苦香樹堿（Matrine）是從豆科苦參、越南槐、苦豆子等植物中提取分離得到的一種生物堿，又稱母菊堿，分子式為。苦參堿共有四種形態，最常見的是α-苦參堿。純品苦參堿為白色粉末狀，苦參堿溶液為深褐色液體，不可與堿性物質混用。
苦參堿主要具有利尿、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗心律失常、抗過敏、抗肝損傷等藥理學作用，主要用于心律失常、病毒性心肌炎、慢性乙型肝炎、肝癌、宮頸癌、卵巢癌以及滴蟲性陰道炎、霉菌性陰道炎等疾病的臨床治療。除此之外，苦參堿還是一種天然植物源殺蟲劑，對害蟲具有觸殺和胃毒作用。由于具有低毒、低殘留、使用安全、持效期較長、不污染環境的特點，苦參堿是生產無公害農產品防治病蟲害的理想藥劑之一。
歷史
國際上最早對苦香樹的研究記錄始于20世紀30年代的蘇聯，中國對苦參的系統研究則始于1972年。
1958年，苦參堿實現了首次提取、分離和確認。
1965年，Miandell Lean（米安德爾·萊恩）等利用丙烯腈烯胺化、乙基化作用和迪克曼環化作用，水解、脫羧、基化作用等，得以真正全合成苦參堿。
1997年，Fleming（弗萊明）首次采用不飽和腈通過分子內加成環合合成苦參堿。
目前制備苦參堿的化學方法的合成工藝路線較長、反應條件苛刻、總收率低、對環境污染大，還沒有找到一條適合于工業化生產的合成工藝路線。因此，當前苦參堿的來源主要還是依靠從富含苦參堿的天然植物中提取分離純化得到。
藥理作用
苦參堿的藥理作用十分廣泛，主要具有抗腫瘤、抗肝損傷、抗心律失常、治療心血管疾病、抗菌、抗病毒、免疫調節、抗炎藥、降血脂、利尿等藥理作用。
抗腫瘤作用
苦參堿對各類腫瘤細胞均有較強的抑制作用，其分子機制包括抑制腫瘤細胞增殖、調節細胞周期進程、促進細胞凋亡、抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移能力、誘導腫瘤細胞發生自噬、逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥性以及調控腫瘤細胞的代謝水平等。不僅有包括PI3K/Akt、NF-κB、Notch、ERK、P53、JNK以及STAT在內的多條細胞信號通路均參與了以上腫瘤細胞生物學行為的調控，還有miRNA等非編碼RNA也在其間發揮著作用，說明苦參堿的抑瘤作用機制是多通路、多靶點、多系統的。
抗肝損傷作用
肝損傷的發生機制較為復雜，可分為化學性和免疫性。苦參堿對這兩種機制導致的肝損傷均有保護作用，主要表現在降低丙氨酸轉氨酶的水平，明顯減輕肝臟病理變化，并抑制巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子。同時，苦參堿對肝細胞的異常凋亡具有明顯抑制作用，且對肝細胞分泌白蛋白的功能具有明顯促進作用，在一定程度上可以減輕肝內實質細胞和非實質細胞的損傷，對肝細胞、肝竇內皮細胞均有較好地保護作用。
此外，苦參堿還具有抗乙型肝炎病毒（HBV）和抗肝纖維化的雙重作用，廣泛應用在治療慢性肝炎和肝纖維化等方面。抗乙型肝炎病毒（HBV）的機制為苦參堿能夠抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸轉染過程中細胞分泌的乙肝表面抗原和e抗原，還能夠抑制乙肝病毒復制而不會造成乙肝病毒變異。抗肝纖維化的機制為苦參堿能夠通過抑制貯脂細胞的增殖及細胞外基質的合成發揮抗纖維化作用。
抗心律失常作用
苦參堿對心臟具有負性頻率、負性自律性和負性傳導的作用，能拮抗烏頭堿、哇巴因、鹽酸腎上腺素、氯化鋇及冠狀動脈結扎等所誘發的多種心律失常。苦參堿對酸化條件及長期心肌缺血的心室肌細胞仍表現出明顯的抑制作用，表明其對心肌梗死后心律失常有效。
苦參堿抗心律失常的作用機制可能為苦參堿能夠阻斷心肌細胞膜的Ｌ型鈣通道，通過影響心肌細胞膜上的L型鈣通道，從而阻滯細胞內鈣離子濃度的升高，是一種鈣通道阻滯劑。例如，苦參堿能通過對L型電流和超載的抑制達到控制哇巴因致的心律失常的作用。
治療心腦血管疾病作用
苦參堿可以減輕細胞膜的損害程度，降低細胞膜的通透性，具有膜穩定性作用；還可以通過增強內源性氧自由基清除系統能力，進而減輕自由基對心肌組織的過氧化反應及其有害代謝產物對心肌細胞的損害，從而發揮保護缺血心肌的作用。因此，苦參堿在防治動脈粥樣硬化方面具有一定的意義。
苦參堿可以通過上調缺血再灌心肌細胞bc1-2的基因轉錄，抑制細胞凋亡，減輕心肌損傷；還可以抑制醛固酮誘導的周期蛋白（PCNA）的表達增強，其效應呈現劑量依賴性。因此，苦參堿在改善和逆轉心臟間質纖維化和心臟重塑方面具有重要的意義。同時，苦參堿可以完全逆轉去甲腎上腺素引起的心肌細胞β-肌球蛋白重鏈（β-MHC）的mRNA表達增加，α-MHC的mRNA表達減少。因此，苦參堿在心肌細胞肥大的防治方面具有一定的意義。
抗炎作用
苦參堿的抗炎作用主要與其可以抑制白細胞游走、穩定溶酶體膜、促進自由基清除、抑制組胺和淋巴因子等炎性介質的合成或釋放及致炎活性有關。苦參堿可以抑制TNF-a、IL-1、IL-6等炎性因子介導的免疫性肝損傷，可以明顯抑制組胺，前列腺素2、5-羥基色胺等炎性介質釋放，還可以直接抑制致炎性損傷酶磷脂酶A2。表明苦參堿可以抑制炎癥過程的各個階段，且對多種炎性介質均有不同程度的抑制作用。
抗菌作用
苦參堿屬于生物堿類化合物，抗菌譜廣，且對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有良好的抑制作用。苦參堿能夠通過增加細胞膜的通透性、抑制細菌核酸或蛋白質合成、干擾細菌正常代謝和破壞細胞結構的完整性等多個方面抑制細菌的生長。此外，苦參堿還能夠靶向作用于細菌的毒力因子來降低細菌的致病性。例如，0.3%的苦參堿溶液對無乳鏈球菌有抑制作用；當其濃度增大到1%時，對痢疾桿菌、變形桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌均出現較強的抑菌效果。
抗病毒作用
苦參堿可以抑制病毒的復制，具有抗乙型和丙型肝炎病毒、心肌炎病毒、新城疫病毒、柯薩奇B3病毒等多種病毒的功效。例如，苦參堿能通過抑制乙型肝炎的脫氧核糖核酸的復制和表達，減少HBsAg和HBeAg的分泌，從而達到治療乙型肝炎的作用。
免疫調節作用
苦參堿作為雙向免疫調節劑，對T細胞介導的免疫反應有不同程度的抑制效應，也對依賴T細胞的抗致敏紅細胞（SRBC）有抗體反應，既可調節過度免疫損傷又可增強免疫，具有雙向的免疫調節功能。但總的來說，以免疫抑制作用為主。當濃度較低時，苦參堿可以提高白細胞的吞噬功能和淋巴細胞的免疫功能；當濃度較高時，苦參堿可以抑制過多的免疫表達以減少炎癥的發生。
吸收與代謝
苦參堿以小腸吸收為主，十二指腸也能部分吸收，而胃則幾乎不吸收。苦參堿的消除半衰期為4.66小時，屬于快速吸收、中速消除藥物。
苦參堿以經腎排泄為主，糞中排出的原形藥很少，而且其中有一部分是來自膽汁排泄的，說明該藥的吸收較完全。苦參堿在24h內的尿、糞以及12h內膽汁中原形藥物累積排泄量為給藥量的52.23%、0.36%以及0.27%，在48h內的尿中原形藥物累積排泄量為給藥量的53.73%，其中97.21%是在24h內排出的，說明該藥主要在24h內消除。
應用
臨床應用
苦參堿主要用于心律失常、病毒性心肌炎、慢性乙型肝炎、肝癌、宮頸癌、卵巢癌以及滴蟲性陰道炎、霉菌性陰道炎等疾病的臨床治療，對銀屑病、燒傷創面愈合、皮膚炎癥性疾病、小兒輪狀病毒性腸炎伴心肌損害等疾病也具有一定作用。
苦參堿在臨床上的應用多為傳統苦參堿劑型（注射劑、乙硫異煙胺、膠囊、滴丸制劑、栓劑等），常用制劑有苦參堿注射液、苦參堿膠囊、苦參堿片、酸苦參堿膠囊、苦參堿栓劑、苦參總堿貼片及乳膏劑等。例如苦參堿注射液，既具有改善病理性肝炎癥狀與體征、退黃、降酶的作用，也具有抗癌及抗心律失常的作用，還能夠抑制乙型肝炎e抗原的復制。又例如苦參堿栓劑，對慢性宮頸炎有肯定療效，對老年性陰道炎、霉菌性陰道炎、慢性輸卵管卵巢炎、骨盆腔發炎等均有一定療效，并可治療手足癬、蕁麻疹、濕疹、皮炎及泛發性神經性皮炎等。
隨著藥物新材料與制劑新技術的發展，新型苦參堿劑型（如靶向制劑、凝膠劑、緩控釋制劑、透皮吸收制劑）得到迅速發展。相比于傳統劑型，苦參堿新劑型具有毒性小、生物利用度高、患者順應性好等優點，較好地發揮了苦參堿的藥用價值。例如，以氰基丙烯酸丁酯為載體的苦參堿納米粒可以提高苦參堿的肝靶向性，還可以降低藥物的毒副作用。又例如，與普通劑型相比，苦參堿原位凝膠有明顯緩釋作用，且苦參堿的角膜滲透性也得到改善。
農業應用
苦參堿兼具殺蟲脒和殺菌功能，使用時不會危害自然環境，但嚴禁與堿性藥劑混合使用，是一種有益于人類的環境友好產品。
苦參堿的殺蟲機制是能引起害蟲神經中樞麻痹，促使蟲體蛋白質凝固，從而堵塞蟲體氣孔，致使害蟲窒息而死。苦參堿屬于廣譜性殺蟲劑，在生產上多用于防治蔬菜害蟲，如菜粉蝶、多種蚜蟲、小菜蛾、甜菜夜蛾、棉鈴蟲、葉螨科、非蛆、地下害蟲等，有時也用于防治果樹蚜蟲及葉螨類。
苦參堿的殺菌機制是能抑制菌體的生物合成，又能干擾菌體的生物氧化過程。苦參堿的殺菌譜較廣，對于霜霉病、白粉病、早疫病及植物病毒引起的病害均有很好的防治效果。
目前，以苦參堿為有效成分的農藥產品已廣泛用于水果、蔬菜、茶樹和中藥材等作物及林業上的多種病蟲害的防治，如粉虱、歐洲塵螨、蚜蟲、棉鈴蟲、蘋果炭疽病、蘋果樹腐爛病和葡萄霜霉病等，且對作物生長具有一定的促進作用，是中國最具代表性的植物源農藥品種。
理化性質
性狀
苦參堿屬于里西類生物堿類化合物，共有四種形態，具體形態如下表所示。
苦參堿的各個形態在一定條件下可互相轉化，例如α-苦參堿的溶液放置在10℃時能析出β-苦參堿。
堿性
苦參堿含有兩個氮，一個為叔胺氮（1位氮），呈堿性；另一個為酰胺氮（16位氮），幾乎不顯堿性，故苦參堿只相當于一元堿。由于呈叔胺狀態的氮原子處于駢合環之間，立體效應影響較小，所以苦參堿的堿性較強。
溶解性
苦參堿可溶于水和親脂性溶劑，如三氯甲烷、乙醚、苯、二硫化碳等，微溶于石油醚。需要注意的是，苦參堿可溶于冷水，如果加熱其水溶液，會由于苦參堿溶解度減小而析出結晶。
水解性及氧化還原反應
苦香樹堿具有內酰胺結構，加堿可被水解生成酸衍生物，酸化后又脫水環合為原來結構。例如，苦參堿在 中加熱，水解成苦參酸鉀，酸化后又環合為苦參堿。
苦參堿在有氧化劑（過氧化氫或臭氧）的作用下，可生成氧化苦參堿；氧化苦參堿在弱還原劑（KI或SO2）的作用下，可還原成苦參堿。苦參堿、苦參酸鉀、氧化苦參堿的化學轉化過程如圖2所示。
毒性
苦參堿經口灌服半數致死量LD50為245.0191mg/kg，屬于中等毒性物質。苦參堿作為中藥單體化合物時，大劑量使用可能引起中毒癥狀，主要以急性肝毒性、神經毒性、胃腸道反應為主，此外還可引起呼吸系統、心血管系統毒性等；作為山豆根的毒性成分時，超劑量、超療程服用可以引起中毒癥狀，主要表現為消化系統損害、神經系統損害，還涉及心血管系統、呼吸系統及皮膚系統等多系統損害。
中毒機制
苦參堿的毒性靶器官主要是肝臟、腎臟和神經系統，而毒性機制有待進一步研究。現代研究表明，苦香樹堿有類似尼古丁的作用，即導致膽堿自主神經系統興奮，胃腸道平滑肌收縮，胃腸蠕動加快，呼吸肌麻痹，唾液腺、汗腺等分泌增強，中樞神經系統麻痹，瞳孔縮小，神經肌肉接頭阻滯等作用，臨床表現為頭昏嘔吐、出汗、步態不穩、驚厥等癥狀，嚴重者甚至導致呼吸停止。
中毒表現
輕微中毒時，會出現頭昏、惡心、嘔吐及便秘等輕微的不良反應，可自行消失。嚴重中毒時，會出現肌肉痙攣、驚厥、呼吸慢而不規則的癥狀，甚至出現呼吸抑制從而危及生命。
中毒救治
1.早期措施：可以進行催吐、洗胃（驚厥后禁忌）及導瀉，以排除消化道內殘留的苦參。
2.食物：口服蛋清、牛奶或鞣酸蛋白。
3.處方藥：大黃、枳實、湘蕾金銀花、甘草，水煎液，另加玄明粉沖服，通便解毒。
4.有驚厥或呼吸抑制的癥狀時，及時對癥治療。驚厥時可用地西泮、水合氯醛或苯巴比妥等治療，有呼吸抑制者應給氧及用呼吸興奮劑等，注意抽搐時忌催吐和插胃管。
安全事宜
臨床應用時，藥品按規定用法與用量使用，一般不會產生不良反應。
例如苦參堿，注射給藥時，患者對本品有較好的耐受性，偶見不良反應有頭暈、惡心、嘔吐、口苦、腹瀉上腹不適或疼痛，少見皮疹、胸悶、發熱，一般情況下癥狀可自行緩解，而個別患者可出現注射部位發紅或注射局部輕微刺激性疼痛。又例如苦參堿注射液，會出現輕度惡心、嘔吐、口苦、上腹不適或疼痛、腹脹、腹瀉、頭痛、眩暈、胸悶、發熱等不良反應，一般情況下癥狀會自行緩解；滴注速度太快時，會產生頭暈、惡心等不良反應，可繼續給藥，但需減量；用藥過量時，會出現心悸病、心慌不適或易興奮、出汗、疲乏等，停藥后自行消失，必要時可用中樞抑制劑對抗，或給予支持治療。
參考資料 >