腺病毒（Adenovirus），是一種雙鏈脫氧核糖核酸病毒，呈無包膜的球形結構。外觀為對稱分布的二十面體，直徑為70~100nm，主要殼蛋白有六鄰體 (hexon) 、五鄰體 (penton) 和纖突 (fiber)。病毒核衣殼由252個殼粒組成，每個五鄰體表面都伸出一根末端呈球形的纖突，纖突蛋白具有型特異性抗原決定位點。
1953年，Wallance Rowe等人發現一組存在于正常兒童腺體組織內的病毒，該病毒可以使培養的細胞發生慢性進行性病變。1956年統一命名該病毒為Adenoviruses。截至2019年7月，已發現和確認了103個腺病毒的基因型別。依據病毒的血凝特點、基因同源性、致瘤潛力及臨床致病性等特性人腺病毒又分成7組 (A~G)。其中，B、C、E組病毒主要與呼吸道疾病有關，A、D、F、G組病毒主要與胃腸道疾病相關，D和E組病毒還與眼部疾病有關，此外A組病毒感染可引起嚙齒動物的腫瘤。腺病毒對物理化學因素的抵抗力較強，對酸和溫度的耐受范圍較大，室溫可存活10天。紫外線照射30分鐘或56℃加熱30分鐘都可使病毒滅活。腺病毒主要通過呼吸道飛沫傳播，其次是密切接觸、糞口途徑傳播，傳染性較強，人群普遍易感。腺病毒對呼吸道、胃腸道、尿道和膀胱、眼、肝臟等均可感染。
對腺病毒感染尚無特效抗病毒藥物，西多福韋具有抗腺病毒作用，可用于臨床治療腺病毒感染。免疫重建對于控制腺病毒感染十分重要，提高淋巴細胞或CD4+T細胞數量有助于清除腺病毒及提高感染患者存活率。腺病毒感染可誘導機體產生免疫應答，中和抗體的產生對預防再感染有保護作用。6個月以內的嬰兒可受到來自母體的抗體保護。針對部分型別的腺病毒疫苗已被用于特定人群（如軍隊）的預防。
命名
1953年，Wallance Rowe等人發現一組存在于正常兒童腺體組織內的病毒，該病毒可以使培養的細胞發生慢性進行性病變。次年，希勒曼（Hilleman）和沃納（Werner）從一例來自軍營的急性呼吸性疾病患者的咽喉洗液標本中分離到類似的病毒。為了標明這一新病毒的起源，最初腺病毒曾被命名為Adenoid Degeneration（AD）agent等多種名稱，1956年統一命名為Adenoviruses。
歷史
1953年，Wallance Rowe等人從外科手術摘除的兒童腺體中分離到一種致病因子，可以使培養的細胞發生慢性進行性病變，稱之為腺體退化因子，后來證明這種致病因子是病毒。1955年，8型腺病毒被確認是某些流行性角膜結膜炎的病原。隨后的20余年，30多個血清型別的腺病毒被發現，其中1962年，發現腺病毒12型感染體外培養的小鼠細胞后可以引起腫瘤，首次證明人類病毒可以在動物誘發惡性腫瘤，并可用于癌癥發生機制的研究。這些病毒可以引起多種臨床疾病，包括上呼吸道感染、下呼吸道感染、角膜結膜炎、嬰幼兒胃腸炎等。1956年，Enders等建議命名為腺病毒。
分型
根據美國國家生物技術信息中心(NCBI)人腺病毒工作組的最新資料，截至2019年7月，已發現和確認了103個基因型別。人腺病毒的傳統分型主要依賴血清中和反應和血凝抑制試驗。依據病毒的血凝特點、基因同源性、致瘤潛力及臨床致病性等特性人腺病毒又分成7組 (A~G) 。A組有4個型別，B組有16個型別，C組有6個型別，D組最多，共有73個型別，E組和G組各有1個型別，F組有2個型別。上述7組腺病毒中，B、C、E組病毒主要與呼吸道疾病有關，A、D、F、G組病毒主要與胃腸道疾病相關，D和E組病毒還與眼部疾病有關，此外A組病毒感染可引起嚙齒動物的腫瘤。因為用于型別鑒定的全套抗體不易獲得基于全基因組測序 (whole genomesequencing) 及種系基因組學 (phylogenomics) 基礎上的基因型別的分析和鑒定，已經完全替代了血清學方法，成為人腺病毒感染鑒定和分型的主要方法。
病原學
形態結構
腺病毒呈無包膜的球形結構，是一種雙鏈脫氧核糖核酸病毒。外觀為對稱分布的二十面體，直徑為70~100nm，主要殼蛋白有六鄰體 (hexon) 、五鄰體 (penton) 和纖突 (fiber) 。病毒核衣殼由252個殼粒組成，二十面體的十二個頂點上的殼粒組成五鄰體。每個五鄰體表面都伸出一根末端呈球形的纖突，纖突蛋白具有型特異性抗原決定位點。240個非頂點殼粒組成六鄰體（hexon），構成二十面體的每個三角形面。六鄰體表面有許多抗原表位，主要位于其頂尖的Loopl和Loopz區。其中，Loopl由6個高變區構成 (HVR 1~6)，LoopZ由高變區HVR7構成。這兩個區域包含六鄰體上超過99%的血清型特異表位，可以刺激機體產生中和抗體，也是常規血清型別鑒定點。隨著分子生物學的發展，檢測基因結構的差別成為人腺病毒分型的主要依據。
生物學特征
對人致病的腺病毒至少有51種型別，根據它們核酸序列的同源性和凝血性等，被分為A-F六個組。腺病毒可在Hep-2、HeLa等細胞中增殖，引起細胞腫脹、變圓等典型的細胞病變，常用于腺病毒的分離鑒定。腺病毒感染細胞后其脫氧核糖核酸可整合入細胞基因組，導致細胞發生轉化。腺病毒對物理化學因素的抵抗力較強，對酸和溫度的耐受范圍較大，室溫可存活10天。紫外線照射30分鐘或56℃加熱30分鐘都可使病毒滅活。
傳播機制
傳染源
腺病毒的傳染源為病人和無癥狀病毒攜帶者。
傳播途徑
腺病毒主要經飛沫傳播，也可經糞-口途徑傳播、污染物的接觸傳播和偶爾水性傳播感染，也可在分娩時經子宮頸部的分泌物在宮內感染胎兒或經器官移植感染受者。腺病毒對呼吸道、胃腸道、尿道和膀胱、眼、肝臟等均可感染，根據其感染部位造成排毒途徑不同，傳播途徑有所不同。由于腺病毒為非囊膜病毒，因此其對脂溶劑有一定的抵抗力。
感染過程與機制
腺病毒感染細胞的過程是從腺病毒纖毛的頭節區黏附到細胞表面的特異性受體開始的。腺病毒受體通過內吞作用將腺病毒內化到細胞中并進入溶酶體。在溶酶體的酸性環境下，腺病毒衣殼的構象將發生變化，被從溶酶體中釋放出來，轉位到細胞核，通過核孔將病毒脫氧核糖核酸釋放到細胞核內。腺病毒基因組進入細胞核后，細胞轉錄因子首先與E1A區上游的增強子結合，表達E1A蛋白，該蛋白的作用是調節細胞代謝，使病毒DNA更易于在細胞中復制。E1A蛋白還可以激活其他早期基因（E1B、E2A、E2B、E3和E4）的啟動子，其中E2B驅動另外三個與病毒復制有關的早期基因轉錄單位末端蛋白前體、單鏈DNA結合蛋白及DNA聚合酶的表達，這三個基因的表達產物緊密地結合成一個復合物，與至少三種細胞蛋白相互作用，啟動病毒基因組的復制。.病毒基因組復制通常在感染后數小時開始，同時早期基因的轉錄和翻譯被關閉，晚期基因開始表達。大部分的晚期基因的轉錄是以一個共同的主要晚期啟動子調控的。晚期基因主要編碼腺病毒的結構蛋白。病毒結構蛋白在細胞核內聚集形成病毒衣殼，病毒的基因組被包裝進去，形成有感染能力的病毒顆粒，并最終裂解宿主細胞被釋放出去，完成腺病毒的生活周期。腺病毒感染完成后會造成人體內組織損傷，嚴重者可進入血液或淋巴液引起多器官感染。
易感人群
不同年齡的人群由于體內腺病毒抗體水平不同，造成腺病毒感染情況不一，兒童和免疫力低下的人易感。新生兒腺病毒的特異性抗體可從母體獲得。由于7~24個月嬰幼兒腺病毒抗體的陽性率最低，故腺病毒性肺炎80%發生在7~24個月的嬰幼兒。此外發生腺病毒性肺炎的機會隨著當地易感人群數量的增多而增加。在集體兒童機構中往往發生腺病毒呼吸道感染流行并常累及肺部。當地各年齡組易感人群數量越多，發生腺病毒呼吸道感染的人數就多，而嬰幼兒發生腺病毒肺炎的機會也越大。
潛伏期
腺病毒潛伏期為2~14天，潛伏期末至發病急性期傳染性最強，尤其在感染早期(病初1~3天)出現病毒血癥時，從患者血清和鼻、咽分泌物中可以檢測到病毒核酸。
臨床表現
不同血清型的腺病毒引起的臨床表現不同，可分以下類型：
急性腺病毒呼吸道感染常見發熱、咽炎、無痰性咳嗽、不適、寒戰、肌痛和頭痛等癥狀。其中，上呼吸道感染表現為急性發熱、咽炎、扁桃體炎鼻炎、發熱、咳嗽、咽壁滲出物等下呼吸道感染表現為支氣管炎、肺炎。起病緩慢，首先表現為發熱、咳嗽等，高熱 (39~41°C) 持續8~14天，起病后3~4天出現呼吸困難，肺部體征出現較晚。還包括精神萎靡嗜睡等癥狀?？梢姺瓮獠“Y如腎病肝腫大等。
主要由3型和7型引起。多見于兒童可繼發于麻疹后。病變呈點片狀或為融合性肺炎，炎癥可延及整個肺葉。起病急，有發熱、咳嗽、氣促、鼻扇、胸痛等，亦可發生胸膜炎。嚴重者有呼吸困難和發，并可發生心力衰竭，乃至死亡。
最常見的病原為3型，但1、2、5、6、7型及14型亦可引起。常在兒童中流行。咽炎及皮疹等腺病毒感染的癥狀熱程短，持續7~14天，中毒癥狀輕，一般無心、腦等合并癥。肺部體征與X線與一般支氣管肺炎近似，病程10~14天高熱驟降，一般癥狀隨著很快好轉，肺部陰影2~4周才能完全消失。
可表現為濾泡性結膜炎，主要由3型及7型引起。結膜明顯充血，臉結膜可見多數濾泡，亦可表現為流行性角膜結膜炎，主要由8型及19型引起，先有結膜炎，后出現角膜炎，病程可達數周至數月，能引起視力障礙，多在游泳者中流行。
腺病毒性胃腸炎大多數由病毒性腸病原體引起，感染是無癥狀的，潛伏期3~10天，多為7天?；純阂?a href="/hebeideji/4621781073939504227.html">腹瀉為主要表現，每日數次至十余次，稀水樣便，糞便很少含有黏液和血液。持續1~2周，平均8~9天，少數可持續3~4周。70%患兒伴有嘔吐，40%患兒以發熱起病，伴有腹瀉。體溫38°C以上，2~3天后熱退。部分患兒可同時有鼻炎、咽炎、氣管炎等上呼吸道感染癥狀，3%~6%有肺炎表現。成人患者可發展為較典型，類似諾如病毒感染癥狀，即發病急、嘔吐、腹痛、腹瀉，癥狀持續僅1~2天。在兒童中嘔吐較腹瀉顯著，而在成人中，通常腹瀉占優勢。成人患者亦可有發熱頭痛，肌痛。
腺病毒感染可出現出血性膀胱炎、腸系膜慢性淋巴結炎等。在器官移植和免疫功能低下者可引起嚴重呼吸道感染、病毒性肝炎、腦炎、腦膜炎等，多由1、5和7型腺病毒引起。艾滋病可感染多種血清型腺病毒，并能出現抗原性介于中間的雜合型毒株，而且常為致死性腺病毒感染。腺病毒37型常由性傳播感染引起女性宮頸炎和男性尿道炎。
診斷檢查
診斷標準
腺病毒感染確診較難，診斷需要結合臨床癥狀、流行病學接觸史以及實驗室檢查來完成。一般實驗室檢查分為以下幾類：
病毒學檢查
由于腺病毒感染較常見，而且臨床特征與其他病毒感染極相似，憑臨床表現很難對腺病毒感染作出最后診斷因此需要以下特異的診斷方法。
病毒分離
是最早研究病毒的方法，其成功率取決于能否采集到含有足量的活病毒樣品和找到敏感的組織。標本為喉鼻、咽拭子或鼻洗液、或者患者糞便等排泄物，采集到的標本迅速接種敏感細胞，原代或傳代的上皮細胞如人胚腎、Hela、KB或HeP-2都對腺病毒敏感，病毒感染幾天至幾周后出現特征性細胞病變，出現的早晚因病毒的型別及病毒的感染量而異。病變的特征是細胞先變圓進而成球形，并對光的折射增強，許多病變的細胞聚在一起似一串串葡萄。
快速診斷方法
病毒分離及血清學檢查經過數十年的研究與應用，結果較可靠，但需要時間長，僅能作為追溯性診斷。
用電鏡或免疫電鏡檢查采集到的病人標本病毒顆粒，出現典型形態的觀察作出特異性診斷其陽性率可達90%。電鏡往往是確診腺病毒感染的金標準，但靈敏度較低。
早期腺病毒性肺炎患兒的咽部脫落細胞直接/間接免疫熒光素標記抗體檢查技術是早期快速診斷方法之一。直接法是將抗病毒的特異性抗體球蛋白標記熒光素直接同標本中的病毒抗原結合，在20W高壓汞燈特制熒光顯微鏡下觀察，陽性細胞在特異的抗原抗體相結合的部位發生黃綠色熒光。間接法是將異硫氫酸熒光素(FITC)標記到抗病毒抗體球蛋白第2抗體上，檢測抗病毒抗體與病毒抗原抗體的結合物。
通過檢測病毒抗原或病毒成分而采用的方法，常用的有免疫酶染色法或免疫酶組化法和免疫酶測定法。免疫酶測定法又可以分為酶標記抗體法和酶聯免疫吸附測定法。酶標記抗體法：用此方法檢測患兒咽部脫落細胞中的腺病毒抗原，此方法與傳統實驗室病毒分離和雙份血清血凝抑制試驗符合率相比，直接法83%，間接法89.7%。酶聯免疫吸附測定法 (ELISA) ： 此法應用分光光度計測定結果，較酶標抗體法更為可靠，其敏感性與放射免疫類同。免疫酶聯和免疫熒光兩種快速診斷技術是診斷大多數呼吸道病毒的可靠方法。
聚合酶鏈反應方法是世界上最敏感和特異的分子生物學技術，用以檢測腺病毒脫氧核糖核酸，比分離病毒敏感、快速。無論是引起肺炎的腺病毒還是難以培養的腸道腺病毒，只要標本中有腺病毒，無論其有無感染性均可用PCR檢測到。而且，還可用于研究腺病毒的分子生物學特性和其基因的變異與致病性的關系。
血清學檢查
檢測腺病毒常用的血清學方法包括IF、CF、EIA、HI及NT等試驗，采取患者急性期和恢復期雙份血清進行檢測，若恢復期血清抗體效價比急性期增長4倍或以上，即有診斷意義，快速檢測血清可用ELISA法或乳膠凝集試驗。ELISA檢測腺病毒法敏感性高，且方便、可靠，易于操作，3~4小時即可得出結果，因此適合制成試劑盒普遍應用于臨床。但是由于腺病毒相關血清型之間存在著交叉反應，而且可能會與其他相關病原存在交叉反應，因此有時ELISA法檢測腺病毒抗體可能會出現假陽性的結果。
抗原檢測
抗原檢測常用來直接檢測腺病毒在呼吸道和胃腸道的感染，較快速且靈敏度較高。免疫熒光（尤其對呼吸道標本、咽拭子和活組織標本）和酶免疫分析（尤其對于糞便標本）是常用的抗原檢測方法，與細胞培養相比，免疫熒光所測腺病毒的靈敏性能提高40%~60%，其他直接測定抗原的方法包括免疫層析法和天然橡膠凝集法。
血常規檢查
白細胞總數顯示約62%病例在100x109/L以下，36%在 (10~15) x109L之間；分類以淋巴細胞為主，繼發感染時白細胞總數及中性粒細胞可以升高。血涂片檢查顯示中性粒細胞的堿性磷酸酶及四嘩氨藍染色一般較正常小兒或細菌性肺炎為低。
其他輔助檢測
腺病毒性胃腸炎患者中3%~6%患者X線有肺炎表現。血氣分析及血乳酸鹽測定對重癥腺病毒性肺炎有呼吸衰竭者有助于判斷預后作用。研究發現血氣分析pH小于7.25、二氧化碳分壓大于9.0kPa及嚴重低氧血癥 (吸入40%以上氧濃度時，氧分壓低于7okPa)及 (或)有高乳酸鹽血癥 (血乳酸鹽檢測值大于正常值2個標準差)者病死率較高。
鑒別診斷
呼吸系統腺病毒感染
呼吸系統腺病毒感染主要與支氣管肺炎、大葉性肺炎、毛細支氣管炎、副流感病毒肺炎、麻疹及肺結核等感染相區分。
可見于嬰幼兒，但熱型不定，一般病情較輕，肺部體征彌漫，白細胞數大多增加，抗生素治療有效。
可突然起病，持續高熱 (稽留熱)一般病情重，早期體征不明顯，但見于年長兒，X線檢查呈全葉或節段性抗生素治療有效而與腺病毒性肺炎區別。
多見于小嬰兒，僅低燒或偶高熱，喘重，肺部喘鳴，廣泛羅音，X線檢查為點片影可與之鑒別。
雖然也可見于嬰幼兒，中度發熱，病程稍長，抗生素治療無效，但一般癥狀較輕，肺部體征彌漫，X線檢查為小片影。
早期癥狀以發熱、結膜炎、麻疹樣皮疹時需與麻疹鑒別。如有麻疹接觸史，發熱3~4天后口腔黏膜出現Koplik斑。咽黏膜細胞免疫熒光素標記抗體檢查和免疫酶標抗體檢查腺病毒抗原為陰性時，則應診為麻疹感染。
肺結核原發綜合征、粟粒型肺結核、干酪性肺炎當高熱持續不退出現呼吸困難、發紺、抗生素治療無效時需與腺病毒性肺炎鑒別。肺結核物理檢查體征不如腺病毒性肺炎明顯可結合結核接觸史、結核分枝桿菌檢查及結核菌素試驗等來鑒別。
腺病毒性胃腸炎
腺病毒性胃腸炎需與其他病毒性胃腸炎相區分，主要為輪狀病毒、諾如病毒感染、腸道病毒感染等。區別是腺病毒性胃腸炎除了消化道癥狀外，可能還存在其他部位，如呼吸系統、眼結膜腺病毒感染的癥狀。
嬰兒及年幼兒童的輪狀病毒感染性胃腸炎可發生嚴重水樣腹瀉，持續5~7天，可導致等滲性脫水，病程相對較短，多流行于秋冬季。90%患者可發生嘔吐，約30%患者高熱超過39°C諾如病毒性胃腸炎多發生在學齡期兒童和成年人；多以集體機構暴發流行形式出現，沒有明顯的季節高峰。在兒童中，嘔吐較腹瀉顯著，而在成人中，通常腹瀉占優勢。成人患者亦可有發熱，頭痛，肌痛。癥狀多持續1~2天，而腺病毒性腸炎的特點是腹瀉持續1~2周。罹患的嬰兒及兒童可有輕度嘔吐，典型者可在腹瀉發生后1~2天開始。
干預治療
對腺病毒感染尚無特效抗病毒藥物，缺乏前瞻隨機對照臨床試驗。更昔洛韋在體外表現出抗腺病毒活性，在治療腺病毒感染患者中無效。西多福韋具有抗腺病毒作用，可用于臨床治療腺病毒感染。此外亦可采用利巴韋林。免疫重建對于控制腺病毒感染十分重要，提高淋巴細胞或CD4+T細胞數量有助于清除腺病毒及提高感染患者存活率。型特異性中和抗體及免疫球蛋白亦可用于腺病毒感染的治療。
預防免疫
預防
應該做好各種預防措施，如建立良好的社會衛生環境及良好的個人衛生習慣，對眼科儀器和眼部手術器械進行嚴格消毒，對飲用水、游泳池進行消毒處理，將患者及可疑患者及時隔離。雖然人工自動免疫是一種非常有效的預防措施，由于用作疫苗的某些常用腺病毒(3、7型)能使動物致癌，對人有潛在的危險，因此推廣減毒活疫苗受到很大的限制。
免疫
腺病毒感染可誘導機體產生免疫應答，中和抗體的產生對預防再感染有保護作用。約40%~60%的6~15歲人群可檢測到腺病毒抗體。6個月以內的嬰兒可受到來自母體的抗體保護。針對部分型別的腺病毒疫苗已被用于特定人群（如軍隊）的預防。目前，仍沒有特效的藥物用于治療。
流行病學
腺病毒引起的呼吸道感染可以全年散發、流行或暴發流行，通常腺病毒呈地方性的全年散發。與腺病毒相關的結膜炎、角膜炎、咽炎、扁桃體炎、支氣管肺炎多流行于晚冬、春天和初夏，但41型感染則多發于晚秋但是腺病毒引起的呼吸道傳染病暴發多發生于冬春季。有時候腺病毒感染可以發生在一年中的任何季節，如腺病毒血清型40型感染沒有明顯的季節性。
腺病毒是一組感染人類黏膜的病毒。因不同的類型，病毒不但可引起呼吸系統癥狀，也可導致腹瀉、眼睛發炎及紅疹。人群普遍易感腺病毒，中國20%-25%的兒童和成人，可在血清中分離出腺病毒，手術切除的扁桃體和淋巴腺標本中50%以上可分離出腺病毒。約半數病人為隱性感染。其中，腺病毒所致肺炎多見于6個月到2歲的嬰幼兒，占病毒性肺炎的20%-30%，以高熱、咳嗽、呼吸困難和發紺等為主要癥狀。腺病毒導致的小兒胃腸炎，占小兒病毒性腸炎的5%-15%，為僅次于輪狀病毒的兒童腹瀉第二位病原體，病情重，病死率高。
腺病毒性肺炎發病率在中國較高，流行地區較廣，北方發病率高于南方。腺病毒胃腸炎一般呈散發，發展中國家兒童腹瀉標本腺病毒的檢出率高干發達國家。歐洲、美國和澳大利亞兒童腹瀉標本腺病毒的檢出率為1.1%~12.9%，發展中國家兒童腹瀉標本腺病毒的檢出率還不能完全確定。腺病毒感染在各種病原體所致急性胃腸炎中的構成比為3.2%~12.5%。在難民營、托幼機構及住院小兒科病房中可引起暴發流行。這些區域發生的腺病毒胃腸炎中，70%由40型及41型腺病毒引起，其他型如1~3型、5~7型、11~12型、14、16、18、21、31型。在某些消毒不良泳池或湖泊引起的水源性傳播結膜炎案例中，常見的腺病毒類型為4型和7型。
相關研究
2023年，馬亞林，毛彤瑤等人為了篩選并構建成功表達A亞型人呼吸道合胞病毒（Human Respiratory Syncytial Virus，HRSV）融合前構象F蛋白的重組人5型腺病毒（Recombinant Human type5 adenovirus，rHADV-5），為制備和研發HRSV重組腺病毒載體疫苗奠定基礎。在真核表達載體pcDNA3.1（+）上插入具有不同突變位點的HRSV F蛋白編碼序列，利用融合前F蛋白單克隆抗體AM14和D25篩選HRSV F蛋白突變體；通過同源重組將篩選出的前構象F蛋白突變體編碼序列插入非復制型人5型腺病毒載體，在HEK293細胞中進行重組病毒的包裝和擴增，經氯化銫密度梯度法獲得純化的重組病毒；應用夾心ELISA法和Western blot鑒定F蛋白的表達及構象。成功在體外傳代細胞中獲得可高效表達A型呼吸道合胞病毒融合前F蛋白的重組人5型腺病毒，為進一步通過動物試驗評價該HRSV重組腺病毒載體疫苗奠定了基礎。
相關事件
2022年7月23日消息，四川什邡市有家長反映數名兒童在當地一游泳館游泳后，相繼出現發燒等癥狀。四川省什邡市聯合調查處置工作組發布通告稱，兒童患病是由腺病毒引起的，已責令涉事游泳館停業整頓，并依據相關法規對該游泳館進行立案查處。
參考資料 >
四川什邡通報多名兒童檢測出腺病毒陽性，已責令游泳館停業整頓.澎湃新聞.2022-07-23