隱球菌（隱球酵母屬）是一類真菌，包括17個種及8個變種；可分為新型隱球菌（Cryptococcus neoformans）及格特隱球菌（Cryptococcus gattii）兩大類，其中致病的主要是新型隱球菌，而通常所指隱球菌主要是新型隱球菌。隱球菌病可導致全身感染性疾病，即隱球菌病（cryptococcosis）。
隱球菌呈圓形或橢圓形，直徑一般在4~6μm，能保留革蘭氏染色，過氧化物酶-抗過氧化物酶(PAS)染色菌體呈紅色，菌體被寬厚的莢膜所包裹，莢膜比菌體大1~3倍，芽殖方式繁殖，生長最適宜溫度為30℃左右。其廣泛存在于自然界，在土壤、腐爛水果、植物、牛乳、干燥鴿糞、鳥類、人體皮膚和胃腸道，及馬、羊等動物中均可分離出該菌。其中，鴿是主要傳染源。
隱球菌病主要是由呼吸道吸入、皮膚傷口接種等方式引起感染，一般認為人與人、人與動物之間并不傳播。該病臨床表現輕重不一，變化多樣，可引起肺部感染，中樞神經系統感染，隱球菌血癥，皮膚和黏膜隱球菌病，骨、關節隱球菌病等。該病的治療包括抗真菌藥物治療、對癥治療、免疫抑制劑治療、手術治療及原發病的治療等。
隱球菌病在世界各地均有發生，可發生在任何年齡組，多見于20~50歲，兒童相對少見，男性多于女性，呈散發性分布。1948年，中國楊國亮教授在上海發現隱球菌病，隨后中國隱球菌病呈逐年增多的趨勢。同時，自20世紀80年代初HIV（艾滋病）大流行以來，絕大多數隱球菌病病例發生在HIV患者身上。此外，格特隱球菌雖好發于澳洲等熱帶、亞熱帶地區，但1999年在溫哥華島首次出現格特隱球菌暴發流行，10年后該地區格特隱球菌感染發病率呈明顯上升的趨勢，并在與之毗鄰的美國北部地區也有新發病例的出現。截至2022年，尚無用于預防隱球菌病的新型冠狀病毒疫苗。
定義
隱球菌（隱球酵母屬）是一類真菌，包括17個種及8個變種，其中致病的主要是新型隱球菌（Cryptococcus neoformans），又名溶組織酵母菌（Toralahisiolytica），而淺黃隱球菌、淺白隱球菌及羅倫隱球菌等很少致病。隱球菌可分為兩大類，新型隱球菌及格特隱球菌（Cryptococcus gattii）。而通常所指隱球菌主要是新型隱球菌。
隱球菌病（cryptococcosis）是由隱球菌所致全身感染性疾病，主要侵犯中樞神經系統和肺臟，亦可侵犯皮膚、黏膜、骨骼及肝臟等組織、器官。
命名及歷史
1894年，德國病理學家Busse和外科醫生Buschke在1例31歲女性患者的脛骨骨膜炎病灶上發現一種圓形酵母樣真菌，并把它命名為人體酵母，后來該患者死于全身播散性感染。同年，意大利的Sanfelice首先從發酵的桃汁中分離到這種帶莢膜的酵母樣真菌，并將其接種于實驗動物，證明了它具有致病性，為其取名新生酵母（Saccharomyces neoformans）。
1895年，法國的Curtis在患者的腰臀部損害中發現了類似的真菌，次年Curtis對分離得到的這株酵母樣真菌作了詳細的研究報告，他發現其除了圓形之外，還有伸長的、橢圓的和桿狀等形狀。為了區別于之前Busse和Sanfelice報告的真菌，他將其命名為皮下瘤酵母。
1901年法國的Vuillemin在研究該菌時，始終未能發現其產生酵母屬的子囊孢子，因此把該菌命名為隱球菌（隱球酵母屬），并把Busse和Sanfelice報告的真菌分別命名為人類隱球菌（Cryptococcus hominis）和新生隱球菌（Cryptococcus neoformans）。
1935年，Benham對先前報告并保存的22株隱球菌菌株進行真菌分類學研究，基于形態學、發酵作用、病理學和血清學等方面研究，發現Busse、Buschke和Curtis等報告的真菌為同一種屬，即隱球菌，并可以分為2個變種。
1950年Benham以及1952年Lodder和Kreger-Van Rij通過進一步的分類學研究明確了隱球菌與其他酵母菌的區別，新生隱球菌的命名才逐漸被廣泛接受。
分類
生化特性分類
根據隱球菌莢膜多糖的生化特性將其分為2個種和4個血清型：
隱球菌血清型分布特點以血清型A/D型最為多見，呈全球性分布，艾滋病（艾滋?。┗颊呓^大多數為A型；B/C型格特隱球菌相對少見，B型主要分布在熱帶、亞熱帶地區，澳洲多見，C型主要出現在美國。中國則以血清型A型為主，較少為B、D型。
基因型分類
隱球菌的基因型主要分為：新型隱球菌VNⅠ型、Ⅱ型、Ⅳ型、VN B型和格特隱球菌VG Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。
病原學
生物特性
隱球菌呈圓形或橢圓形，直徑一般在4~6μm，個別可達20μm，大小為紅細胞的2~3倍。能保留革蘭氏染色，過氧化物酶-抗過氧化物酶(PAS)染色菌體呈紅色，菌體被寬厚的莢膜所包裹，莢膜比菌體大1~3倍，芽殖方式繁殖。
隱球菌在普通培養基生長良好，生長最適宜溫度為30℃左右，且能在37℃生長，而非致病性隱球菌在37℃不能生長。能同化D-葡萄糖、D-半乳糖、蔗糖、麥芽糖等，而不能同化乳糖、蜜二糖。其氮源主要為含氮有機化合物，但不利用纈氨酸，也不能還原硝酸鹽。絕大多數隱球菌產生脲酶，在隱球菌胞內有酚氧化酶，能作用于多巴、單酚或雙酚化合物，產生黑色素(melanin)，保護自身在宿主體內存活，同時又有致病性。
隱球菌莢膜的主要成分莢膜多糖是確定血清型特異性的抗原基礎，并與其毒力、致病性及免疫原性密切相關。莢膜多糖主要成分為葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖(GXM)，其他還有少量半乳糖醛酸木糖甘露聚糖(GalXM)、甘露糖蛋白(MP)等。
致病性
隱球菌莢膜多糖和黑色素是其主要致病因子，莢膜多糖能抑制中性粒細胞的吞噬作用，削弱T細胞特異性免疫應答，并誘導產生抗原特異性免疫耐受，從而使其能在體內存活；黑色素是由隱球菌的酚氧化酶將人體內的左旋多巴、多巴胺等酚化而來，能清除宿主效應細胞產生的過氧化物和其他氧化物，保護隱球菌免受攻擊。
隱球菌還具有嗜中樞神經系統特性，通過血行播散最易侵犯中樞神經系統，往往首先累及腦底池引起腦膜炎，然后經血管周圍間隙擴散至腦實質引起腦膜腦炎；還可產生多發性小囊，內含大量酵母菌，稱為假性囊腫，并進一步發展形成隱球菌肉芽腫。
傳播機制
傳染源
隱球菌廣泛存在于自然界，在土壤、腐爛水果、植物、牛乳、干燥鴿糞、鳥類、人體皮膚和胃腸道，以及馬、牛、羊、狗、豬、貓等動物中均可分離出該菌，鴿是主要傳染源。其中，鴿糞是新型隱球酵母臨床感染的重要來源，白千層屬是格特隱球菌的主要傳染源，澳洲的樹袋熊則是格特隱球菌的攜帶者。
傳播途徑
隱球菌病主要是從呼吸道吸入，導致肺部感染，進而播散全身；皮膚傷口接種是導致感染的潛在入侵途徑；消化道也可能是引起感染的另一途徑。一般認為人與人、人與動物之間并不傳播。
感染機制
新型隱球菌主要隨塵埃吸入肺進入人體，可經皮膚，黏膜破損處或腰穿、手術侵入。在肺、皮膚等入侵處形成病灶，經血循環播散引起腦膜炎。腦膜腦炎則由腦膜感染后經血管周圍進入腦實質，或因腦血管栓塞所致。肉芽腫或囊腫為該菌侵犯腦組織形成的炎性病變所致。該菌侵犯中樞神經系統的可能原因有：①腦脊液中的天門冬胺，肌酸酐等有利于該菌生長及莢膜形成；②顱內封閉性強，免疫功能不易起作用致使抗隱球菌抗體不足；③腦組織代謝旺盛，葡萄糖含量低可刺激酚氧化酶活性；④顱內有大量的兒茶酚胺作為酚氧化酶的底物。發病主要與T細胞介導的免疫功能低下有關。T細胞的功能是降低易感因素，易導致病灶擴散。少數患者無明顯的免疫功能低下。
發病誘因包括：①慢性疾病，如肺結核、糖尿病、肝硬化、慢性腎臟病及紅斑狼瘡等；②惡性腫瘤，如淋巴瘤及白血病等；③免疫缺陷病性疾病，如艾滋病(AIDS)等；④長期廣譜抗生素、腎上腺皮質激素、免疫抑制劑及抗癌藥等；⑤器官移植，如腎移植及肝移植等。
主要病變在大腦、腦膜、中腦、小腦及延髓，以顱底軟腦組織損害最顯著。腦膜廣泛濁腫，增厚，充血及水腫，布滿小灰白色肉芽腫結節。蛛網膜下腔廣泛滲出物聚集，內含單核細胞、淋巴細胞及病原體等，血管炎可致腦組織缺血、氧化及軟化，可有局限性肉芽腫或囊腫。
易感人群
人群普遍易感，但好發于HIV（艾滋病病毒）感染、實體器官移植、血液系統疾病及造血干細胞移植、自身免疫性疾病、糖皮質激索和免疫抑制劑使用、糖尿病、原發性CD4+T細胞（表面有CD4+T分子的T淋巴細胞）減少癥等免疫功能低下患者。
臨床表現
隱球菌病潛伏期為數周至數年不等。臨床表現輕重不一，變化多樣。
肺部感染
隱球菌感染會導致肺隱球菌病(PC)。肺隱球菌病臨床表現為肺炎或無癥狀的肺部結節影，嚴重者可出現急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。根據臨床表現分為三種：一是無癥狀型，常見于正常宿主，大多數病例是在影像學檢查時偶然發現；二是慢性型，隱匿性起病，表現為咳嗽、咳痰、氣促、乏力等，體格檢查可無陽性發現；三是急性型，多見于免疫抑制患者，表現為嚴重急性下呼吸道感染，有高熱、呼吸困難等癥狀。合并腦膜炎時，可出現頭痛、惡心、嘔吐等腦膜刺激征。肺部病變范圍較廣者，除氣促和發外，可聞及細濕啰音或胸膜摩擦音，少數病例有胸腔積液的體征。
中樞神經系統感染
多見于成年人，起病隱匿，表現為慢性或亞急性過程，少數免疫功能低下患者可急性起病，病死率高。絕大多數患者有頭痛，甚至是最早或唯一癥狀，在確診前1~20周（平均6周）出現。初起為間歇性，以后持續并進行性加重，后期頭痛劇烈，難以忍受。常伴有發熱，體溫一般在39℃以下，少數患者可出現高熱，發熱是艾滋病并發隱球菌性腦膜炎的最早癥狀之一。在病程中部分患者可出現視物模糊、畏光、視力下降，甚至完全失明。除視神經受累外，其他腦神經也會受累，表現為復視、聽力下降、偏癱、脊髓小腦性共濟失調、腱反射亢進或減弱，以及局灶性神經系統的定位體征等。
根據臨床癥狀、體征和顱腦影像學改變，一般可分為腦膜炎型、腦膜腦炎型、肉芽腫型等3種臨床類型。
隱球菌血癥
好發于免疫功能低下患者，常伴發隱球菌性腦膜炎、肺隱球菌病或局部膿腫等，臨床癥狀無特征性，可以有發熱，也可以體溫正常，病情相對較重，治療療程相對較長，確診有賴于血培養陽性。
皮膚和黏膜隱球菌病
多見于播散性隱球菌病患者的皮膚、黏膜受累，但原發病例也屢見報道，尤其是原發性皮膚軟組織隱球菌病，以免疫功能正?；颊叨嘁姟Ｆp為丘疹、痤瘡樣膿皰或膿瘍，易潰爛。在原發接種感染的患者中多表現為局限的下型。黏膜損害呈結節性、肉芽腫性或潰瘍性損害，多見于齒齦、舌、咽、扁桃體、鼻腔、上頜竇等處的黏膜。
骨、關節隱球菌病
骨隱球菌病的發病率為5%。全身骨骼均可累及，以脊椎最為多見，其次有顱骨、脛骨、肋骨、骼骨、股骨等。70%以上患者骨骼病變為單一性，患處腫痛，有觸痛。影像學呈溶骨性破壞，伴周圍軟組織炎性腫脹，邊緣無纖維組織增生。關節很少受累，常繼發于鄰近的骨骼病變，可有瘺管形成，病變進展緩慢。
其他
由于隱球菌可通過呼吸系統、血液、淋巴系統或局部侵入等方式感染，因此全身各臟器均可累及，如甲狀腺、胃、腎上腺、前列腺等。各感染部位所引起的臨床表現并無特異性，極易引起臨床誤診或漏診。
診斷檢查
檢查
常規檢查
外周血白細胞數正常或輕度增高，少數患者明顯增高，且以中性粒細胞增多為主。腦脊液壓力明顯增高，大多數高于20cmH2O，甚至30cmH2O以上，腦脊液外觀清澈、透明或微混。細胞數輕至中度增多，以單個核細胞增多為主。蛋白含量輕或中度增高，少數患者可以明顯增高。糖含量可顯著降低，甚至為0。然而免疫功能低下或艾滋病腦脊液常規、生化檢查可以正?；騼H輕度異常。
真菌學檢查
影像學檢查
隱球菌病的影像學表現多樣，在不同的病程或病理階段，其改變各有不同，缺乏特異性，因此有影像學異常時應考慮到隱球菌病可能，尤其是肺部和中樞神經系統病變，隱球菌特異性抗原篩查有助診斷。
診斷
隱球菌病的診斷需結合患者臨床表現及輔助檢查結果綜合分析，確診有賴于從各種標本中分離出隱球菌，或病理檢查發現隱球菌特征性改變。其中腦脊液或其他標本墨汁涂片鏡檢、培養，以及隱球菌特異性莢膜多糖抗原檢測是診斷隱球菌病的有效方法。此外，組織活檢病理和培養也有助于確診。
鑒別診斷
隱球菌性腦膜炎應與結核性腦膜炎、化膿性腦膜炎、病毒性腦膜炎及腦腫瘤等相鑒別。肺隱球菌病應與肺結核、肺曲菌病、肺癌等肺部疾病相鑒別。其他部位隱球菌病與其他疾病相鑒別的關鍵仍然是組織病理和組織培養。
臨床上無特殊的檢查手段可將新型隱球菌病與結核性腦膜炎進行鑒別，兩者確實難以區分，在沒有做出病原學檢查陽性可確診之前，應在以下幾點加以重視，可為診斷和治療提供參考：①該病發病年齡較結核性腦膜炎患者偏大；②起病及病情進展比結核性腦膜炎緩慢；③早期多無發熱，視乳頭水腫及視神經萎縮均比結核性腦膜炎常見；④正規抗結核治療無效。
治療
隱球菌病的治療包括抗真菌藥物治療、對癥治療、免疫抑制劑治療、手術治療及原發病的治療等。
抗真菌藥物治療
隱球菌性腦膜炎
國際上關于隱球菌性腦膜炎治療主要參照2010年美國感染病學會隱球菌病診治指南，主要將隱球菌性腦膜炎治療分為三期，采用三種不同的治療策略，分別為急性期的誘導治療、穩定期的鞏固治療，以及慢性期的維持治療。同時又根據患者的不同特點劃分為三種人群，即艾滋病、實體器官移植及其他人群，由此分別制訂出不同的治療方案。2018年WHO針對艾滋病相關隱球菌性腦膜炎患者更新其治療方案為，縮短兩性霉素B的療程，增加氟康唑的治療劑量。
中國學者多主張兩性霉素B采用低劑量（每日劑量低于0.7mg/kg）、長療程（2~3個月）方案，以降低其嚴重不良反應，并獲得較好療效。
肺隱球菌病
治療方案取決于患者的癥狀、免疫功能狀態，以及有無合并肺外感染。2010年美國IDSA（美國感染病學會）治療指南提出如下方案：
隱球菌血癥
血培養陽性往往提示為播散性感染，建議治療方案參照隱球菌性腦膜炎治療方案。
皮膚、骨骼等其他隱球菌病
建議全身用藥或聯合局部手術治療，治療方案參照隱球菌性腦膜炎治療方案。
對癥治療
降顱內高壓
降顱內高壓是降低早期病死率的關鍵。常用的降顱內壓藥物是20%甘露醇或甘油果糖快速靜脈滴注；對于頑固性顱內高壓者，可每日或隔日行腰穿放腦脊液。惡性顱內高壓患者可考慮腰大池置管持續腦脊液外引流，或安裝頭皮下儲液囊腦脊液腦室外引流術，或行腦室-腹腔分流術。
糾正電解質紊亂
在治療過程中以低鉀血癥發生率最高，由于患者納差，鉀鹽攝入減少，同時惡心、嘔吐，尤其是兩性霉素B可引起鉀鹽的丟失過多，導致頑固性低鉀血癥。因此在治療過程中應密切監測血鉀，及時補充鉀離子。
其他
輸注兩性霉素B時即刻反應如寒戰、發熱、頭痛等癥狀的處理，發生靜脈炎的局部處理，以及動態監測藥物引起的血細胞、肝、腎、心臟等功能損害。同時應注意加強營養，原發基礎病的治療等。
預防免疫
流行病學
隱球菌病在世界各地均有發生，可發生在任何年齡組，多見于20~50歲，兒童相對少見，男性多于女性，呈散發性分布。在非洲和東南亞地區，隱球菌病仍然是AIDS患者最常見的機會性感染。全球每年約有近25萬例新生隱球菌感染病例，其中約18.1萬人死亡。
中國隱球菌病呈逐年增多的趨勢，主要發生于有免疫功能低下基礎疾病及糖皮質激素長期使用等基礎上，艾滋病相關隱球菌病也在增多。但值得注意的是，歐美等地的流行病學數據顯示，在非艾滋病相關隱球菌性腦膜炎患者中，多數患者有免疫功能低下基礎疾病，僅7%~32%患者免疫功能正常；而中國患者及新加坡華裔患者的數據顯示，有高達50%~77%的隱球菌性腦膜炎患者為免疫功能正常者，然而研究表明部分所謂免疫功能正常患者存在潛在免疫遺傳缺陷。
此外，格特隱球菌雖好發于澳洲等熱帶、亞熱帶地區，但1999年在溫哥華島首次出現格特隱球菌暴發流行，10年后該地區格特隱球菌感染發病率呈明顯上升的趨勢，并在與之毗鄰的美國北部地區也有新發病例的出現。
相關研究
該研究顯示了相關新生隱球菌基因編輯的工作原理，主要集中在不同轉化方式及CRISPR-Cas9基因編輯技術在新生隱球菌中的應用。CRISPR-Cas9基因組編輯技術已應用于多種真核生物，包括真菌病原體，如白念珠菌病，煙曲霉和新生隱球菌等。CRIPSR-Cas9的出現正在為隱球菌毒力的分子機制研究帶來新的活力，可為新型抗真菌藥物的研發提供新的靶點。
參考資料 >
鴿糞中的“隱形殺手”——隱球菌.北京大學第三醫院.2024-02-26
【第十一期病理科普】都是鴿子惹的禍——淺談隱球菌病.微信公眾平臺.2024-03-20