單純皰疹(herpes simplex）由單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)Ⅰ型（HSV-1)或Ⅱ型(HSV-2)引起，臨床以簇集性小水皰為特征，好發于皮膚黏膜交界處，有自限性疾病，易復發。HSV-1主要引起生殖器以外的皮膚黏膜及腦部感染。HSV-2主要引起生殖器部位的皮膚黏膜及新生兒的感染。
單純皰疹病毒經口-呼吸道傳播，也可通過皮膚、黏膜、眼角膜等皰疹病灶處傳染。
臨床上單純皰疹病毒科感染可分為原發性感染與復發性感染兩型。原發性單純皰疹發生在未感染過單純皰疹病毒，血清反應陰性的初次感染患者，常常為亞臨床感染，約90%的人可不出現臨床癥狀，只有少數病人可發生倦怠、發熱等全身癥狀。皮膚、黏膜上發生一處或多處水皰，如出現臨床表現，皮膚損害常比復發性感染嚴重；生殖器部位原發性感染的癥狀比口腔感染重。原發性單純皰疹病毒感染后，不管是有癥狀的感染，還是潛伏感染，以后一生中可無任何臨床表現。但在一些誘發因素刺激下，單純皰疹可復發，且在同一區域有多次復發的傾向，稱為復發性單純皰疹，其發生率在口腔皰疹中為30%-50% ，生殖器皰疹感染的復發率更高，其中生殖器HSV-Il感染復發率高達95% , HSV-I感染復發率為50%左右。
根據簇集性水皰 、好發于皮膚黏膜交界處及易復發等特點，可作出診斷。治療原則為縮短病程、防止繼發細菌感染和全身播散、減少復發和傳播機會。核苷類抗病毒藥物是抗單純皰疹病毒最有效的藥物，主要有阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋等。單純皰疹預后一般良好。但有極少數播散性感染的患者或幼兒可引起中樞神經系統和內臟的感染。
2016年，估計有4.915億人感染單純皰疹病毒2型，相當于世界15-49歲人口的13.2%。受感染人數在非洲區域最高，其次是西太平洋區域、東南亞區域和美洲區域。估計有3.752億人感染單純皰疹病毒1型，相當于全球0-49歲人群的流行率為66.6%。東南亞區域口腔感染單純皰疹病毒1型人數最多，其次是西太平洋區域。
病因和發病機制
HSV屬于皰疹病毒科、a皰疹病毒亞科、單純病毒屬的雙鏈DNA病毒。病毒顆粒呈球形，直徑為120~150nm，核衣殼為二十面立體對稱，核衣殼周圍有一層被膜，最外層是包膜，含有病毒編碼的糖蛋白，具有嗜神經組織特性。病毒基因組脫氧核糖核酸 長約152kb。病毒在細胞核內復制和裝配，通過核膜出芽，由胞吐或細胞溶解方式釋放病毒，病毒可通過細胞間橋直接擴散，感染細胞同鄰近未感染的細胞融合，形成多核巨細胞。HSV可在神經元細胞建立潛伏感染，經常復發。人類是皰疹病毒的唯一宿主，病毒離開人體不能生存。HSV對熱和干燥較敏感，在 50℃濕熱環境下或90℃干燥環境下30分鐘即可滅活。對紫外線、X線、碘、過氧氯酸、甲醛、乙醚等較敏感。但對乙醇、氯仿、酚的敏感性差。
HSV有兩種血清型，HSV-1和 HSV-2，基因組同源序列約為50%，HSV包膜糖蛋白G（gG）為型特異性抗原，分為gG-1和gG-2，通過序列分析或限制性內切酶譜分析可區分HSV-1和 HSV-2。
病毒侵入皮膚黏膜后，可先在局部增殖，形成初發感染，然后沿神經末梢上行至支配皮損區域的神經節內長期潛伏，當受到某種誘因（如發熱、受涼、曝曬、勞累、機械刺激等）的影響，處于潛伏狀態的病毒可被激活并沿神經軸索移行至神經末梢分布的上皮，形成皰疹復發。HSV-1 和 HSV-2感染后可形成部分交叉免疫，但血液中存在的特異性抗體不能阻止復發。
病理表現
原發性單純皰疹與復發性者的病理變化相同。表皮細胞發生水腫、氣球樣變性、網狀變性和凝固性壞死，表皮棘細胞內、細胞間水腫，導致表皮內厚壁水皰的形成，由于氣球樣變性比較明顯，且多發生于皰底部，故水皰常為單房性，在水皰的上部及周圍可見網狀變性，早期表皮內、后期真皮中有中性粒細胞浸潤。特征性的改變為氣球樣變性細胞的胞核中、且在同一切片中，常可見到不同階段的細胞核內病毒包涵體，此包涵體早期呈嗜堿性,，Feulgen反應陽性，但后期則變為嗜酸性，Feulgen反應陰性。另外在感染的表皮及角膜上皮中，幾乎都可發現2~15個核甚至更多核的多核巨細胞。陳舊的水皰內可見有紅細胞及中性粒細胞。真皮乳頭層有輕度水腫，有數量不等的中性粒細胞浸潤，在反應嚴重時，真皮有嚴重的血管炎，表現在血管壁內及其周圍有纖維蛋白樣物質沉淀及致密的中性粒細胞為主的炎性浸潤，此外，可有紅細胞外滲，中性粒細胞的核碎裂，偶爾有纖維蛋白樣血栓形成而致壞死。超微結構觀察可確定細胞核內病毒顆粒，并區分HSV-I和 HSV-II。
傳播機制
傳染源
單純皰疹病毒的活動感染患者與無癥狀的病毒攜帶者，他們的唾液、糞便中皆有病毒存在。
傳播途徑
單純皰疹病毒經口-呼吸道傳播，也可通過皮膚、黏膜、眼角膜等皰疹病灶處傳染。HSV-1原發感染多發生在5 歲以下幼兒，通過接吻或其他生活密切接觸感染；HSV-2 型原發感染主要發生在成人，通過密切性接觸傳播。
分型及臨床表現
單純皰疹可分為原發性單純皰疹(primary herpes simplex〉和復發性單純皰疹(recunrentherpes simplex）兩型。
原發性單純皰疹
系HSV的初次感染，潛伏期為2~12天，好發于口、咽和唇部，以及陰莖、陰唇、陰道和宮頸等部位。皮損以紅斑基礎上簇集性小水皰為特征。黏膜部位的水皰很快破潰，形成黃灰色斑片或潰瘍；皮膚的水皰可發展為簇集的水皰，破潰后糜爛、滲液，1~2周后結痂而愈。自覺癥狀明顯，僅10%的患者可有倦怠、發熱等癥狀。病程約2周，可自愈。臨床常見以下類型。
皰疹性齦口炎（herpes gingivostomatis）
最常見，主要由HSV-1引起。多見于1~5歲或營養不良的嬰幼兒。初起可有高熱、倦怠、咽喉疼痛及區域淋巴結腫痛。在口頰、舌及咽部迅速出現簇集性小水皰，很快破潰形成淺潰瘍，上覆淡黃色偽膜，疼痛明顯，可影響進食；唇紅口周也常出現水皰。3~5天熱退后，皮損逐漸愈合，整個病程1~2周。少數患者可出現皰疹性腦炎。
接種性皰疹（incubation herpes）
潛伏期為5~7天。皮損限于接種部位，起初為硬性丘疹，而后形成簇集性水皰，局部淋巴結腫大，全身癥狀輕微。發生于手指者，可表現為皰疹性甲溝炎，水皰位置較深、疼痛，稱為皰疹性（herpetic whitlow）。
卡波西水痘樣疹 (Kaposi's varicellifom eruption)
又名皰疹性濕疹(eczema hepeticum)，發生于有濕疹或特應性皮炎的嬰幼兒，多由HSV-1引起。皮損為原有濕疹或皮炎的部位突然出現紅腫和散發或密集的臍凹狀水痘或膿皰，可成批出現，常融合成片，破潰及結痂；嚴重者可在1周內泛發全身，伴高熱、惡心、嘔吐等全身癥狀，可導致脫水，并發肺炎、腦炎者可危及生命。
新生兒單純皰疹(neonatal herpes simplex)
系新生兒經產道被HSV(多為HSV-2)感染引起。生后4~6天起病。表現為皮膚(尤其頭皮)、口腔黏膜、眼結膜出現皰疹、糜爛；嚴重者可有發熱、呼吸困難、黃疸、肝脾大、發等，發生腦炎、脊髓膜炎者可導致死亡，幸存者常有后遺癥。本病可分為皮膚黏膜局限型、中樞神經系統型和播散型，后兩者病情兇險，死亡率高。
先天性HSV感染是TORCH綜合征的一部分，臨床罕見，皮損為廣泛的大皰，伴有嚴重紅皮病和滲出，常導致體液丟失。有報道嬰兒死亡率高達57%。
復發性單純皰疹
系原發感染消退后，在誘發因素的作用下，于同一部位反復發作的皰疹。主要由HSV-1引起。多見于成人。好發于口周、唇紅、鼻孔、眼等皮膚黏膜交界處。初起局部有灼癢、瘙癢或緊張感，而后出現簇集性水皰，皰壁薄、皰液清，基底微紅，皰破形成糜爛，數日后干涸結痂。病程1~2周，可自愈，愈后遺留暫時性色素沉著。如累及眼部，可引起樹枝狀角膜炎，愈后可造成角膜薄，影響視力。免疫受抑制的患者可以出現 HSV播散性感染。皰疹樣濕疹也可復發，但表現多不太嚴重，病程也較原發性單純皰疹者短。在女性外生殖器復發者，通常稱為生殖器皰疹(genitalherpes)，多由HSV-2引起，屬于性傳播疾病。
診斷
根據簇集性水皰 、好發于皮膚黏膜交界處及易復發等特點，可作出診斷。實驗室檢查有助于診斷、分型和進行流行病學調查。
實驗室檢查
鑒別診斷
帶狀皰疹
是由水痘-帶狀皰疹病毒引起。帶狀皰疹發疹前可有乏力、發熱、食欲缺乏等全身癥狀，患處皮膚可有灼熱或灼痛，觸之有明顯的痛覺敏感。皮損好發部位依次為肋間神經、腦神經和腰神經支配區域，常先出現紅斑，很快出現粟粒至黃豆大丘疹，簇狀分布而不融合，繼之迅速變為水皰，皰壁緊張發亮，皰液澄清，外周繞以紅暈，各簇水皰群間皮膚正常。皮損沿某一周圍神經呈帶狀排列，多發生在身體的一側,一般不超過正中線。神經痛為本病特征之一，可在發病前或伴隨皮損出現,老年患者較重。病程一般2-3周，老年人3-4周，水皰干涸、結痂脫落后留有暫時性淡紅斑或色素沉著。帶狀皰疹的皮損表現多種多樣，與患者抵抗力差異有關，有頓挫型（僅出現紅斑、丘疹而不發生水皰即消退）、大皰型、出血型、壞疽型等。
手足口病
因感染柯薩奇病毒A16等腸病毒屬所引起的皮膚黏膜病，但口腔損害比皮膚重。前驅癥狀有發熱、困倦與局部淋巴結腫大；然后在口腔黏膜、手掌、足底出現散在水痘、丘疹與斑疹，數量不等。斑疹周圍有紅暈，無明顯壓痛，中央為小水皰，皮膚的水皰數日后干燥結痂；口腔損害廣泛分布于唇、頰、舌、腭等處，初起時多為小水皰，很快破潰成為糜爛或潰瘍，5-10日后愈合。
多形紅斑
是累及皮膚和黏膜，以靶形或虹膜狀紅斑為典型皮損的急性炎癥性皮膚黏膜病。誘發因素包括感染、藥物的應用等，但也有些找不到明顯誘因。黏膜充血水腫，有時可見紅斑及水皰。皰很快破潰，故最常見的病變為大面積糜爛。糜爛表面有大量滲出物形成厚的假膜。病損易出血，在唇部常形成較厚的黑紫色血痂。皮損常對稱分布于手背、足背、前臂，損害為紅斑、丘疹、水皰、大皰或血皰等。典型皮損為靶形紅斑,呈圓形或卵圓形，可向周圍擴展，中央為暗紫紅色，襯以鮮紅色邊緣。
治療
治療原則為縮短病程、防止繼發細菌感染和全身播散、減少復發和傳播機會。
系統藥物治療
外用藥物治療
以抗病毒、收斂、干燥和防止繼發感染為主。可選用3%阿昔洛韋軟膏、1%噴昔洛韋乳膏或爐甘石洗劑；繼發感染時可用夫西地酸乳膏、莫匹羅星軟膏；對皰疹性齦口炎應保持口腔清潔，可用口腔含漱溶液。
預防
尚無防止單純皰疹復發的理想方法。HSV-1和 HSV-2滅活疫苗接種對預防同型復發有效，也可試用牛痘苗或卡介苗接種或口服脊髓灰質炎疫苗。為預防皰疹性濕疹或播散性皰疹，有濕疹和特應性體質者應避免接觸單純皰疹患者。
預后
預后一般良好。但有極少數播散性感染的患者或幼兒可引起中樞神經系統和內臟的感染。
研究進展
抗皰疹病毒的臨床藥物
一系列有抗皰疹活性的新核類似物不斷研發，值得一提的是這些化合物為鳥嘌呤衍生物：無環H2G、碳環環正丁烷（阿巴卡韋）和環丙烷（A5021）的類似物。它們是新藥開發的基礎。核苷磷酸鹽衍生物用于臨床，這其中包括西多福韋，一種胞密核苷類似物，適用于治療巨細胞病毒感染癥。而阿德福韋和替諾福韋，為腺嘌呤核苷物，用于乙型肝炎和HIV的治療。這些化合物能同時抑制HIV和HSV。
隨著對抑制皰疹脫氧核糖核酸合成研究的深入，其他治療靶點的研究也不斷開展。幾個新的具有抗皰疹活性的化合物被開發，它們是病毒解旋酶-引物酶配位化合物抑制劑(UL5、UL52、UL8)。惡二唑苯基衍生物（ASP2151）能有效地抑制HSV-1和HSV-2。ASP2151的有效率大大超過了阿昔洛韋，該化合物在2011年成功地通過Ⅱ期臨床試驗。
臨床分離耐藥的HSV毒株基因型的研究
長期用藥導致耐藥HSV毒株的出現，使得病程不可控制。在95%的病例中, 阿昔洛韋耐藥由病毒胸苷激酶突變所致。僅5%的人會有脫氧核糖核酸聚合酶的基因突變，它決定了對抗病毒藥物的抵抗。
2021年2月3日，《病毒學》(病毒學)雜志在線發表了浙江大學潘冬立教授團隊、姚玉峰教授團隊合作研究成果，該研究首次利用實驗室構建的TK基因點突變(HSV-1)病毒株V24G，揭示這個突變位點對阿昔洛韋耐藥的同時，還具有較弱的致病力以及較強的潛伏能力等表型特點，為臨床上治療TK點突變HSV-1提供了新的理論依據。
HSV疫苗
HSV疫苗按照其特點、形成和作用機理，可分為減毒活疫苗、核酸疫苗、滅活疫苗、亞單位疫苗、基因工程活病毒疫苗、合成肽疫苗和抗獨特性疫苗。
減毒活疫苗
減毒活疫苗刪除了病毒的致病基因，使其毒性減弱，接種后可刺激機體體液及細胞免疫應答，部分還可引起黏膜免疫，由于其副作用小，安全性高等特點，HSV減毒活疫苗的研發被寄予厚望，但其安全性還與宿主的機體免疫力、毒株本身返祖而重新獲得致病力密切相關。
核酸疫苗
核酸疫苗與傳統疫苗不同，其具有性能穩定、安全性高、成本低、在細菌中可大量增殖和廣泛誘導免疫應答等特點。核酸疫苗是將編碼某種病毒蛋白的質粒接種于人體內，之后在體內轉錄翻譯生成蛋白質，刺激機體產生免疫應答。研究較多的是DNA疫苗。由于糖蛋白D2（glycoprotein，gD2）和gB2是誘導免疫反應的主要抗原，HSV DNA疫苗大多采用gD2和g B2。聯合表達HsV gD、gB的疫苗起到的保護效果優于單一表達其中一種糖蛋白。
滅活疫苗
第一代滅活疫苗是通過用福爾馬林處理被HSV感染的兔腦等動物組織而制備的。第二代滅活疫苗是將HSV接種于雞胚，用紫外線照射或化學處理等方法滅活雞胚中的病毒，進而制成疫苗。之后的滅活疫苗是通過細胞培養HSV，滅活后進行一系列純化等制備的。LupidonG和LupidonH是全病毒滅活疫苗的兩個代表性疫苗，在意大利曾進行Ⅱ期臨床試驗，結果表明，具有一定的預防作用，但臨床資料并不能證明其安全性和有效性。由于早期開發的HSV滅活疫苗免疫原性低、功效差及存在潛在致癌性等缺陷，現已基本停止研究。
亞單位疫苗
研究最多的HSV疫苗為亞單位疫苗，是通過提取或體外合成HSV分泌的蛋白以及包膜表面的結構蛋白制成的。已知的HSV上有12種糖蛋白，研究者多使用gD和gB來研制亞單位疫苗，通過大腸桿菌等原核表達系統或真核表達系統中的桿狀病毒載體系統來合成純化蛋白。
基因工程活病毒疫苗
基因工程活病毒疫苗是利用基因工程方法，將HSV外源基因插入已證明是安全的、能完整復制的病毒或細菌中，如痘苗病毒、腺病毒科及相關病毒、水痘-帶狀皰疹病毒和鼠腸道沙門氏菌等。之后在上述病毒或細菌中即可表達出HSV的相應蛋白，免疫動物后刺激其產生相應的免疫應答。
合成肽疫苗
從亞單位疫苗到合成肽疫苗，研究者在不斷將發揮抗原作用、刺激機體產生免疫應答的抗原單位縮短。合成肽疫苗是具有潛力的候選疫苗之一。但由于其分子量較小，免疫原性常不能達到設計者的預期，保護效力相對較弱，研發時需尋找適應的載體相互結合。
局限性與未來方向
尚無HSV疫苗成功上市，提示研究者需制定合理的HSV疫苗研制策略，所研制的HSV疫苗復制周期應比病毒的復制周期長，具有能被宿主容易識別的靶點，刺激機體迅速產生免疫應答，且具有無嗜神經毒性等特點。針對HSV疫苗的開發，哈欽森癌癥研究中心另辟蹊徑，其關注點并不是復制病毒本身、脫氧核糖核酸或病毒表面蛋白，而是用經過改造的酶在關鍵位點的切割，以清除整合性或非復制性的附加型病毒的基因組為目標，結果尚無定論，但可作為一個全新的角度來嘗試HSV疫苗的研制，這也提示HSV疫苗未獲批上市的原因可能是研制策略需要調整，同是在HSV疫苗研發過程中可能存在某些局限性。
尋找培養病毒的合適細胞系
由于病毒或細胞表面蛋白結構的影響，使用細胞培養病毒時，獲得的病毒量很少，應進一步探討使用何種新型細胞系可提高病毒量。
疫苗試驗過程中合理選擇實驗動物
人類感染HSV后，不會對生命構成威脅，但小鼠感染HSV后，多會對其產生致命的攻擊。因此，用小鼠模型進行HSV疫苗實驗存在很多局限性。研究發現，小鼠模型適于開發預防性疫苗，豚鼠類模型適于開發治療性疫苗，但由于豚鼠不適合用基因敲除實驗來評估作用機制，人們嘗試利用獼猴等與人類親緣關系較近的實驗動物，盡量縮小動物實驗和臨床試驗的差距，缺點是使用恒河猴來進行模擬實驗成本太高，提示急需建立一個更有效的動物實驗平臺。
合理使用佐劑
大量文獻表明，疫苗聯合佐劑的應用誘導了更有力的T細胞免疫和抗體水平。在疫苗研制過程中，CPG、MPL、MF59、QS21、HSP70和明礬等已被用作HSV疫苗的佐劑。大多數佐劑可刺激先天免疫細胞或樹突狀細胞，從而誘導有效且持久的免疫應答。由此可見，佐劑的合理應用可大大提高免疫應答的效率，因此，實驗過程中佐劑的選擇至關重要，但聯合新型佐劑的HSV疫苗對人體產生的副作用應額外關注。
關注疫苗不同注射方式對其保護作用的影響
資料表明，疫苗的接種途徑均是具有高度經驗性的，通過反復對比不同方式接種疫苗的保護作用，從而選擇一種對機體保護作用最高的疫苗接種方式作為標準。疫苗不同的注射方式在疫苗的作用發揮方面起重要作用，對注射方式的考量為進一步的臨床試驗研究奠定了基礎。
歷史
HSV-1病毒譜系大約在5000年前出現。伴隨著青銅時代從歐亞草原到歐洲的大規模遷徙以及相關的人口激增，病毒加快了傳播。
最早發現的人類皰疹病毒是單純皰疹病毒。“Herpes”古代用于描述病毒感染引起的擴散性皮膚損害。19世紀后期能在體外分離培養HSV后，根據細胞病變特點才逐漸將痘病毒科和孢疹病毒區分開來。20世紀初已明確認識到單純皰疹病毒及其引起的疾病；50年代美國學者采用鼠成纖維L細胞培養單純皰疹病毒獲得成功；60年代發現皰疹病毒科有兩個血清型。
流行病學
2012年全球15-49歲人群單純皰疹病毒2型感染者為4.17億（2.74億-6.78億），感染率為11.3%，每年有1920萬（1300萬-2860萬）新發感染。2016年，估計有4.915億人感染單純皰疹病毒2型，相當于世界15-49歲人口的13.2%。受感染人數在非洲區域最高，其次是西太平洋區域、東南亞區域和美洲區域。估計有3.752億人感染單純皰疹病毒1型，相當于全球0-49歲人群的流行率為66.6%。東南亞區域口腔感染單純皰疹病毒1型人數最多，其次是西太平洋區域。
參考資料 >
herpes simplex.ICD-10 Version:2010.2023-05-20
單純皰疹.用于死因與疾病統計的ICD-11.2023-05-20