀有全身之力、食欲減退、惡心、嘔吐、厭油、腹脹、肝區痛、尿色加深等，肝功能改變主要為丙氨酸氨基酸轉移酶（ALT）、天冬氨酸轉移酶（AST）升高，該期持續5~7天。

黃疸期：尿黃加深，鞏膜和皮膚出現黃疸，1~3周內黃疸達高峰。部分患者可有一過性糞色變淺、皮膚痛癢、心動徐緩等梗阻性黃疸表現。肝大，質軟、邊緣銳利，有壓痛及即痛。部分病例有輕度脾大。肝功能檢查ALT和膽紅素升高，尿膽紅素陽性，該期持續2~6周。

恢復期：癥狀逐漸消失，黃疸消退，肝、脾回縮，肝功能逐漸恢復正常，該期持續1~2個月。總病程2~4個月。

急性無黃疸型肝炎

除無黃疸外，其他臨床表現與黃疸型相似。無黃疸型發病率遠高于黃疸型。無黃疸型通常起病較緩慢，癥狀較輕，主要表現為全身乏力，食欲下降，惡心，腹脹，肝區痛，肝大，有輕壓痛及即痛等。恢復較快，病程多在3個月內。有些病例無明顯癥狀，易被忽視。

慢性肝炎

急性肝炎病程超過半年，或原有乙、丙、丁型肝炎急性發作再次出現肝炎癥狀、體征及肝功能異常者。依據病情輕重可分為輕、中、重三度。

輕度：病情較輕，可反復出現乏力、頭暈、食欲有所減退、厭油、尿黃、肝區不適、睡眠欠佳、肝稍大有輕觸痛，可有輕度脾大。部分病例癥狀、體征缺如。肝功能指標僅1或2項輕度異常。

中度：癥狀、體征、實驗室檢查居于輕度和重度之間。

重度：有明顯或持續的肝炎癥狀，如乏力、食欲缺乏、腹脹、尿黃、便糖等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，ALT和（或）AST反復或持續升高，白蛋白降低、免疫球蛋白明顯升高。如發生ALT和AST大幅升高，血清總膽紅素超出正常值，提示重癥傾向，疾病可迅速向肝衰竭發展。

重型肝炎（肝衰竭）

病因及誘因復雜，表現一系列肝衰竭綜合征：極度乏力，嚴重消化道癥狀，神經、精神癥狀（嗜睡、性格改變、煩躁不安、昏迷等），有明顯出血現象，凝血酶原時間顯著延長（常用國際標準化比值INR>1.5）及凝血酶原活動度（PTA）<40%。黃疸進行性加深，膽紅素上升大于正常值10倍。可出現中毒性鼓腸，肝臭，肝腎綜合征等。可見撲翼樣震顫及病理反射，肝濁音界進行性縮小。膽酶分離，血氨升高等。

根據病理組織學特征和病情發展速度，重型肝炎(肝衰竭)可分為四類：

1、急性重型肝炎（慢加急性肝衰竭，acute liver failure，ALF）：又稱暴發型肝炎（fulminant hepatitis），特征是起病急，發病2周內出現以Ⅰ度以上肝性腦病為特征的肝衰竭綜合征。發病多有誘因。該型病死率高，病程不超過3周。

2、亞急性重型肝炎（亞急性肝衰竭，subacute liver failure SALF）：又稱亞急性肝壞死。起病較急發病15天~26周內出現肝衰竭綜合征。首先出現Ⅱ度以上肝性腦病者，稱腦病型；首先出現腹水及其相關癥候(包括胸腔積液等)者，稱為腹水型。晚期可有難治性并發癥，如腦水腫，消化道大出血，嚴重感染，電解質紊亂及酸堿平衡失調。免疫細胞升高，血色素下降，低血糖，低膽固醇，低膽堿酷酶一旦出現肝腎綜合征，預后極差。該型病程較長，常超過3周至數月。容易轉化為慢性肝炎或肝硬化。

3、慢加急性(亞急性)重型肝炎（慢加急性(亞急性）肝衰竭，acute-on-chronic liver failure，ACLF）：是在慢性肝病基礎上出現的急性或亞急性肝功能失代償。

4、慢性性重型肝炎（慢性肝衰竭，chronic liver failure，CLF）：是在肝硬化基礎上，肝功能進行性減退導致的以腹水或門脈高壓、凝血功能障礙和肝性腦病等為主要表現的慢性肝功能失代償。

淤膽型肝炎

以肝內淤膽為主要表現的一種特殊臨床類型，又稱為毛細膽管炎型肝炎。急性游膽型肝炎起病類似急性黃疸型肝炎，大多數患者可恢復。在慢性肝炎或肝硬化基礎上發生上述表現者，為慢性淤膽型肝炎。有梗阻性黃疸臨床表現：皮膚瘙癢，糞便顏色變淺，肝大。肝功能檢查血清總膽紅素明顯升高。

肝炎肝硬化

根據肝組織病理及臨床表現分為代償性肝硬化和失代償性肝硬化：

1、代償性肝硬化：指早期肝硬化，屬Child-Pugh（肝臟儲備功能量化評估分級標準）A級。ALB（白蛋白）≥35g/L，TBil（血清總膽紅素）<35μmol/L，PTA（凝血酶原活動度）>60%。可有門脈高壓征，但無腹水、肝性腦病或上消化道大出血。

2、失代償性肝硬化：指中晚期肝硬化，屬Child-PughB、C級。有明顯肝功能異常及失代償征象，如ALB<35g/L，A/G（白蛋白與球蛋白的比值）<1.0，TBil>35μmol/L，PTA<60%。可有腹水、肝性腦病或門靜脈高壓引起的食管、胃底靜脈明顯曲張或破裂出血。

檢查診斷

實驗室診斷

HBV感染的實驗室診斷方法主要是血清標志物檢測，包括抗原抗體檢測和病毒核酸檢測等。

HBV抗原、抗體檢測

用ELISA檢測（酶聯免疫吸附測定）病人血清中HBV抗原和抗體是臨床上診斷乙型肝炎最常用的檢測方法。主要檢測HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe及抗HBc(俗稱“兩對半”)必要時也可檢測PreS1抗原和PreS2抗原。

1.HBsAg和抗-HBs

HBsAg大量存在于感染者的血液中，是機體感染HBV后最先出現的血清學指標，HBsAg陽性見于急性肝炎、慢性肝炎或無癥狀攜帶者，是HBV感染的重要標志，也是篩選獻血員的必檢指標。急性肝炎恢復后，一般在1~4個月內HBsAg消失，若持續6個月以上則認為已向慢性肝炎轉化。無癥狀HBV攜帶者的肝功能正常，但可長期HBsAg陽性。HBsAg陰性并不能完全排除HBV感染需注意因S基因突變或低水平表達導致的診斷逃逸。抗-HBs是HBV的特異性中和抗體，見于乙型肝炎恢復期、既往HBV感染者或接種HBV疫苗后。抗HBs的出現表示機體對乙型肝炎有免疫力。

2.HBeAg和抗-HBe

HBeAg是PreC蛋白翻譯加工后的產物其消長與病毒顆粒及病毒DNA多聚酶的消長基本一致，因此HBeAg陽性提示HBV在體內復制活躍，有較強的傳染性，如轉為陰性表示病毒復制減弱或停止。若持續陽性則提示有發展成慢性肝炎的可能。抗-HBe陽性表示機體已獲得一定的免疫力，HBV復制能力減弱，傳染性降低。但在PreC基因發生變異時，由于變異株的免疫逃逸作用，即使抗-HBe陽性，病毒仍大量增殖，因此，對抗-HBe陽性的病人也應注意檢測其血中的HBV 脫氧核糖核酸，以全面了解病毒的復制情況。

3.抗-HBc

HBcAg是病毒的衣殼蛋白，其外有包膜包裹，僅存在于病毒顆粒內及感染的肝細胞中，一般不在血液循環中游離存在，不易在血清中檢出，故不用于常規檢測。抗-HBc產生早，滴度高持續時間長，幾乎所有急性期病例均可檢出。抗-HBc IgM陽性提示HBV處于復制狀態具有強的傳染性。抗-HBc IgG（乙型肝炎核心抗體免疫球蛋白G）在血中持續時間較長，是感染過HBV的標志低滴度的抗-HBc IgG提示既往感染高滴度提示急性感染。

4.PreS1抗原和PreS2抗原

PreS和PreS2抗原的出現與病毒的活動性復制有關且含量的變化與血中HBV 脫氧核糖核酸的含量成正比，因此這兩種抗原的檢出可作為病毒復制的指標。但抗-PreS1及抗-PreS2檢測在臨床上不常用。

血清HBV DNA檢測

一般采用PCR（聚合酶鏈反應）檢測或qPCR（實時熒光定量多聚核苷酸鏈式反應）法檢測HBV DNA感染者血清HBV DNA出現早在慢性感染者中HBV DNA可持續陽性，檢出HBV DNA是病毒復制和傳染性的最可靠的指標，因此被廣泛應用于臨床診斷和藥物效果評價。

臨床診斷

慢性乙型肝炎

1.HBeAg陽性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBeAg陽性和HBV 脫氧核糖核酸陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。

2.HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg持續陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清ALT持續或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。

根據生化學試驗及其他臨床和輔助檢查結果，上述兩型慢性乙型肝炎可進一步分為輕度、中度和重度。

HBV攜帶者

1.慢性HBV攜帶者：血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg或抗-HBe陽性，但1年內連續隨訪3次以上，血清ALT和AST均在正常范圍，肝組織學檢查一般無明顯異常或輕度異常。

2.低復制HBsAg攜帶者：血清HBsAg陽性HBeAg陰性抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于最低檢測限，1年內連續隨訪3次以上ALT均在正常范用。肝組織學檢查顯示Knodell肝炎活動指數(HAI)<4或其他的半定量計分系統病變輕微。

隱匿性慢性乙型肝炎

血清HBsAg陰性但血清和(或)肝組織中HBV 脫氧核糖核酸陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性。另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA陽性外，其余HBV血清學標志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。

鑒別診斷

其他原因引起的黃疸

溶血性黃疸

常有藥物或感染等誘因，表現為貧血、腰痛、發熱、而紅蛋白尿、網織紅細胞升高，黃大多較輕，主要為間接膽紅素升高。

肝外梗阻性黃疸

常見病因有膽囊炎、膽石癥，胰頭癌，壺腹癌，肝癌，膽管癌，阿米巴膿腫等。有原發病癥狀、體征，肝功能損害輕，以直接膽紅素為主。肝內外膽管擴張。

其他原因引起的肝炎

其他病毒所致的肝炎

巨細胞病毒感染（巨細胞病毒）、傳染性單核細胞增多癥（EBV）等。可以根據原發病的臨床特點和病原學、血清學檢查結果進行鑒別。

感染中毒性肝炎

如腎綜合征出血熱、蟲病、傷寒、鉤端螺旋體病、阿米巴蟲肝病、急性日本血吸蟲、華支睪吸蟲病等。主要根據原發病的臨床特點和實驗室檢查加以鑒別。

藥物性肝損害

有使用肝損害藥物的歷史，停藥后肝功能可逐漸恢復。肝炎病毒標志物陰性。

酒精性肝病

有長期大量飲酒的歷史，肝炎病毒標志物陰性。

自身免疫性肝炎

主要有原發性膽汁性肝硬化（PBC）和自身免疫性肝病（AIH）。PBC主要累及肝內膽管，自身免疫性肝病主要破壞肝細胞。診斷主要依靠自身抗體的檢測和病理組織檢查。

脂肪肝及妊娠急性脂肪肝脂肪肝

大多繼發于肝炎后或身體肥胖者。而中三酰甘油多增高，B超有較特異的表現。妊娠急性脂肪肝多以急性腹痛起病或并發急性胰腺炎，黃疸深，肝縮小，嚴重低血糖及低蛋白血癥，尿膽紅素陰性。

肝豆狀核變性（Wilsondisease）

血清銅及銅藍蛋白降低，眼角膜邊沿可發現凱-弗環(Kayser-Fleischerring)。

干預治療

一般治療

1.休息：急性肝炎早期，應住院或留家隔離治療休息；慢性肝炎應適當休息，病情好轉后應注意動靜結合，恢復期逐漸增加活動，但仍需避免過勞。

2.飲食與營養：急性肝炎者食欲缺乏，應進易消化、富含維生素的清淡飲食；若食欲明顯減退且有惡心嘔吐者，可短期靜脈滴注10%~20%的葡萄糖液、維生素和電解質等。肝炎病人禁止飲酒。

保肝治療

對于肝功能異常者，可適當選用還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑、雙環醇、維生素E等抗炎、減輕過氧化損傷等藥物。伴有肝內膽汁淤積的病人，可選用熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等。

抗病毒治療

治療指征

HBV感染所致的急性乙型病毒性肝炎，一般不需要抗病毒治療，但出現以下情況之一可使用抗病毒治療，以降低慢性化發生：1、HBV-DNA>2000U/ml(相當于104拷貝/ml)。2、感染時間＞4周，而HBV-DNA及HBsAg仍未陰轉者。3、若能行基因分型，C基因型及D基因型者需抗病毒治療。

HBV感染所致的慢性乙型肝炎常需要抗病毒治療，其指征為：1、HBeAg陽性病人，HBV-DNA≥20000U/ml(相當于105拷貝/ml)；HBeAg陰性病人，HBV-DNA≥2000U/ml(相當于104拷貝/ml)。2、ALT（谷丙轉氨酶）水平一般要求ALT持續升高≥2xULN。3、肝硬化，無論有無病毒復制。

治療藥物

用于乙型肝炎的治療的高效藥物缺乏。常用的抗病毒藥物有干擾素和核苷類似物兩大類，干擾素類藥物包括IFN-a（α干擾素，Interferon α）及聚乙二醇干擾素(pegylated interferon，Peg-IFN)。核苷類似物常用的有拉米夫啶(lamivudine，LAM)、阿德福韋(阿德福韋 dipivoxil，ADV)、貝西福韋(besifovir)和恩替卡韋(恩替卡韋片，ETV)等這類藥物通過競爭性抑制HBV 脫氧核糖核酸聚合酶的逆轉錄酶活性而抑制病毒復制。但是上述兩類藥物雖能有效抑制病毒復制，但難于徹底清除病毒。此外，清熱解毒、活血化瘀藥的中草藥等對HBV感染有一定的療效。

對于慢性乙型肝炎病毒攜帶者，可照常工作，但應定期檢查，隨訪觀察，并動員其做肝穿刺活檢，以便進一步確診和進行相應治療。

人工肝和肝移植

對于各型（包括乙型）重癥肝炎患者，可使用人工肝或肝移植進行治療。人工肝支持系統包括血漿置換、血液濾過、血液透析等，主要作用是清除患者血中毒性物質及補充生物活性物質，治療后可使血膽紅素明顯下降，凝血酶原活動度升高。這一治療手段對早期重型肝炎有較好療效，對于晚期重型肝炎亦有助于爭取時間讓肝細胞再生或為肝移植作準備。

肝移植技術已基本成熟。采用核苷類似物、高效價抗乙肝免疫球蛋白進行移植前后抗病毒治療明顯提高了HBV感染所致的重型肝炎患者肝移植的成功率。肝移植是晚期肝炎患者的主要治療手段，術后5年生存率可達70%以上。由于肝移植價格昂貴，供肝來源困難，排斥反應，繼發感染(如巨細胞病毒)等阻礙其廣泛應用。

預防免疫

管理傳染源

肝炎患者和病毒攜帶者是主要的傳染源。急性患者應隔離治療至病毒消失。慢性患者和攜帶者可根據病毒復制指標評估傳染性大小。符合抗病毒治療情況的盡可能予抗病毒治療。凡現癥感染者不能從事食品加工，飲食服務，托幼保育等工作。對獻血員進行嚴格篩選，不合格者不得獻血。

對HBV感染育齡期及妊娠母親的管理：1.有生育要求的CHB（慢性乙型肝炎）患者，若有治療適應證，應盡量在孕前應用IFN（干擾素）或NAs（核苷類似物）治療，如意外懷孕應用IFN-α（α干擾素）者應終止妊娠，應用NAs者，應選擇TDF（替諾福韋酯）或LdT（替比夫定）抗病毒治療。

2.妊娠中、后期如果母親HBV 脫氧核糖核酸載量>2×106IU/ml，在與患者充分溝通，知情同意基礎上，于妊娠24~28周開始予TDF、LdT抗病毒，產后停藥，母乳喂養。

3.男性育齡期患者應用IFN-α治療應在停藥后6個月方可生育應用NAs治療對生育影響及傳播意義尚無證據表明利弊。

切斷傳播途徑

乙型肝炎加強托幼保育單位及其他服務行業的監督管理，嚴格執行餐具、食具消毒制度。理發、美容、洗浴等用具應按規定進行消毒處理。養成良好的個人衛生習慣，接觸患者后用肥皂和流動水洗手。提倡使用一次性注射用具，各種醫療器械及用具實行一用一消毒措施。對帶而及體液污染物應嚴格消毒處理。加強血制品管理，每一個獻血員和每一個單元血液都要經過最敏感的方法檢測HBsAg和抗-HCV（丙型肝炎抗體），有條件時應同時檢測HBV 脫氧核糖核酸和HCV 核糖核酸（丙型肝炎病毒的的核糖核酸）。采取主動和被動免疫阻斷母嬰傳播。

保護易感人群

（1）乙型肝炎疫苗

接種乙型肝炎疫苗是中國預防和控制乙型肝炎流行的最關鍵措施。易感者均可接種，新生兒應進行普種，與HBV感染者密切接觸者、醫務工作者、同性戀者、藥癮者等高危人群及從事托幼保育、食品加工、飲食服務等職業人群亦是主要的接種對象。現普遍采用0、1、6個月的接種程序，每次注射10~20μg（基因工程疫苗），高危人群可適量加大劑量，抗-HBs陽轉率可達90%以上。接種后隨著時間的推移，部分人抗-HBs水平會逐漸下降，宜加強注射一次。HBV慢性感染母親的新生兒出生后立即注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG)100~200IU，24小時內接種乙肝疫苗10μg，出生后1個月重復注射一次，6個月時再注射乙肝疫苗，保護率可達95%以上。

（2）乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）

屬于被動免疫。從人血液中制備。主要用于HBV感染母親的新生兒及暴露于HBV的易感者，應及早注射，保護期約3個月。

公共衛生

2016年，世界衛生組織制定了《2016年—2021年全球衛生部門艾滋病、病毒性肝炎和性傳播感染戰略》，提出實現一個無病毒性肝炎傳播的世界，所有病毒性肝炎患者都能獲得安全、負擔得起和有效的預防、護理和治療服務。目標是到2030年消除病毒性肝炎的公共衛生威脅，即以2015年為基礎，到2030年，病毒性肝炎新發感染率下降90%，死亡率降低65%。

2004年10月1日，第一屆世界肝炎認知日宣傳活動在布魯塞爾舉行。由于7月28日是已故諾貝爾獎得主巴魯克·布隆伯格的誕辰日，2010年5月，世界衛生組織決定，為紀念這位乙肝病毒發現者，從2011年開始將每年的世界肝炎日從5月19日變更為7月28日。2022年，世界肝炎日的主題為“使肝炎關懷服務更貼近患者”。這一主題倡導加強病毒性肝炎的醫療普及和健康教育，使肝炎醫療服務更貼近初級衛生設施和社區。

中國已將乙型肝炎作為重點疾病加以控制。消除母嬰傳播是預防和減少兒童新發感染乙肝的重要戰略行動。2021年，在多方面共同努力下，中國5歲以下兒童乙型肝炎表面抗原攜帶率明顯降低，有效減少了疾病傳遞。2022年12月，中國中華人民共和國國家衛生健康委員會發布了《消除艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播行動計劃（2022-2025年）》，目標是到2025年在國家層面實現消除母嬰傳播結果指標。指標中要求，將乙肝母嬰傳播率下降至1%及以下，乙肝感染孕產婦所生兒童乙肝免疫球蛋白及時接種率達到95%及以上，首劑乙肝疫苗及時接種率達到95%及以上。

歷史

發現史

1965年，美國醫生巴魯克·布隆伯格在2名多次接受輸血治療的病人血清中發現了一種異常的抗體，它能與血清中的抗原起反應而形成沉淀，這是一種性質不明的抗原。因為它來源于澳大利亞土著人，因此布隆伯格把它命名為“澳大利亞抗原”，簡稱“澳抗”。該抗原的發現引起了世界各國醫學界的研究興趣，到1969年，科學家們明確了這種抗原與乙型肝炎有關。次年，大衛·戴恩等科學家首次在電子顯微鏡下觀察到了病毒樣顆粒，稱為“Dane顆粒”。后證實這一顆粒正是乙型肝炎病毒。1972年，世界衛生組織將其命名為乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface anti gen，HBsAg）。1979年，加利貝爾完成了對HBV的全基因組序列測定。

研究史

重慶醫科大學感染性疾病分子生物學教育部重點實驗室鑒別出了乙型肝炎病毒感染相關的易感基因UBE2L3，揭示了cccDNA（乙肝病毒共價閉合環狀DNA）在體內持續穩定存在的新機制，為乙肝高危兒童的預防和慢性乙型肝炎患者的治療提供了重要的科學依據。

中國2018年啟動的中國慢性乙型肝炎臨床治愈(珠峰)工程項目研究結果顯示，在優勢人群(HBsAg≤1500IU/mL)中經過12-48周的藥物治療，HBsAg的清除率為10.3%-32.8%。因此，對于慢性乙肝患者，應積極盡早進行治療，力爭達到臨床治愈的目標，以減少肝硬化失代償、肝功能衰竭和肝癌的發生，從而改善患者生活質量和延長生存時間。

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