肺曲霉屬病（Pulmonary asperillosis）由曲菌屬真菌感染或吸入曲菌屬抗原所引起的一組急、慢性肺部疾病，分為變態反應性支氣管肺曲菌病、肺曲菌球和急性侵襲性肺曲菌病三種類型，主要癥狀有喘證、咯血、黏膿痰、發熱等。致病菌主要為煙曲菌，少數為黃曲菌、土曲菌、黑曲菌、棒狀曲菌、構巢曲菌及花斑曲菌等。
1968年，在英國因慢性哮喘住院的患者中多達22%為肺曲菌病，該病在英國的發生率較美國高出許多。1981年，一個對依賴皮質激素的哮喘患者的回顧性調查證實，在這些哮喘患者中肺曲菌病的發病率為7%~14%。1988年，在美國芝加哥，對混合曲菌呈速發皮膚反應的531例哮喘患者中，肺曲菌病的發生率為6.0%，而在克利夫蘭肺曲菌病患者的發生率卻為28%。中國從1949年到1988年底陸續報告的呼吸道曲霉屬感染約300多例，然而1972年以前的總數僅47例。
肺曲菌病的主要感染途徑為呼吸道吸入，2.5~3.5μm大小的曲菌孢子吸入后可經氣道直達肺泡導致肺部感染，較大的孢子可在鼻咽部、鼻竇定植或引起感染。該病可通過微生物、血清學、曲霉菌素皮膚試驗、組織病理學、影像學檢查等進行診斷和鑒別，治療藥物有伊曲康唑、兩性霉素B、兩性霉素B脂質體等，如藥物治療效果差可根據患者耐受情況及病變范圍酌情行手術切除壞死病灶及病變周圍組織。
病因
病原體
曲霉屬屬真菌屬于真菌界、半知菌的叢梗孢科，可以引起人類感染的有煙曲菌、黃曲菌、黑曲菌和土曲菌等。其中煙曲菌最常見，可引起90%的感染。肺是最常見的原發感染灶，中樞神經系統其次。其他感染部位還有皮膚、鼻竇、咽、消化道、肝脾等。曲菌僅以菌絲形式生長，其菌絲有分隔，直徑2~5μm，呈45°分叉，具有組織侵襲能力。
發病機制
曲菌的分生孢子頭可釋放大量的分生孢子，這些分生孢子懸浮于室內和室外空氣中，人體幾乎不可避免地經常吸入曲菌孢子，經呼吸道吸入是曲菌感染的主要途徑，2.5~3.5μm大小的曲菌孢子吸入后可經氣道直達肺泡導致肺部感染，較大的孢子可在鼻咽部、鼻竇定植或引起感染。IPA時，曲霉屬可侵入血循環而播散至全身多個臟器。破損的皮膚、手術創面，尤其是燒傷患者的創面暴露于空氣中或者接觸曲菌污染的衣服、被褥等可導致肺外感染并血行播散至肺。其他感染途徑較少見，包括經眼、胃腸道、泌尿生殖道和中心靜脈導管感染等。另一少見感染途徑是氣道嗆入（淹溺時）曲菌孢子污染的污水而致病。
曲菌導致肺部疾病的方式有：①曲菌繁殖力強，可在組織中快速生長繁殖，直接破壞宿主組織細胞，引起炎癥反應；②侵入血管，在血管壁和血管腔內快速生長使血管阻塞導致組織缺血性壞死；③曲霉屬纏繞成團塊狀物阻塞氣道并可導致繼發感染；④某些曲菌，如煙曲菌，能產生蛋白分解酶，造成組織破壞；⑤曲菌抗原引起支氣管肺變態反應；⑥產生真菌毒素，曲菌中有些菌種的產毒菌株可產生多種毒素，毒素的急性中毒可引起組織嚴重壞死，慢性中毒可誘發惡性腫瘤。
傳播機制
傳染源
曲霉菌廣泛分布于自然界，曲霉孢子存在于塵埃及土壤中，是曲霉病主要的傳染源。
傳播途徑
外界環境中的曲霉分生孢子較小，且容易脫落，懸浮于空氣中。人主要通過呼吸道吸入大量含曲霉屬孢子的塵埃而受染。部分患者可通過皮膚創傷直接接觸感染。免疫功能低下者可發生血行播散至全身。醫院空氣污染可引起暴發流行。未見人與人之間的傳播報道。
易感人群
健康人對曲霉屬有極強的抵抗力，感染后不發病，只有當免疫功能低下時才發病。有嚴重慢性基礎疾病、長期大量使用廣譜抗生素、糖皮質激素、免疫抑制劑、燒傷和器官移植等患者為主要的高危人群。艾滋病極易感染發病，侵襲性曲霉病是艾滋病患者常見的機會性感染之一。
臨床表現
變態反應性支氣管肺曲菌病
變態反應性支氣管肺曲菌病（ABPA）主要癥狀有喘證（96%）、咯血（85%）、黏膿痰（80%）、發熱（68%）、胸痛（55%）和咳出棕色痰栓（54%）。其中，咯血絕大多數為血痰，但有4%患者咯血量偏大。急性期癥狀持續時間較長，往往需要激素治療半年才能消退，少數病例演變為激素依賴性哮喘期。由于對急性發作期界定不一，其發生頻率報道不一。在ABPA雖然哮喘癥狀較輕，但有近半數患者需要長期局部吸入或全身應用激素。
偶見變態反應性支氣管肺曲霉屬病與曲菌球同時存在，在極少數也可以出現肺外播散，如出現腦侵犯、腦脊液淋巴細胞增多、胸腔積液等。
肺曲菌球
肺曲菌球的最常見癥狀是咯血，發生率在50%~90%，咯血量亦多變化，從很少量到大量致死性咯血不等。咯血原因有幾種假設，如隨呼吸運動曲菌球對血管的機械性摩擦與損傷、曲菌內毒素所致溶血性貧血作用與抗凝作用。空洞壁血管的局部性侵蝕可能也是一種參與因素。其他常見癥狀有慢性咳嗽。偶有體重減輕。除非并發細菌性感染，患者一般無發熱。毗鄰胸膜的曲霉屬球可以引起胸膜腔感染，個別病例可導致支氣管胸膜瘺。部分患者呈現隱匿性過程，持續多年無癥狀，但絕大多數最終出現癥狀。
急性侵襲性肺曲菌病
典型病例為粒細胞缺乏或接受廣譜抗生素、免疫抑制劑和激素過程中出現不能解釋的發熱，胸部癥狀以干咳、胸痛最常見。咯血雖不若前兩種癥狀常見，但十分重要，具有提示性診斷價值。當肺內病變廣泛時則出現氣急、甚至呼吸衰竭。此外，尚可出現胃腸出血及各種中樞神經系統癥狀。
輔助檢查
微生物檢查
1.痰液或支氣管肺泡灌洗液培養連續兩次以上為同一曲霉菌陽性有意義，尤以肺泡灌洗液意義更大。合并有真菌血癥時血培養真菌陽性，但很少能從血液中分離出曲霉菌。真菌培養不僅可以明確真菌類型，體外藥敏試驗還可幫助選擇敏感抗真菌藥物。
2.痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或細胞學檢查見到分隔菌絲，其上有特征性的二分叉結構最有意義。患者就診初期先行痰涂片檢查，方便快捷，當日可出結果，有助于該病早期診斷。但因空氣中常有曲霉菌存在，故應謹慎對待痰涂片結果。一般認為：免疫功能正常者痰中分離出曲霉菌通常代表定植，而高危患者痰曲霉菌陽性可以預測感染。例如粒細胞缺乏癥患者痰曲霉菌陽性80%~90%可能為侵襲性曲霉肺炎。
血清學檢查
主要有曲霉沉淀素試驗等。
曲霉菌素皮膚試驗
用曲霉抗原做皮膚試驗有助于過敏性曲霉菌病的診斷。肺曲菌球、過敏性曲霉菌病患者皮試常為陽性。但嚴重患者可因免疫受損而出現假陰性。
組織病理學檢查
通過針吸或活檢肺組織標本HE染色、PAS染色發現曲霉菌是診斷的金標準。高度懷疑曲霉菌感染但又缺乏微生物學證據時，在患者能耐受該項檢查的情況下可采取。
影像學檢查
胸部X線片以兩肺中下野多見，表現為彌散的、密度不均勻的、大小不等的斑片影，病灶可融合形成團塊影，部分實變區域內可出現空腔，且進展較快。肺CT除以上改變外，后期還可見光暈征、新月形空氣征等。這些特征性影像學改變是判斷真菌肺炎的重要手段，不僅有助于該病早期診斷，還可用來評價抗真菌治療的有效性。
其他實驗室檢查
血白細胞升高或降低，中性粒細胞減少<0.5×10?/L，并可有肝腎功能的損害。
診斷要點
確診曲霉菌肺炎
通過針吸或活檢肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢獲菌絲或球形體可確診；或通常無菌而臨床表現或放射學檢查支持存在感染的部位，在無菌術下取得的標本，其培養結果呈陽性。
臨床診斷曲霉菌肺炎
至少符合一項宿主因素，且肺感染部位符合一項主要（或兩項次要）臨床標準，一項微生物學因素。
擬診曲霉菌肺炎
至少符合一項宿主因素，一項微生物學因素，或肺感染部位符合一項主要（或兩項次要）臨床標準。
宿主因素
1.外周血中性粒細胞減少，中性粒細胞計數<0.5×10?/L，且持續>10d。
2.體溫>38℃或<36℃，并伴有以下情況之一：之前60d內出現過持續的中性粒細胞減少（>10d）；之前30d內曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；有侵襲性真菌感染病史；患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；持續應用類固醇激素3周以上；有慢性基礎疾病，或外傷、手術后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內留置導管，全胃腸外營養和長期使用廣譜抗生素治療等。
主要特征
侵襲性肺曲霉屬感染的胸部X線和CT影像學特征為早期出現胸膜下密度增高的結節實變影，數日后病灶周圍可出現暈輪征，10~15d后肺實變區液化、壞死，出現空腔陰影或新月征。
次要特征
1.肺部感染的癥狀和體征。
2.影像學出現新的肺部浸潤影。
3.持續發熱96h，經積極的抗菌治療無效。
微生物學檢查
1.合格痰液經直接鏡檢發現曲霉屬菌絲，真菌培養2次陽性。
2.支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢發現菌絲，真菌培養陽性。
3.血液標本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）（ELISA）檢測連續2次陽性。
4.血液標本真菌細胞壁成分1，3-β-D葡聚糖抗原（G試驗）連續2次陽性。
鑒別診斷
變態反應性支氣管肺曲菌病
變態反應性支氣管肺曲菌病需要與其他原因的支氣管哮喘、肺不張、過敏性肺炎、肺結核和細菌性肺炎相鑒別。血清曲霉屬特異性IgE和IgG增高、肺浸潤灶伴中央性支氣管擴張以及下呼吸道防污染標本分離到曲菌，是診斷變態反應性支氣管肺曲菌病的最有力支持，確診尚需組織學證據。
肺曲菌球
肺曲菌球的影像學顯示典型的新月征具有診斷意義，偶爾其他真菌球可以有同樣征象，則需要借助微生物學資料以資鑒別。倘若真菌球過大，充盈整個空腔而不能顯示新月征，或球體過小則可能造成診斷困難，需要與肺腫瘤、各種原因的肺結節灶相鑒別，主要有賴于病原（因）學的診斷證據。
急性侵襲性肺曲菌病
急性侵襲性肺曲菌病應與其他病原菌的肺炎、肺栓塞、基礎疾病（如白血病）肺部病變以及藥物性肺部疾病相鑒別。影像學技術缺乏鑒別診斷價值，病理組織學上發現曲霉屬和培養分離到曲菌當可確診。但是在此類患者侵襲診斷技術采集組織學標本極其困難，合格痰標本培養到曲菌仍有重要參考價值。
治療方法
基礎疾病的治療
去除誘因。如減少廣譜抗生素的應用，減少糖皮質激素和免疫抑制劑的使用，控制血糖。
加強營養支持治療
必要時可應用丙種球蛋白、新鮮血漿等迅速提高機體免疫。
合理的選用抗真菌藥物
預防治療
預防治療指在真菌感染高危的患者中，預先使用抗真菌治療。如接受高強度免疫抑制治療的骨髓移植患者，腫瘤化療出現粒細胞減少癥的患者等。首選藥物為伊曲康唑口服液。療程2~4周為宜。
經驗治療
經驗治療指免疫缺陷病、長期應用廣譜抗生素或糖皮質激素后出現的不明原因發熱、廣譜抗生素治療7d無效或起初有效但3~7d后再出現發熱，在尋找病因的同時，可應用抗真菌治療。近幾年曲霉菌感染的發生率明顯上升，而白色念珠菌的感染則有所下降，曲霉菌對伊曲康唑敏感而對氟康唑耐藥，故首選藥物仍為伊曲康唑。
臨床診斷患者的治療
應根據藥敏情況及病情酌情選擇，并均應足量、足療程應用抗曲霉菌治療。兩性霉素B伊曲康唑均為一線藥物，但兩性霉素B有腎功能損害及寒戰高熱等不良反應，故較少應用。氟康唑則主要對白念珠菌病有效，因此，對臨床診斷為肺曲霉菌病者不再選用氟康唑。伊曲康唑則幾乎覆蓋整個假絲酵母屬及曲霉菌屬，且毒性反應相對較少。其他也可考慮應用伏立康唑、卡泊芬凈，但主要定位為伊曲康唑無效時選用的二線藥物。
確診后的治療
可選藥物有伊曲康唑、兩性霉素B、兩性霉素B脂質體等。均應足量、足療程應用抗真菌治療。
變應性支氣管肺曲霉病的治療傾向于將變應性支氣管肺曲霉病排除在侵襲性肺曲菌病的范疇，認為其發病與曲霉菌吸入有關，但不屬于曲霉菌大量繁殖侵害組織引起的感染性疾病，而是機體對曲霉菌的過敏反應。治療包括脫離過敏原，輕癥患者無須治療；急性加重期的患者可應用激素治療（靜脈激素+吸入激素），并同時應用支氣管擴張藥物如氨茶堿、萬托林等。有報道兩性霉素B霧化吸入治療有一定療效。慢性期的患者則不適合激素治療，而應以包括抗真菌感染在內的綜合治療。
肺曲菌球的治療通常肺曲菌球并不直接損害肺組織，也不與肺循環相交通。雖然咯血是常見癥狀，但抗真菌治療無理論依據，通常也無效。如發生大量或反復的咯血則應行手術治療。通常需切除病變肺葉以確保根治。如患者既有較多量咯血又不耐受肺葉切除，可以采用病變肺葉萎陷療法。
急性侵襲性肺曲菌病有很多種聯用方案。如兩性霉素B聯用氟胞嘧啶或利福平、兩性霉素B聯用伊曲康唑等，但均以兩性霉素B為標準治療方案。不能耐受兩性霉素B毒性反應的患者可選用伊曲康唑或兩性霉素B脂質體。但價位均較高。
性壞死性肺曲霉病治療，如藥物治療效果差可根據患者耐受情況及病變范圍酌情行手術切除壞死病灶及病變周圍組織。
預防方法
1.保持居住環境清潔通風，保持良好的衛生習慣，霉變的食物及時處理，避免接觸和吸入。
2.堅持運動，加強鍛煉，提高身體抵抗力，同時也要合理營養膳食。
3.免疫力低下的人群，如糖尿病患者，長期服用廣譜抗生素的人群和白血病患者等易感人群，應盡量避免接觸霉變的物體。
4.如果在疑有曲霉屬感染的環境工作，這就需要做好防護措施，比如佩戴口罩以免吸入大量病菌。
歷史
1968年，在英國因慢性哮喘住院的患者中多達22%為肺曲菌病，該病在英國的發生率較美國高出許多，不少作者認為主要反映英國對本病的警惕性較高，而不是表明其發病率高。在成人和兒童哮喘中肺曲菌病的精確發病率還不知道。1981年，一個對依賴皮質激素的哮喘患者的回顧性調查證實，在這些哮喘患者中肺曲菌病的發病率為7%~14%。有少數非典型患者無哮喘病史，但胸部X片呈現浸潤和外周血嗜酸性粒細胞增多癥未統計在內。
1988年，在美國芝加哥，對混合曲菌呈速發皮膚反應的531例哮喘患者中，肺曲菌病的發生率為6.0%，而在克利夫蘭肺曲菌病患者的發生率卻為28%。如此高的發生率在其他許多地區并不多見。中國從1949年到1988年底陸續報告的呼吸道曲霉屬感染約300多例，然而1972年以前的總數僅47例。
參考資料 >
2023.10.20 呼吸系統疾病——肺曲霉病.東南大學附屬中大醫院.2025-01-17
三全科普【152】“霉”毛病？小心得肺曲霉病 ！.重醫附二院.2025-01-17