外陰癌，又稱為外陰惡性腫瘤（Malignant neoplasm of vulva），是一種少見的婦科學(xué)惡性腫瘤，外陰惡性腫瘤占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的3%-5%，主要發(fā)生于老年婦女，尤其60歲以上者。女性外生殖器惡性腫瘤可發(fā)生于外陰的皮膚、黏膜及其附件組織，主要病理學(xué)類型有鱗狀細(xì)胞癌、惡性黑素瘤、腺癌、基底細(xì)胞瘤、肉瘤及轉(zhuǎn)移性癌。其中以鱗狀細(xì)胞癌最常見。
外陰癌發(fā)病的病因不明，可能與人乳頭瘤病毒感染、外陰上皮內(nèi)非瘤變、吸煙、性傳播疾病等原因有關(guān)，主要表現(xiàn)為外陰瘙癢、外陰局部有腫塊或潰瘍等癥狀，根據(jù)臨床癥狀及組織學(xué)檢查即可診斷。
早期腫瘤以手術(shù)為主，局部晚期腫瘤手術(shù)結(jié)合放化療，轉(zhuǎn)移病例姑息、對癥及支持治療。對早期患者在不影響預(yù)后的前提下，盡量縮小手術(shù)范圍，最大限度保留女性外生殖器的正常結(jié)構(gòu)，以提高生活質(zhì)量。
外陰癌不同分型，預(yù)后不同，外陰惡性黑色素瘤移預(yù)后極差；外陰前庭大腺癌，預(yù)后較差；外陰鱗狀細(xì)胞癌，預(yù)后和腫瘤的分期有密切關(guān)系；其他分型，預(yù)后較好。遵循婦科學(xué)惡性腫瘤治療后隨訪原則，治療后要定期隨訪，建議行宮頸/陰道細(xì)胞學(xué)篩查以早期發(fā)現(xiàn)下生殖道上皮內(nèi)病變。
命名及歷史
外陰癌是指發(fā)生在外陰部位的惡性腫瘤，包括發(fā)生于外陰皮膚、黏膜及其附件組織的惡性腫瘤。
外陰鱗狀上皮內(nèi)病變（VSIL），曾用“外陰鮑溫病（Bowen disease）”、“紅斑角化病”“外陰原位癌”、“外陰非典型增生”及“外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤變”（，VIN）等術(shù)語，經(jīng)過100年的演變，2012年開始被稱為VSIL。
分型
女性外生殖器癌根據(jù)來源及臨床特征的不同，分為外陰鱗狀細(xì)胞癌、外陰惡性黑色素瘤、外陰前庭大腺癌、外陰基底細(xì)胞癌、外陰濕疹樣癌。
外陰鱗狀細(xì)胞癌
是外陰最常見的惡性腫瘤，占外陰惡性腫瘤的90%，好發(fā)于大、小陰唇和陰蒂。
外陰惡性黑色素瘤
其發(fā)病率僅次于外陰鱗狀細(xì)胞癌，最常發(fā)生的部位是小陰唇或陰蒂部。
外陰前庭大腺癌
這是一種較少見的惡性腫瘤，常發(fā)生于老年婦女。腫瘤既可以發(fā)生于腺體，也可以發(fā)生在導(dǎo)管。因此，可有不同的病理組織類型，可以為鱗狀細(xì)胞癌及腺癌，也可以是移行細(xì)胞癌或腺鱗癌。
外陰基底細(xì)胞癌
這是女性外生殖器少見的惡性腫瘤，常發(fā)生于老年婦女。病灶常見于大陰唇，也可發(fā)生于小陰唇或陰蒂。
外陰濕疹樣癌
這是一種上皮內(nèi)癌，少見，常發(fā)生于老年婦女。癌灶常發(fā)生于大陰唇及肛周，有時還可伴有腺癌組織。
病因
確切的病因不清，可能與下列因素有一定的關(guān)系：
1.人乳頭狀瘤病毒感染：人乳頭狀瘤病毒感染與宮頸癌的發(fā)生有密切的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，人乳頭狀瘤病毒與外陰癌前病變及外陰癌也有相關(guān)性。
2.外陰上皮內(nèi)非瘤變：外陰上皮內(nèi)非瘤變中的外陰鱗狀上皮細(xì)胞增生及硬化性苔蘚合并鱗狀上皮細(xì)胞增生有一定的惡變率，其惡變率為2%~5%。有時，對可疑病變需行活檢以明確診斷。
3.?吸煙：吸煙抑制了人體的免疫力，導(dǎo)致人體的抵抗力下降，不能抵抗病毒等感染，可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。
4.?與VIN關(guān)系密切：如?女性外陰上皮內(nèi)瘤變（vulval intraepithelial neoplasia，VIN）未及時發(fā)現(xiàn)和治療，可緩慢發(fā)展至浸潤癌，尤其是VIN3的病人。
5.其他：性傳播性疾病和性衛(wèi)生不良也與此病的發(fā)生有一定的關(guān)系。
流行病學(xué)
外陰癌是好發(fā)于絕經(jīng)后女性的下生殖道惡性腫瘤之一，好發(fā)于45～50歲或70～75歲的婦女，約占所有女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的3%～5%。隨著世界范圍內(nèi)的人類乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，人類乳頭瘤病毒）感染率的上升，外陰癌的平均發(fā)病年齡趨于年輕化，其發(fā)生率也呈上升趨勢。究其原因，一方面是因為不超過50歲的女性VIN發(fā)病率呈上升趨勢，VIN為女性外生殖器癌前病變，80%未治療的VIN3患者可進展為外陰浸潤癌；另一方面是因為老齡婦女外陰癌的發(fā)病率升高，這類外陰癌的發(fā)生可能與外陰硬化苔鮮病變等非腫瘤性上皮病變和高齡導(dǎo)致上皮細(xì)胞出現(xiàn)非典型性有關(guān)。
數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示美國地區(qū)外陰癌每年發(fā)病約6330例，造成1560例死亡。
病理生理學(xué)
1.外陰鱗狀細(xì)胞癌：癌灶為淺表潰瘍或硬結(jié)節(jié)，可伴感染、壞死、出血，周圍皮膚可增厚及色素改變。鏡下見多數(shù)外陰鱗狀細(xì)胞癌分化好，有角化珠和細(xì)胞間橋。前庭和陰蒂部位的病灶傾向于分化差或未分化，常有淋巴管和神經(jīng)周圍的侵犯。
2.外陰惡性黑色素瘤：顯微鏡下瘤細(xì)胞胞漿內(nèi)常有黑色素顆粒，病變有兩種類型：①淺表型：主要向表皮擴展，惡變只限于表皮層內(nèi)，多由上皮樣瘤細(xì)胞組成；②結(jié)節(jié)型：瘤細(xì)胞為上皮樣細(xì)胞及梭形細(xì)胞，常見分裂象，真皮層有浸潤，較早經(jīng)淋巴管及血管轉(zhuǎn)移。
3.女性外生殖器前庭大腺癌：腫瘤既可以發(fā)生于腺體，也可以發(fā)生在導(dǎo)管。因此，可有不同的病理組織類型，可以為鱗狀細(xì)胞癌及腺癌，也可以是移行細(xì)胞癌或腺鱗癌。
4.外陰基底細(xì)胞癌：癌組織自表皮的基底層長出，伸向真皮或間質(zhì)，邊緣部有一層?xùn)艩钆帕械幕谞罴?xì)胞。
5.外陰濕疹樣癌：癌灶表皮深處有典型的Paget細(xì)胞。這種細(xì)胞體積大，呈圓形、卵圓形或多邊形，胞質(zhì)透亮，核大，單個或小群的位于表皮層內(nèi)，周圍的鱗狀細(xì)胞正常。
臨床表現(xiàn)
檢查診斷
診斷
根據(jù)患者的病史、臨床癥狀以及腫瘤活檢即可診斷。
詢問病史
了解外陰癌相關(guān)癥狀出現(xiàn)的時間、部位及其他的伴隨癥狀。常見癥狀為外陰瘙癢、局部腫塊或潰瘍，合并感染。晚期可出現(xiàn)疼痛、滲液和出血。
體格檢查
進行詳細(xì)的全身體格檢查，特別注意檢查淺表淋巴結(jié)（尤其是腹股溝淋巴結(jié)）有無腫大。若腫瘤轉(zhuǎn)移至腹股溝淋巴結(jié)，可捫及增大、質(zhì)硬、固定的淋巴結(jié)。
婦科檢查
陰病灶位于大陰唇最為多見，其次是小陰唇、陰蒂、會陰、尿道口、肛門周圍等。查應(yīng)明確女性外生殖器腫物或病變的部位、大小、質(zhì)地、活動度、色素改變、形態(tài)（丘疹或斑塊、結(jié)節(jié)、菜花、潰瘍等）、皮下浸潤的深度、距外陰中線的距離等，腫瘤是否累及尿道（口）、陰道、肛門和直腸，檢查外陰皮膚有無增厚、色素改變及潰瘍情況。
組織病理學(xué)檢查
組織病理學(xué)檢查是確診外陰惡性腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。
1.術(shù)前確診
對有多年外陰瘙癢史并伴有外陰白斑或經(jīng)久不愈的糜爛、外陰結(jié)節(jié)、乳頭狀瘤、尖銳濕疣及潰瘍等可疑病變，應(yīng)及時取活體組織行組織病理學(xué)檢查。必要時在陰道鏡指導(dǎo)下行病變部位活檢。腫瘤直徑>2厘米的外陰癌可直接在腫瘤部位鉗夾取活檢。對腫瘤直徑≤2厘米的早期外陰惡性腫瘤可在局部麻醉下行腫物完整切除活檢，包括腫瘤、腫瘤周圍皮膚和皮下組織，或采用Keyes活檢器，經(jīng)連續(xù)病理學(xué)切片檢查，準(zhǔn)確評價腫瘤的浸潤深度，以指導(dǎo)早期外陰惡性腫瘤的個體化治療。
2.術(shù)后病理學(xué)診斷
病理學(xué)報告需包括：腫瘤的病理學(xué)類型、組織分級、浸潤深度、有無淋巴脈管間隙浸潤（lymphovascular space invasion，LVSI）、手術(shù)切緣和腫瘤基底切緣有無病灶、手術(shù)切緣和腫瘤基底切緣與腫瘤邊緣的距離、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的部位和數(shù)目及是否擴散到包膜外等，以明確腫瘤期別，并指導(dǎo)術(shù)后輔助治療。
輔助檢查
1.常規(guī)檢查
治療前應(yīng)進行血、尿、糞常規(guī)檢查，此外，還需檢查肝、腎功能和血清腫瘤標(biāo)志物［如鱗狀細(xì)胞癌需檢查鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous 細(xì)胞 carcinoma 抗原，SCCA），腺癌需檢查癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen19-9，CA19-9）］等指標(biāo)。
2.影像學(xué)檢查
常規(guī)行胸部X線/CT檢查排除肺轉(zhuǎn)移；晚期腫瘤需行女性外生殖器、腹股溝區(qū)和盆腔增強CT、MRI或PET/CT等影像學(xué)檢查。
3.人類乳頭瘤病毒檢測及細(xì)胞學(xué)檢查
外陰HPV陰性者多為單一病灶或為大、小陰唇表面潰瘍，HPV陽性者常為多點病灶或同時存在宮頸腫瘤。HPV陽性者時需進行宮頸HPV和細(xì)胞學(xué)檢查，有助于發(fā)現(xiàn)宮頸、陰道同時存在的病灶。
4.超聲指引下細(xì)針穿刺活檢
該檢查是診斷腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法，診斷的靈敏度可達(dá)77%~93%。
5.其他檢查
對于晚期外陰癌患者，應(yīng)行膀胱鏡和（或）直腸鏡檢查，了解尿道、膀胱和直腸黏膜侵犯情況。
分期
采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟的手術(shù)病理分期（FIGO，2009年）。
*注：浸潤深度是指腫瘤最表淺真皮乳頭的表皮-間質(zhì)連續(xù)處至浸潤最深點
鑒別診斷
需要與外陰鱗狀上皮細(xì)胞增生、外陰尖銳濕疣和外陰良性腫瘤相鑒別，確診需根據(jù)活檢病理學(xué)檢查結(jié)果。
外陰鱗狀上皮細(xì)胞增生主要癥狀為外陰瘙癢，患者多難耐受而搔抓，嚴(yán)重者坐臥不安，影響睡眠。搔抓可加重皮損使瘙癢加劇，結(jié)果越抓越癢，越癢越抓，形成惡性循環(huán)。外陰鱗狀上皮細(xì)胞增生主要依靠病理組織學(xué)檢查確診，若病理檢查結(jié)果有不典型增生或原位癌，應(yīng)歸為外陰上皮內(nèi)瘤樣病變。
外生殖器及肛門周圍皮膚黏膜濕潤區(qū)為好發(fā)部位，女性多見于大小陰唇、口、陰蒂、陰道、宮頸、會陰及肛周，少數(shù)患者可見于肛門生殖器以外部位（如口腔、腋窩、乳房、趾間等）。皮損初起為單個或多個散在的淡紅色小丘疹，質(zhì)地柔軟，頂端尖銳，后漸增多增大。依疣體形態(tài)可分為無柄型（即樣皮損）和有柄型，后者可呈乳頭狀、菜花狀、狀及樣狀；疣體常呈白色、粉紅色或污灰色，表面易發(fā)生糜爛，有滲液、浸漬及破潰，尚可合并出血及感染。多數(shù)患者無明顯自覺癥狀。
外陰乳頭狀瘤以上皮增生為主的病變，常見于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女。主訴為發(fā)現(xiàn)外陰腫物和瘙癢。體征為多個乳頭樣突起，表面可破潰、出血、感染。汗腺瘤發(fā)生于青春期后，多無癥狀，位于大陰唇上部，邊界清楚，包膜完整，生長緩慢，直徑1～2厘米。纖維瘤來源于外陰結(jié)締組織，成纖維細(xì)胞增生而成，一般無癥狀。大多位于大陰唇，為光滑質(zhì)硬、帶蒂的贅生物。平滑肌瘤來源于女性外生殖器平滑肌、毛囊立毛肌或血管平滑肌。多見于生育年齡婦女，位于大陰唇、小陰唇或陰蒂。
治療
治療原則
早期腫瘤以手術(shù)為主，局部晚期腫瘤手術(shù)結(jié)合放化療，轉(zhuǎn)移病例姑息、對癥及支持治療。對早期患者在不影響預(yù)后的前提下，盡量縮小手術(shù)范圍，最大限度保留外陰的正常結(jié)構(gòu)，以提高生活質(zhì)量。
外陰鱗狀細(xì)胞癌
以手術(shù)治療為主，輔以放射治療及化學(xué)藥物治療。
手術(shù)治療
Ⅰ期
ⅠA期行外陰局部廣泛切除術(shù)，手術(shù)切緣距離腫瘤邊緣1厘米，深度至少1cm，需達(dá)皮下組織。如果局部切除標(biāo)本顯示有神經(jīng)或血管侵犯，應(yīng)該考慮更廣泛的切除。通常不需要切除腹股溝淋巴結(jié)。ⅠB期病灶位于一側(cè)，行女性外生殖器廣泛局部切除術(shù)及病灶同側(cè)腹股溝淋巴結(jié)切除術(shù)；病灶位于中線則行廣泛局部切除術(shù)及雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)切除術(shù)。
Ⅱ期
手術(shù)范圍同IB期，若有腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后應(yīng)放療（腹股溝與盆腔淋巴結(jié)區(qū)域），也可加用化療。
Ⅲ期
Ⅳ期
外陰廣泛切除、直腸下端和坐骨直腸窩膿腫切除、人工肛門形成術(shù)及雙側(cè)腹股溝、盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。病灶浸潤尿道上端與膀胱黏膜，則行相應(yīng)切除術(shù)。
放射治療
晚期病例無法手術(shù)或年老體弱或合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病不能耐受手術(shù)者可行放射治療。·般不作為外陰癌的首選治療，因為外陰組織對放射線耐受性差。但外陰巨大腫瘤或侵及尿道、肛門者，術(shù)前放化療可以減小腫瘤體積、降低腫瘤細(xì)胞活性、增加手術(shù)切除率及保留尿道和肛門括約肌功能。少數(shù)由于心、肝、腎功能不全而不宜接受手術(shù)治療的患者，或因腫瘤情況無法手術(shù)治療的患者，可選擇全量放療。
化學(xué)藥物治療
晚期或復(fù)發(fā)病例根據(jù)病情可加用或單用化學(xué)藥物治療。化療在外陰癌治療中的地位尚存在一定爭議，其應(yīng)用主要有以下幾個方面：①作為手術(shù)前的新輔助治療，縮小腫瘤以利于后續(xù)的治療；②與放療聯(lián)合應(yīng)用治療無法手術(shù)的患者；③作為術(shù)后的補充治療，可單獨使用或與放療聯(lián)用；④用于復(fù)發(fā)惠者的治療。由于外陰癌發(fā)病率低，病例數(shù)少，化療對外陰癌的作用尚缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。
外陰惡性黑色素瘤
外陰惡性黑色素瘤的治療一般采用綜合治療。治療原則以手術(shù)治療為主。對早期外陰惡性黑色素瘤的手術(shù)更趨向保守，可行根治性部分外陰切除術(shù)。晚期腫瘤考慮給予化療和免疫治療。生物治療在惡性黑素瘤的治療中占有重要地位，且生物治療聯(lián)合化療的有效率明顯高于單純化療和單純生物治療。
手術(shù)治療
由于腫瘤病灶一般較小，故可行局部廣泛切除，切除的邊緣要求離病灶l厘米。是否行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)目前仍有爭議。有研究認(rèn)為：如腫瘤侵犯深度超過1~2mm，則建議行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)。
化療
一般認(rèn)為有效的藥物有達(dá)卡巴、替莫唑胺、紫杉醇、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、多柔比星、異環(huán)磷酰胺、長春新堿、順鉑、放線菌素D等。達(dá)卡巴嗪為首選的化療藥物，首選化療方案推薦達(dá)卡巴嗪和替莫唑胺為主的聯(lián)合化療方案（如順鉑或福莫司汀）或紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案，?適用于晚期患者，?4~6個療程后評估療效。其他化療方案包括BDPT方案、PVD方案和CPD方案
?聯(lián)合治療
對于不可切除或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移惡性黑素瘤，免疫治療和靶向治療是首選，無法使用免疫治療和靶向治療時才考慮化療。
外陰基底細(xì)胞癌
外陰基底細(xì)胞癌以手術(shù)治療為主。對于病灶局限患者可以行局部切除或局部擴大切除術(shù)，還有采用莫姓顯微描記手術(shù)（Mohs）顯微外科手術(shù)的報道。但是尚無明確的推薦切緣，應(yīng)該考慮亞臨床病灶存在。不建議常規(guī)行腹股溝淋巴切除術(shù)。對于病變范圍廣、浸潤較深的患者，建議行根治性外陰切除術(shù)。若有可疑腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)行淋巴結(jié)活檢，病理學(xué)檢查證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者行同側(cè)或雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)切除術(shù)。基底細(xì)胞瘤對化療不敏感，徹底手術(shù)后一般不需要放療和化療，皮膚切緣陽性或基底切緣陽性的患者術(shù)后可補充放療。
外陰前庭大腺癌
因外陰前庭大腺癌少見，沒有統(tǒng)一的治療方案，推薦行根治性外陰切除或根治性部分外陰切除術(shù)及單側(cè)或雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)切除術(shù)。約40%的外陰前庭大腺癌初治患者發(fā)生腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中鱗狀細(xì)胞癌腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較腺癌更常見，但兩者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。前庭大腺位置深，少數(shù)患者可直接轉(zhuǎn)移到盆腔淋巴結(jié)。
外陰濕疹樣癌
手術(shù)為主要治療手段，可行局部廣泛切除術(shù)，一般不需行腹股溝淋巴結(jié)切除。
預(yù)后
預(yù)后和腫瘤的分期有密切關(guān)系：臨床期別早，預(yù)后好；腫塊小，無轉(zhuǎn)移，預(yù)后好；淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，預(yù)后好；如有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則轉(zhuǎn)移的個數(shù)和包膜有無累及，均與預(yù)后相關(guān)。
預(yù)后極差，容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。5年生存率僅為15%。
由于前庭大腺位置較深，診斷時臨床病期相對較晚，預(yù)后較差。
預(yù)后較好，若腫瘤復(fù)發(fā)，仍可行復(fù)發(fā)病灶的切除。
一般預(yù)后較好，若腫瘤復(fù)發(fā)，仍可行復(fù)發(fā)病灶的再切除。
遵循婦科學(xué)惡性腫瘤治療后隨訪原則。治療后前2年每3~6個月隨訪1次，第3~5年每6~12個月隨訪1次，以后每年隨訪1次。建議行宮頸/陰道細(xì)胞學(xué)篩查（可包括人類乳頭瘤病毒檢測）以早期發(fā)現(xiàn)下生殖道上皮內(nèi)病變。若癥狀或臨床檢查懷疑復(fù)發(fā)，需行影像學(xué)及腫瘤標(biāo)志物檢查，必要瘟疫活組織病理學(xué)檢查明確。
預(yù)防
研究進展
外陰癌的分子診斷主要依賴于高通量測序以及組織病理學(xué)檢查，研究主要集中于hrHPV 相關(guān)靶點檢測及預(yù)后判斷，另外也有少量研究表明視黃酸受體β（retino-ic acid receptor β，RARβ）、四跨膜蛋白（tetraspanins，TSPANs）以及MYB基因?qū)τ谕庖灿幸欢ǖ脑\斷或預(yù)后評價意義。
在發(fā)病機制的探索上，2022年美國婦科學(xué)腫瘤學(xué)會（SGO）會議上公布了人類乳頭瘤病毒相關(guān)外陰鱗狀細(xì)胞癌（VSCC）和HPV不相關(guān)VSCC的基因組特征，?結(jié)果表明，?HPV陽性的VSCC患者具有更高的磷脂酰肌醇3-羥激酶通路活性，?HPV陰性且TP53突變的VSCC患者具有更高的活性端粒酶維持和細(xì)胞周期途徑。研究顯示，帕博利珠單抗在PD-L1陽性外陰癌患者中顯示出一定的抗腫瘤活性。
?免疫治療的新進展：帕博利珠單抗在VSCC患者中具有一定療效，一旦有效則療效持久，?且其療效與PD-L1狀態(tài)無關(guān)。免疫治療在宮頸癌等婦科惡性腫瘤中取得了喜人的成績，但在VSCC中尚無藥物獲批用于臨床。
參考資料 >
ICD-10 Version:2019.ICD-10 Version:2019.2023-11-19