葉酸可分為天然葉酸（英文：folate）與合成葉酸（英文：folic acid），分子式為C19H19N7O6，又名維生素M、蝶谷氨酸、維生素B9，是一種水溶性維生素，有機化合物。由蝶啶、對氨基苯甲酸和谷氨酸構成，其無臭無味，為黃色或橙黃色結晶粉末或微小顆粒，遇光易分解，酸穩定性不強。中國膳食葉酸成人推薦攝入量，最高可耐受，孕婦則需攝入。當吸收不良或需長期服用抗生素時，會引發葉酸缺乏癥，容易造成巨幼細胞性貧血、高同型半胱氨酸血癥，孕婦缺乏葉酸會胎兒神經管畸形等癥狀。因此葉酸常用于妊娠期預防胎兒先天畸形疾病，治療貧血、預防癌癥等，此外葉酸在體內主要以四氫葉酸的形式存在，能影響脫氧核糖核酸與核糖核酸的合成，還參與細胞內蛋白質的合成。
發現歷史
20世紀30年代由一名英國醫生露西·維爾斯（Lucy Wills）在印度孟買行醫時，從當地流傳的治療貧血偏方中分離提取，且證明真正有效的成分為其中含有的一種維生素B。1941年，赫歇爾 K·米切爾（Herschel K. Mitchell）等從菠菜葉中提取到了相同成分，確定了其分子式，并正式命名為葉酸。
1946年，美國科學家安吉爾（R.B.angier）科學家在實驗室研究并合成了葉酸的人工合成方法。
物質分類
葉酸分為兩種天然葉酸與合成葉酸，而在中國，都統稱為葉酸。但其實二者從分子結構和產品特質上有著本質不同，就葉酸本身而言，指的應是天然葉酸，而合成葉酸則是天然葉酸的替代品。
天然葉酸存在于天然食物中，為四氫葉酸的衍生物，體內生物利用率約50%。
合成葉酸，即氧化型單谷氨酸葉酸，存在于強化食物或補充劑中，合成葉酸沒有活性，需依賴體內的酶系統轉化為具有活性的五甲基四氫葉酸，才能被人體直接吸收利用，體內生物利用率為85%。
分布情況
天然葉酸分布十分廣泛，動植物性食物中都含有葉酸。主要有：綠葉蔬菜、水果、塊根類植物等；谷物干果、豆類籽實，例如強化葉酸的面包等；反家畜的前胃微生物和馬騾等草食家畜的盲腸微生物都能合成足夠的葉酸，動物的肉、肝腎臟、蛋類等含有一定量的葉酸。
物質結構
葉酸是由蝶啶、對氨基苯甲酸和谷氨酸組成。蝶和對氨基苯甲酸為環狀結構，結合形成蝶酸，蝶酸與谷氨酸結構形成蝶酰谷氨酸，這也是其化學名稱蝶酰谷氨酸的由來。其化學結構中可含有一個或多個谷氨酸基。葉酸分為天然和人工合成兩種，天然葉酸結構中含有多個谷氨酸基，一般含有2-7個谷氨酸分子，以還原形式存在，人工合成的葉酸只含有一個谷氨酸基，以單谷氨酸形式存在。細胞內的葉酸一般具有一條含7個谷氮酸基的鏈，有的可多達11個，這些化合物稱為蝶酰多谷氨酸。
理化性質
物理性質
葉酸是亮黃色結晶狀粉末，無臭無味，其沒有固定熔點，加熱至250 ℃則分解。能溶于熱水和碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉等堿性溶液，微溶于冷水，不溶于乙醇、三氯甲烷、乙醚和苯等有機溶劑。 葉酸在酸性溶液中易破壞，對熱也不穩定，在室溫中很易損失，見光極易被破壞。其鈉鹽極易溶于水。
化學性質
其鈉鹽易溶于水，在水溶液中易被光破壞。葉酸是一種兩性混合物，但其酸性強于堿性，則自身呈酸性，在酸性條件下穩定性不強，當pH值小于4.5小時，結構則完全被破壞，但在中性和堿性條件下熱穩定性較強，溫度達100 ℃ 也能穩定存在。因此，適當的烹飪方法和加熱條件對于最大限度地保留食物中的葉酸含量至關重要。葉酸分子中的酯鍵易受水解作用，尤其是在酸性條件下，生成對氨基苯甲酸、蝶啶、L形和D型谷氨酸以及一些碎片產物。這種水解反應可能導致葉酸分子結構的破壞。葉酸光穩定性也不強，易被紫外線破壞，需在陰涼避光處保存。
生物性質
葉酸被吸收后，在肝臟和骨髓等組織中發生加氫反應被還原成5，6，7，8四氫葉酸。
藥理作用
藥理機制
葉酸是細胞生長與分裂的必需物質，在葉酸還原酶和二氫葉酸還原酶的作用下還原為四氫葉酸，其是體內轉移“一碳基團”的載體，與多種一碳單位結合成四氫葉酸類輔酶，參與嘌呤與嘧啶核苷酸的合成，及某些氨基酸的轉化。而嘌呤、啶核酸與氨基酸是是合成脫氧核糖核酸的原料，因此缺乏葉酸會影響DNA的合成，從而影響紅細胞的增殖與成熟。
適應征
適用于各種巨幼細胞性貧血，尤其是營養不良或嬰兒、妊娠期因葉酸需求量增大所致的貧血。
藥物代謝
需要進過代謝的一般指本身不具備活性的合成葉酸。合成葉酸在腸道吸收和組織轉運的過程中，被二氫葉酸還原酶還原為二氫葉酸，而后繼續還原為四氫葉酸。四氫葉酸加甲基后變為10-甲酰四氫葉酸，之后在10-甲酰四氫葉酸脫氫酶和亞甲基四氫葉酸還原酶作用下成為6S-5-甲基四氫葉酸，從而被人體直接吸收利用，參與脫氧核糖核酸修復和其他功能，一般在肝臟內被吸收。
天然葉酸需先被水解酶將多聚谷氨酸水解為單谷氨酸后，才能被人體吸收和利用。
藥物互相作用
缺乏癥
葉酸缺乏癥時主要表現為一下癥狀：
1.巨幼細胞性貧血
缺乏葉酸會阻礙DNA合成，導致骨髓中幼紅細胞分裂停留在巨幼紅細胞階段，細胞核內染色質疏松，這種不成熟的紅細胞增多，而引起血色素的合成減少，從而造成貧血。
2.胎兒神經管畸形
孕婦懷孕時需要攝入更多的葉酸，而懷孕早期缺乏葉酸則容易引起胎兒神經管畸形，葉酸能提供合成神經鞘和神經遞質的原料，若葉酸缺乏則會影響神經系統發育或引起神經管不能閉合而導致神經管畸形。
3.高同型半胱氨酸血癥
葉酸缺乏癥還會導致胱氨酸轉化出現障礙，使同型半胱氨酸堆積在血液中，高濃度同型半胱氨酸會損害血管內皮細胞，還會激活血小板的黏附和聚集，是引發心血管疾病的因素之一。
葉酸缺乏發病緩慢，還會表現為食欲不振、便秘、體重減輕，手足等皮膚暴露部位出現灰褐色色素沉著，黏膜損害出現舌炎、唇炎或口腔潰瘍等癥狀。
應用領域
臨床應用
葉酸對胎兒脊髓與大腦發育形成十分重要，缺乏葉酸會影響胎兒神經系統形成與發育，導致神經管畸形，妊娠期服用還可降低新生兒先天性心臟病、唇腭裂等先天缺陷疾病。
葉酸在紅細胞和血色素的合成中發揮重要作用，缺乏葉酸會導致某些氨基酸的互變受阻，從而造成紅細胞形成時脫氧核糖核酸的合成障礙。阻礙紅細胞的生長發育和成熟而引起巨幼細胞性貧血。
缺乏葉酸可能會導致甲硫氨酸的利用率降低，且干擾正常的DNA甲基化，DNA合成和修復，從而導致DNA合成出現異常，原癌基因活化，形成癌基因，引發腫瘤。因此攝取足量的葉酸，能使癌細胞凋亡，影響癌細胞的表達，在一定程度上能預防和減少癌癥。
有報道研究服用葉酸可有效治療嬰幼兒腹瀉，其治療止瀉、縮短病程的效果明顯強于抗生素。葉酸屬于B族維生素，能促進細胞中脫氧核糖核酸的合成，輔助在小腸刷狀緣被損傷的上皮細胞再生，加快小腸黏膜的修復進程，且還具有調節細胞免疫和體液免疫的作用，使腸道免疫功能及時恢復。在臨床上常搭配雙嘧達莫合一起使用，既能消除致病因子、抑制病毒在腸道內進行自我復制，還能提高腸胃的免疫功能。
血中的高半胱氨酸過高，易造成動脈粥樣硬化，因其造成血管內皮細胞損傷，血凝塊的形成，從而引發血管堵塞，導致急性心血管疾病。增加攝入富含葉酸的食物能將半胱氨酸轉變為無害的甲硫氨酸降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發生的風險。葉酸還能降低心臟病和中風的發病率，預防阿爾茲海默癥。
畜牧應用
葉酸的添加量與仔豬血清、腎臟、肝臟中葉酸濃度成正相關。其能提高仔豬的生產性能，免疫機能和抗病毒能力，提高乳汁中乳蛋白，黃油，總固型物，和非脂固型物的含量。
缺乏葉酸可能會引起雛雞羽毛粗亂，色澤不佳，褪色的情況，嚴重缺乏時，甚至導致死亡率升高。在飼料中添加葉酸能提高雛雞的體重，增加肉仔雞血清膽固醇和蛋白的含量。
葉酸能促進泌乳早期牛奶中粗蛋白和熱蛋白的形成，并能減少乳糖的合成。在黑山羊飼料中添加葉酸能提高黑山羊的體重，提高血清中球蛋白的含量降低尿素氮的含量。
制備方法
人體自身無法合成葉酸，需要從食物中獲取。葉酸分為天然與合成兩種，因此生產也分為提取與合成兩種方式。
天然提取
化學提取法
化學提取方法主要有離子交換法、吸附層析法、熱沸偏磷酸提取法，而最常用于提取葉酸的為熱沸偏磷酸法。利用的是葉酸易溶于熱水和稀釋過的堿溶液，并且能在中性和堿性環境中穩定存在。將樣品與石英砂研磨，加入40%偏磷酸水浴反應，加入吸附劑過濾，蒸發濃縮制得。
酶解法
酶解法是最常用的一種葉酸提取方法，最常用于處理樣品的酶主要有Caspase-3、α淀粉酶和葉酸軛合酶。葉酸在天然食品以與蛋白質和淀粉結合形式存在，利用蛋白酶和淀粉酶對樣品進行預處理，使葉酸能從蛋白質或淀粉中分離，減少對葉酸提取的干擾。
人工合成
2,3-二溴丙醛法
此方法是由2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽與2，3-二溴丙醛、對氨基苯甲酰L-谷氨酸在食用醋酸/乙酸鈉緩沖反應制得葉酸。制得的葉酸為粗品還需經過酸化等精制處理得到含兩分子結晶水的葉酸，因原料昂貴且不易制備，還含有害元素，此法已被淘汰。
1，1，3，3-四甲氧基-2-丙醇法
此方法是先由對氨基苯甲酰-L-谷氨酸與1，1，3，3-四甲氧基-2-丙醇反應生成亞胺，后再與2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽反應制得葉酸。
甘油法
本方法以1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、四氯化碳、氯苯、2-甲基四氫呋喃或甲氧基環戊烷中的一種或是混合溶液為溶劑，2，4-二氨基5-亞硝基-6-羥基嘧啶與甘油在催化劑的作用下發生成環反應，生成2-氨基-4-羥基-6-氯甲基蝶啶。而后在PH為5-6條件下，此生成物與對氨基苯甲酰L-谷氨酸發生羥醛縮合制得葉酸。
1,2,3-三鹵丙烯法
此法在相轉移催化劑的作用下，以C1~C4醇、四氫呋喃、2-甲基四氫喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中一種或是混合溶液為溶劑，以2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶、1,2,3-三鹵丙烯、對氨基苯甲酰-L-谷氨酸為原料，堿液調節PH至5~6，加入過氧化氫、過氧乙酸等氧化劑，反應后打漿過濾，得到葉酸純品。
微生物合成法
微生物合成法主要利用的是乳酸菌、植物和真菌代謝合成葉酸。包括蝶啶代謝和對氨基苯甲酸代謝兩條路徑，且需同時作用才能合成葉酸。在蝶啶代謝中，是由GTP和分支酸合成，經過GTP環化水解酶、新喋呤醛縮酶等酶的催化作用下生成的中間產物6-羥甲基7,8-二氫喋啶焦磷酸。而對氨基苯甲酸代謝路徑則是分支酸在酶的催化下與蝶啶代謝路徑生成的中間產物結合形成二氫喋酸并最終合成葉酸。
安全事宜
物質毒性
未發現葉酸存在毒性劑量，但也不宜過量服用，建議每天正常服用量不超過1 mg，若過量服用，易影響因缺乏維生素B引起的精神癥狀診斷。
健康危害
葉酸存在一定的致敏性，但極少發生。加熱分解時會釋放出NOx的有毒煙霧病。
葉酸存在干擾抗驚厥藥物的作用，誘發患者驚厥發作。大量服用葉酸可能出現下列不良反應：
1.變態反應
對于腎功能正常的患者，個別偶有出現變態反應，引發頭暈、腫脹、瘙癢等癥狀。
2.加重神經損傷
口服葉酸能很快改善巨幼細胞性貧血，但無法阻止缺乏維生素B12引起的神經損傷，若大量服用葉酸，可能會掩蓋缺乏維生素B12的早期癥狀，還有可能會進一步降低血清中維生素B12的含量，造成神經不可逆損傷。
3.影響鋅吸收
若孕婦大量服用葉酸可能會影響鋅的吸收，從而導致鋅缺乏，使胎兒發育遲緩，出生的嬰兒體重過輕。
4.胃腸道癥狀
長期服用可能會出現食欲不振、惡心、腹脹等胃腸道不適癥狀。
5.尿液變化
大量服用葉酸可引起尿液變黃。
消防措施
葉酸存在一定的可燃性，若著火可用干粉、二氧化碳或哈龍滅火器。
儲存與泄漏處理
葉酸最宜存放在15~30℃之間，防止凍結，避光保存。如有葉酸外泄，應使用5%乙酸浸濕溢出固體，并用蘸有5%乙酸的吸水紙拾取。
參考資料 >
Folic Acid.PubChem.2023-03-24
FOLIC ACID.CAMEO.2023-03-24