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來源：互聯網

恩替卡韋片（entecavir），為鳥嘌呤核苷類似物，對乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。適用于治療慢性乙型肝炎，包括病毒復制活躍、血清氨基轉移酶（ALT或AST）持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的患者。

恩替卡韋片最常見的不良反應有疲勞、眩暈、惡心、等，這些不良反應多為輕到中度。國際曾報道有乳酸性酸中毒、肝腫大伴脂肪變性、等嚴重不良反應。如果發生藥物過量，應監測患者毒性指標，并在需要時進行支持性治療。據國家藥監局發布的多項藥物警戒快訊不推薦人類免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒（HIV／HBV）合并感染患者在沒有接受高活性抗逆轉錄病毒治療(HAART)的情況下使用恩替卡韋，因為該情況下使用恩替卡韋可能導致HIV耐藥。

恩替卡韋片采用口服方式給藥，醫保類型為乙類。

醫學用途

適用證

恩替卡韋片適用于治療慢性乙型肝炎，包括病毒復制活躍、血清氨基轉移酶（ALT或AST）持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的患者。

用法與用量

成人和 16 歲以上青少年口服該藥每日1次，每次 0.5mg。

拉米夫定治療時發生病毒血癥或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每日1次，每次 1.0mg。

制劑與規格

片劑:0.5 mg;1.0mg

藥理機制

恩替卡韋片為鳥嘌呤核苷類似物，對HBV多聚酶具有抑制作用。恩替卡韋片能夠通過磷酸化而轉變成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（反轉錄酶）所具有的全部三種活性：HBV 多聚酶的啟動、前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成及HBV 脫氧核糖核酸正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數（Ki）為0.0012μmol/L。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的DNA多聚酶α、β、δ 和線粒體 DNA多聚酶γ 抑制作用較弱，Ki值為18~160μmol/L。

藥代動力學

健康受試者口服用藥后迅速吸收，tmax為 0.5~1.5小時，進食可延緩恩替卡韋片吸收并減少吸收量。片劑和溶液的生物利用度相等，兩種劑型可交換使用。每日給藥1次，6~10日后可達穩態。恩替卡韋片不經CYP450酶系統代謝，主要經腎小球濾過和腎小管主動分泌而排泄，t1/2為128~149小時。恩替卡韋片可部分由血液透析所清除。

風險與禁忌

不良反應

在中國進行的臨床試驗中，恩替卡韋片最常見的不良反應有谷丙轉氨酶（ALT）升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區不適、肌痛、失眠和風疹。這些不良反應多為輕到中度。在與拉米夫定的對照研究中，恩替卡韋片的不良反應和實驗室檢查異常情況與拉米夫定相似。國際曾報道有乳酸性酸中毒、肝腫大伴脂肪變性、肝炎復發、過敏反應等嚴重不良反應。

藥物過量

在健康人群中單次給藥達40mg或連續14日多次給藥20 mg/d后，未觀察到不良事件發生的增多。如果發生藥物過量，需監測患者的毒性指標，必要時進行支持療法。

單次給藥1.0mg恩替卡韋后，4小時的血液透析約可清除藥物的13%。

禁忌證

對該藥或制劑中的任何成分過敏者禁用。

藥物相互作用

恩替卡韋片不是CYP酶系統的底物，對CYP酶無抑制或誘導作用。在藥物濃度達到人體內濃度約10000倍時，該品不抑制任何主要的人CYP酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、CYP2B6和CYP2E1）功能。在藥物濃度達到人體內濃度約340倍時，該品不誘導人CYP酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5 和CYP2B6）功能。因此同時服用通過抑制或誘導CYP酶系統而代謝的藥物對的藥代動力學無顯著影響。而且，同時服用該品對已知的CYP酶代謝底物的藥代動力學亦無顯著影響。

在研究恩替卡韋片與拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋的相互作用時，發現上述藥物的穩態藥代動力學均無顯著改變。

由于恩替卡韋片主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過腎小球主動分泌的藥物，同時服用該品可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用該品與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋，不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用該品與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物，其相互作用尚未研究，故患者在同時服用該品與此類藥物時要密切監測腎功能和相關不良反應的發生。

特殊人群用藥

妊娠期婦女：對于計劃生育的女性患者，盡量在懷孕前盡早進行抗病毒治療，以期在孕前的六個月內完成治療。對于男性也需在準備生育前的六個月內停藥。在接受治療期間應采取雙重避孕措施。如果正在使用恩替卡韋抗病毒治并且意外懷孕的情況下，在充分溝通和權衡利弊的基礎上，需更換為替諾福韋（TDF）或替比夫定（LDT）維持治療，并不鼓勵終止妊娠。根據美國FDA妊娠期用藥安全性分級，該藥的腸道外給藥分類為C。

哺乳期婦女：尚未確定該藥是否會經由乳汁分泌，在哺乳期婦女使用時應暫停哺乳。

兒童：該藥尚未確定在16歲以下小兒科患者中的安全性和有效性。

老年人：在抗病毒治療過程中對腎功能的評估十分重要。老年患者往往存在腎功能下降的情況，因此在使用藥物時特別注意劑量選擇，并監測腎功能的變化。

腎功能不全者：在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的口服清除率隨著肌酸酐清除率的降低而下降。對于肌酐清除率小于50ml/分鐘的患者（包括接受血液透析或連續腹膜透析的患者），應根據情況調整用藥劑量。

注意事項

在使用該藥之前，必須先進行HIV抗體檢測。如果患者未接受有效的抗HIV藥物治療并且已感染了HIV，該藥可能會增加對HIV藥物治療耐藥的影響。

在少數患者停止使用該藥后，可能會出現肝炎病情加重的情況。在停藥后至少持續4個月對患者進行密切隨訪觀察，定期檢測相關的肝功能指標。過了4個月后，根據需要可以考慮繼續隨訪。

尚不清楚該藥用于治療肝移植受體的安全性和有效性。如果肝移植患者需要接受恩替卡韋治療，并且之前或現在正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑（例如環孢素或他克莫司）治療，應在給予恩替卡韋之前和期間密切監測肝和腎功能。

初治患者采用恩替卡韋治療5年的累積耐藥發生率為 1.2%；在已發生拉米夫定(LAM)耐藥的患者中，恩替卡韋治療5年的累積耐藥發生率升高至51%。

核苷類似物會引起乳酸性酸中毒和伴隨脂肪變性的嚴重肝腫大。肥胖、女性、長期使用核類似物的治療者，和已經存在肝病危險因素的患者概率增加。在出現乳酸性酸中毒或肝毒性的體征和癥狀時，應立即停止使用核苷類似物。

風險提示

2007年3月16日，國家藥品監督管理局發布的《藥物警戒快訊 2007年第4期（總第35期）》中提到：美國食品藥品監督管理局（FDA）發布了百時美施貴寶致醫療衛生人員的一封信，信中提到不推薦人類免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒（HIV／HBV）合并感染患者在沒有接受高活性抗逆轉錄病毒治療(HAART)的情況下使用恩替卡韋，因為該情況下使用恩替卡韋可能導致HIV耐藥。

2007年9月19日，國家藥品監督管理局發布的《藥物警戒快訊 2007年第13期（總第44期）》中提到：在修改后的博路定（即恩替卡韋）說明書中增加如下警告“開始使用博路定（即恩替卡韋）治療之前，應該進行HIV抗體測試，目前還沒有對博路定（即恩替卡韋）治療HIV感染進行研究，不推薦博路定（即恩替卡韋）用于治療HIV。”

2016年07月22日，國家藥品監督管理局發布的《【走出國人用藥誤區】藥物驟停危害大，服藥療程遵醫囑》中提到：慢性乙型肝炎患者在服用恩替卡韋抗乙型肝炎病毒治療時，要遵守長期服用的原則。在服藥過程中如果突然停藥，可能發生肝臟疾病的急性加重，甚至發生肝功能衰竭。

歷史

恩替卡韋是由美國制藥公司百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）在20世紀90年代研發，它屬于2-戊環脫氧尿漂嶺核昔類似物。

恩替卡韋研制最初目的是用來治療單純疤疹病毒感染的。結果發現，恩替卡韋對皰疹病毒科只有中度的抑制作用，而對于乙肝病毒擁有非常強大的抑制作用。

使用情況

恩替卡韋片于2005年3月29日首次獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，之后于2006年6月26日獲得歐洲藥物管理局（E mA）批準上市，后又于2006年7月26日獲得日本醫藥品醫療器械管理局（PMDA）批準上市，由百時美施貴寶上市銷售，商品名為博路定（Baraclude）。

博路定（恩替卡韋）于2005 年11月在中國被批準上市，2009 年年底，恩替卡韋被列入國家醫保目錄。截至 2011年年底為止，恩替卡韋已被列為全國各個省 (直轄市) 的地方醫保目。

根據2015年百時美施貴寶的財報顯示，博路定在2013年、2014年和2015年的銷售額分別為15.27億美元、14.41億美元和13.12億美元，呈現下滑趨勢。財報中還指出，由于與以色列梯瓦制藥工業有限公司制藥之間的訴訟失利，導致獨占權的喪失，因此博路定的銷售額將持續下降，尤其在美國市場的銷量由2013年的2.89億美元降至2015年的1.35億美元，市場損失超過了一半。

截至2020年，中國獲批生產恩替卡韋原料藥的企業有近20家。美國Global Newswire公布的世界主要恩替卡韋生產商如下: 1.浙江華海藥業;2.TEVA (以色列)阿拉賓度藥業(印度);4.施貴寶公司(美國)，5.正大天晴公司(中國江蘇)，6.東瑞藥業，7.江西青峰藥業;8.蘇州博瑞藥業;9.海思科藥業;10.廣州廣生堂公司;11.安徽生物藥業;12.千金藥業公司。世界主要恩替卡韋生產商多數是中國藥企，原因之一在于，中國是世界上乙肝病毒攜帶者人數最多的國家之一。

中國臨床應用最廣泛的抗乙肝藥物是恩替卡韋，該藥年銷售額高達50億元。為了充分發揮恩替卡韋的治愈功能，君科華元利用ProTide技術對其進行改進，并研發出了肝靶向前藥MBT-1316，成功突破了單磷酸化的限制步驟。通過靶向吸收、靶向活化和靶向蓄積于肝臟，MBT-1316可在不增加恩替卡韋系統劑量的情況下，顯著提高肝臟靶器官內活性三磷酸恩替卡韋的濃度，進而增強治療效果，同時確保藥物的安全性。