端粒酶（telomerase）屬轉移酶類，編號為EC=2.7.7.49（酶學委員會命名enzyme commission nomenclature）。一種由具有逆轉錄酶活性的核糖核酸和蛋白質組成的復合體，RNA組分中含有一段短的模板序列與端粒脫氧核糖核酸的重復序列互補，而其蛋白質組分具有逆轉錄酶活性，以RNA為模板在復制鏈端部已縮短的DNA端粒的3'端，接上一段DNA特有序列為TTAGGG的重復片段，以維持端粒的正常長度及功能。人的端粒酶中的反轉錄酶由1132個殘基組成。其核糖核酸由450bp組成，而作為端粒逆轉錄模板的區域僅有11個核苷酸，為5'CUAaccCUAAC3'。
端粒酶能在相關蛋白質TP的幫助下以自身為模板，逆轉錄生成端粒所需的重復序列，維持端粒長度的恒定。端粒酶能延長縮短的端粒(縮短的端粒其細胞復制能力受限)，從而增強體外細胞的增殖能力。端粒酶在正常人體組織中的活性被抑制，在腫瘤中被重新激活，端粒酶可能參與惡性轉化。在腫瘤細胞中端粒酶還參與了對腫瘤細胞的凋亡和基因組穩定的調控過程，與端粒酶的多重生物學活性相對應，腫瘤細胞中也存在復雜的端粒酶調控網絡。端粒酶在保持端粒穩定、基因組完整、細胞長期的活性和潛在的繼續增殖能力等方面有重要作用。
歷史
發現端粒酶
20世紀30年代， Hermnn Muller和Barbara 發現天然染色體末端與斷裂染色體末端之間的不融合特性，并認為染色體末端結構具有保護染色體的作用。這一發現開啟了染色體末端序列的研究工作。此后，科學家借助DNA雙螺旋結構研究技術以及核酸測序技術等分子技術，發現了端粒DNA序列的專一———端酶(telomerase)，并揭示端粒和端粒酶除了保護染色體之外還能延緩細胞衰老等生物學功能。
1990年卡文·哈利(Calwin Harley)把人體衰老與端粒聯系起來。2009年加州大學舊金山分校的伊麗莎白·布萊克本(Elizabeth Blackburn)和約翰·霍普金斯大學的卡羅爾·格雷德(Carol Greider)以及哈佛大學醫學院的杰克·紹斯塔克(Jack Szostak)因揭示“染色體是如何被端粒和端粒酶保護的”而被授予諾貝爾生理學或醫學獎。
端粒-端粒酶假說
端粒假說( telomere hypothe-sis )細胞衰老假說之一，由赫利( Herley CD)于1992年提出，認為染色體兩臂末端的端粒隨細胞的分裂不斷縮短，當端粒長度縮短到一定閾值時，細胞即進入衰老過程。美國科學家伊麗莎白·布萊克本（ElizabethHelen Blackburn) 、卡蘿爾·威德尼·格雷德(Carol Widney Grei-der)和杰克·紹斯塔克(Jack William Szostak )因發現“粒和端粒酶如何保護染色體”，共同獲得2009年諾貝爾生理學或醫學獎。
功能特性
端粒(Telomere)是真核生物染色體末端的特殊結構。人端粒是由6個堿基重復序列(TTAGGG)和結合蛋白組成。端粒有重要的生物學功能，可穩定染色體的功能，防止染色體，脫氧核糖核酸降解、末端融合，保護染色體結構基因，調節正常細胞生長。正常細胞由于線性DNA復制5末端消失，隨體細胞不斷增殖，端粒逐漸縮短，當細胞端粒縮至一定程度，細胞停止分裂，處于靜止狀態。故有人稱端粒為正常細胞的“分裂鐘”(Mistosis clock)，端粒長短和穩定性決定了細胞壽命，并與細胞衰老和癌變密切相關。端粒酶(Telomer-ase)是使端粒延伸的反轉錄脫氧核糖核酸合成酶。是個由核糖核酸和蛋白質組成的核糖核酸蛋白配位化合物。其RNA組分為模板，蛋白組分具有催化活性，以端粒3末端為引物，合成端粒重復序列。端粒酶的活性在真核生物中可檢測到，其功能是合成染色體末端的端粒，使因每次細胞分裂而逐漸縮短的端粒長度得以補償，進而穩定端粒長度。主要特征是用它自身攜帶的RNA作模板，通過逆轉錄合成脫氧核糖核酸。
端粒酶在細胞中的主要生物學功能是通過其逆轉錄酶活性復制和延長端粒脫氧核糖核酸來穩定染色體端粒DNA的長度。有關端粒酶與腫瘤關系的研究進展表明，在腫瘤細胞中端粒酶還參與了對腫瘤細胞的凋亡和基因組穩定的調控過程。與端粒酶的多重生物學活性相對應，腫瘤細胞中也存在復雜的端粒酶調控網絡。通過蛋白質-蛋白質相互作用在翻譯后水平對端粒酶活性及功能進行調控，端粒的存在是為了維持染色體的穩定。沒有端粒，則末端暴露，易被外切酶水解，而報道說端粒與生命長短有關，這只是個說法，還沒成定論。
端粒不是用脫氧核糖核酸聚合酶來合成的。是用端粒酶來合成的，端粒酶中含有核糖核酸模板，用來合成端粒。
結構性質
端粒酶復合體是真核生物中一種具有特異性逆轉錄活性基因的核糖核蛋白配位化合物，由端粒酶模板RNA(telomeraseRNA component， TERC)、端粒酶反轉錄酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)和相關蛋白(telomerase-associated protein， TEP)三部分組成。端粒酶可以通過利用宿主染色體末端自身攜帶核糖核酸核酸作為模板合成TTAGGG重復性脫氧核糖核酸序列，合成的DNA序列被添加到細胞染色體末端來彌補細胞分裂過程中時染色體末端的丟失，而端粒酶的存在可以保持端粒的長度，維持細胞內染色體的結構不會發生崩解，讓活體組織內各類細胞始終具有不斷生長，不斷分裂、分化生長的生物學能力，保持細胞持續分裂的潛能。
研究
端粒酶與腫瘤發生
研究發現端粒酶的過度激活可能是惡性腫瘤發生過程中的一個重要現象。端粒酶可使腫瘤細胞的端粒DNA不再進行性縮短而得以維持，避免了細胞正常復制衰亡機制的制約而獲得了“永生性”，這可能是惡性腫瘤細胞生物學特征之一，是癌變過程中一個重要環節。“惡性腫瘤發生的端粒酶理論"認為端粒酶的激活是惡性腫瘤發生學上的一個共同途徑，端粒酶可能是各種惡性腫瘤細胞一個共同的分子標志物。
成神經細胞瘤是一種兒時發生的周圍神經系統腫瘤，可通過分析端粒酶活性進行診斷。其預后與端粒酶活性呈負相關，即端粒酶活性越高預后越差。端粒酶基因表達受N-myc蛋白激活，故其水平也可以反映治療效果，MYCN基因發生擴增的腫瘤患者預后差。
端粒酶與衰老
人類端粒主要由5'- (TTAGGG) n-3'重復脫氧核糖核酸序列構成，總長度為2~15 kb。端粒的發現回答了生物學領域的“染色體末端的復制問題":染色體DNA在半保留復制過程中，DNA復制的方向是5'→3'，每次復制時都是核糖核酸聚合酶先合成一小段RNA引物，然后DNA聚合酶進行延伸，但是DNA聚合酶不具備3'→5'合成的能力，導致5'末端的引物被切除之后，子鏈沒有可以利用延伸的引物，使得子代脫氧核糖核酸縮短。如此細胞分裂多次，每次伴隨著DNA復制，端粒就越來越短。縮短的端粒會失去對染色體的保護，導致細胞發生衰老和死亡。而端粒在此過程中發揮的作用就是維持染色體的穩定，防止染色體之間的相互融合和降解，或者形成不穩定的結構。細胞分裂增殖的不間斷進行，使得端粒的長度縮短，當它縮短到極限時，正常的端粒結構無法維持，細胞就會出現不可逆的生長停滯。然而，大多數體細胞組織和成體干細胞不能表達足夠的端粒酶來保持端粒長度，并補償與衰老相關的加速端粒損耗。當縮短到臨界長度以下和/或端粒結合蛋白的功能改變時，細胞會失去至關重要的基因并進入"復制性衰老"，隨后可能出現細胞死亡。
端粒酶活性與結直腸腫瘤
端粒酶在細胞中的主要生物學功能是通過其逆轉錄酶活性復制和延長端粒脫氧核糖核酸來穩定染色體端粒DNA的長度。有關端粒酶與腫瘤關系的研究進展表明，在腫瘤細胞中端粒酶還參與了對腫瘤細胞的凋亡和基因組穩定的調控過程。端粒酶在正常人體組織中的活性被抑制，在腫瘤中被重新激活，端粒酶可能參與惡性轉化。端粒酶的活性與結直腸腫瘤的發生及其機制，結直腸腫瘤細胞分裂較快，端粒酶的活性就高；而細胞分裂較慢的腫瘤組織，端粒酶的活性就低。端粒酶活性的強弱與結直腸腫瘤細胞在積液中的生存時間呈正相關。經LTA處理過后，HL-60白血病細胞的生長受到抑制，端粒酶活性明顯降低，雙歧桿菌LTA對HL-60白血病細胞具有生長抑制作用，其抗腫瘤細胞的機制可能與抑制腫瘤細胞的端粒酶有關。
參考資料 >