巨幼細胞貧血（megaloblastic anemia，MA）是由于葉酸或維生素B12（Vit B12）缺乏或某些影響核苷酸代謝的藥物導致細胞核脫氧核糖核酸（DNA）合成障礙所致的貧血。巨幼細胞貧血的特點是是大紅細胞性貧血，骨髓內出現巨幼紅細胞、粒細胞及巨核細胞系列。此類貧血的幼紅細胞DNA合成障礙，故又稱為幼紅細胞增殖異常性貧血。
根據缺乏物質的種類，該病可分為單純妊娠合并巨幼紅細胞性貧血、單純Vit B12缺乏性貧血、葉酸和Vit B12同時缺乏性貧血。根據病因可分為：①食物營養不夠：葉酸或Vit B12攝入不足；②吸收不良：胃腸道疾病、藥物干擾和內因子抗體形成（惡性貧血）；③代謝異常：肝病、某些抗腫瘤藥物的影響；④需要增加：哺乳期、孕婦：⑤利用障礙：嘌呤、嘧啶自身合成異常或化療藥物影響等。
巨幼細胞貧血臨床表現起病緩慢，常有面色蒼白、乏力、頭暈、心悸病等貧血癥狀。同時伴有口腔黏膜、舌乳頭萎縮，惡心、腹脹等消化系統癥狀以及神經系統病變和異常精神癥狀。該病在經濟不發達地區或進食新鮮蔬菜、肉類較少的人群多見。北京大學于2001年進行的抽樣調查，發現葉酸缺乏癥患病率南方人為6.2%，北方人38%；維生素B12缺乏癥患病率南方人為11%，北方人39%。維生素B12缺乏癥的患病率老年人群尤高，并隨年齡而增加。
巨幼細胞貧血的檢查項目包括血常規、血液和骨髓細胞學檢查、血清維生素B12測定、血清及紅細胞葉酸測定、血清同型半胱氨酸及甲基丙二酸測定等，根據有葉酸、Vit B12缺乏的病因及臨床表現、血清葉酸和（或）Vit B12水平降低等可明確診斷。其治療應明確病因，積極治療原發疾病，如藥物導致的應酌情停藥。同時，應積極補充缺乏的葉酸和維生素B12。多數病人預后良好；原發病不同，療程不一。
臨床分類
營養性巨幼細胞貧血
以葉酸缺乏癥為主，中國西北地區較多見，主要見于山西省、陜西省等省份，常有營養缺乏病史，新鮮蔬菜攝入少又極少葷食，加上飲食和烹調習慣不良，因此常伴有復合性營養不良表現，如缺鐵，缺乏維生素B1、維生素B2、維生素c及蛋白質。該病好發于妊娠期和嬰兒期。1/3的妊娠婦女有葉酸缺乏，妊娠期營養不良性巨幼細胞貧血常發生于妊娠中末期和產后，感染、飲酒、妊娠高血壓綜合征及合并溶血性貧血、缺鐵及分娩時出血過多均可誘發該病。嬰兒期營養不良性巨幼細胞貧血好發于6個月~2歲的嬰幼兒，尤其應用山羊乳及煮沸后的牛奶喂養者，母親有營養不良、患兒并發感染及維生素C缺乏易發生該病，維生素C有保護葉酸免受破壞的作用。
惡性貧血
系胃壁細胞自體免疫性疾病（毒性T淋巴細胞）破壞，胃黏膜萎縮導致內因子缺乏，使維生素B12吸收障礙。好發于北歐斯堪的納維亞人。多數病例發生在60歲以上，發病率隨年齡而增高，但也有少數幼年型惡性貧血，后者可能和內因子先天性缺乏或異常及回腸黏膜受體缺陷有關。90%左右的患者血清中有壁細胞抗體，60%的患者血清及胃液中找到內因子抗體，有的可找到甲狀腺抗體，惡性貧血可見于甲狀腺功能亢進、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、類風濕關節炎等，胃鏡檢查可見胃黏膜顯著萎縮，有大量淋巴、漿細胞的炎性浸潤。該病和遺傳也有一定關系，患者家族中患病率比一般人群高20倍。脊髓后側索聯合變性和周圍神經病變發生于70%~95%的病例，也可先于貧血出現。胃酸乏顯著，注射組胺后仍無游離酸。
藥物性巨幼細胞貧血
這組藥物包括干擾葉酸或維生素B12吸收和利用的藥物，以及抗代謝藥等。藥物性巨幼細胞貧血可分兩大組：一組是用葉酸或維生素B12治療有效者，另一組是應用上述藥物無效者。
病因
葉酸代謝及缺乏的原因
葉酸代謝和生理作用
葉酸由蝶啶、對氨基苯甲酸及L-谷氨酸組成，屬維生素B族，富含于新鮮水果、蔬菜、肉類食品中。食物中的葉酸經長時間烹煮，可損失50%~90%。葉酸主要在十二指腸及近端空腸吸收。每日需從食物中攝入葉酸200μg。食物中多聚谷氨酸型葉酸經腸黏膜細胞產生的解聚酶作用，轉變為單谷氨酸或雙谷氨酸型葉酸后進入小腸黏膜上皮細胞，再經葉酸還原酶催化及還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）作用還原為二氫葉酸（FH2）和四氫葉酸（FH4），后者再轉變為有生理活性的N5-甲基四氫葉酸（N5-FH4），經門靜脈入肝。其中一部分N5-FH4，經膽汁排泄到小腸后重新吸收，即葉酸的腸肝循環。血漿中N5-FH4，與白蛋白結合后轉運到組織細胞（經葉酸受體）。在細胞內，經Vit B12依賴性甲硫氨酸合成酶的作用，N5-FH4轉變為FH4，一方面為脫氧核糖核酸合成提供一碳基團如甲基（—CH3）、甲烯（—CH2—）和甲?；?/a>（—CHO）等；另一方面，FH4經聚谷氨酸葉酸合成酶的作用再轉變為多聚谷氨酸型葉酸，并成為細胞內輔酶。人體內葉酸儲存量為5~20mg，近1/2在肝。葉酸主要經尿和糞便排出體外，每日排出2~5μg。
葉酸缺乏的原因
Vit B12代謝及缺乏的原因
Vit B12代謝和生理作用
Vit B12在人體內以甲基鈷胺素形式存在于血漿，以5-脫氧腺嘌呤核苷鈷胺素形式存于肝及其他組織。正常人每日需Vit B121μg，主要來源于動物肝、腎、肉、魚、蛋及乳品類等食品。食物中的Vit B12與蛋白結合，經胃酸和胃蛋白酶消化，與蛋白分離，再與胃黏膜壁細胞合成的R蛋白結合成R-Vit B12復合物（R-B12）。R-B12進入十二指腸經胰蛋白酶作用，R蛋白被降解。兩分子Vit B12又與同樣來自胃黏膜上皮細胞的內因子（intrinsic factor，IF）結合形成IF-B12配位化合物。保護Vit B12不受胃腸道分泌液破壞，到達回腸末端與該處腸黏膜上皮細胞刷狀緣的IF-B12受體結合并進人腸上皮細胞，繼而經門靜脈入肝。人體內Vit B12的儲存量為2~5mg，其中50%~90%在肝。Vit B12主要經糞便、尿排出體外。
Vit B12缺乏的原因
發病機制
葉酸的各種活性形式，包括N5-甲基FH4和N5，N10-甲烯基FH4作為輔酶為脫氧核糖核酸合成提供一碳基團。其中最重要的是胸苷酸合成酶催化dUMP甲基化形成dTMP，繼而形成dTTP。由于葉酸缺乏癥dTTP形成減少，DNA合成障礙、復制延遲。核糖核酸合成所受影響不大，細胞內RNA/DNA比值增大，造成細胞體積增大，胞核發育滯后于胞質，形成巨幼變。骨髓中紅系、粒系和巨核系細胞發生巨幼變，分化成熟異常，在骨髓中過早死亡，導致全血細胞減少。DNA合成障礙也累及黏膜上皮組織，影響口腔和胃腸道功能。Vit B12缺乏導致甲硫氨酸合成酶催化高半胱氨酸轉變為甲硫氨酸障礙，這一反應由N5-FH4提供甲基。因此，N5-FH4轉化為甲基FH4障礙，繼而引起N5，N5-甲基FH4合成減少。后者是dUMP形成dTTP的甲基供體，故TTP和脫氧核糖核酸合成障礙。Vit B12缺乏還可引起神經精神異常，其機制與兩個Vit B12依賴性酶（L-甲基丙二酰CoA變位酶和甲硫氨酸合成酶）的催化反應發生障礙有關。前者催化反應障礙導致神經髓鞘合成障礙，并有奇數碳鏈脂肪酸或支鏈脂肪酸摻入髓鞘中；后者催化反應障礙引起神經細胞甲基化反應受損。
藥物干擾核苷酸合成也可引起巨幼細胞貧血。
流行病學
該病無傳染性，在經濟不發達地區或進食新鮮蔬菜、肉類較少的人群多見。在中國，葉酸缺乏癥者多見于陜西省、山西省、河南省等地。而在歐美，Vit B12缺乏或有內因子抗體者多見。
據流行病學調查，葉酸或維生素B12缺乏癥是全世界最常見的維生素缺乏癥。北京大學于2001年在中國河北、無錫、太原市地區進行35-64歲健康人群抽樣調查，發現葉酸缺乏癥患病率南方人為6.2%，北方人38%；維生素B12缺乏癥患病率南方人為11%，北方人39%。維生素B12缺乏癥的患病率老年人群尤高，并隨年齡而增加。
病理生理學
血細胞的巨型改變以幼紅細胞最顯著，幼紅細胞形態巨大，核染色質疏松，呈點網狀結構。巨原紅細胞核仁大而藍，巨晚幼紅細胞核染色質濃集差，核?？窟吘?，可呈分葉狀，漿內充滿血紅蛋白。成熟紅細胞巨大面厚，常呈卵圓形，缺乏中心蒼白區，出現大小不等、嗜多色性或有嗜堿性點彩、卡波環或豪﹣膠小體等。
血細胞的巨型改變也見于粒細胞和巨核細胞系，尤以晚幼粒細胞為突出。分葉核分葉過多，常在5葉以上，甚至達16葉，稱巨多葉核粒細胞。巨核細胞體積也增大，核分葉過多，并且核間可不相連接。血小板生成障礙，可見巨大和形態不規則的血小板。
骨髓呈增生象，但血象為全血細胞減少，其主要病理生理改變為無效造血，可有髓內溶血。巨幼細胞和大型紅細胞的生存期較正常為短，可出現血清膽紅素增高、結合珠蛋白降低、乳酸脫氫酶增高，特別是LDH1和LDH2（來自幼紅細胞）增高。血清溶菌酶增高反映幼粒細胞的破壞。
維生素B12還參與神經組織的代謝。維生素B12缺乏，S-腺苷甲硫氨酸合成減少，后者導致轉甲基反應障礙，造成髓鞘質合成障礙，并且由于腺苷鈷胺缺乏，導致大量甲基丙二酰輔酶A及其前身丙酰輔酶A堆積。合成異常的脂肪酸進入髓鞘質，從而導致脫髓鞘病變、軸突變性，最后可導致神經元細胞死亡。神經系統可累及周圍神經、脊髓后側索及大腦。
臨床表現
血液系統
起病緩慢，常有面色蒼白、乏力、耐力下降、頭暈、心悸等貧血癥狀。重者全血細胞減少，反復感染和出血。少數患者可出現輕度黃疸。
消化系統
口腔黏膜、舌乳頭萎縮，舌面呈“牛肉樣舌”，可伴舌痛。胃腸道黏膜萎縮可引起食欲缺乏、惡心、腹脹、腹瀉或便秘。
神經系統
（1）對稱性遠端肢體麻木、深感覺障礙；
（2）共濟失調或步態不穩；
（3）味覺、嗅覺降低；
（4）錐體束征陽性，如肌張力增加、腱反射亢進；
（5）視力下降、黑矇征；
（6）重者可有大、尿失禁。
精神癥狀
（1）葉酸缺乏癥者有易怒、妄想等精神癥狀。
（2）Vit B12缺乏者有抑郁、失眠、記憶力下降、譫妄、幻覺、妄想甚至精神錯亂、人格變態等。
檢查診斷
診斷標準
檢查項目
血常規
呈大細胞性貧血，平均紅細胞體積（MCV）、平均紅細胞血紅蛋白量（MCH）均增高，平均紅細胞血紅蛋白濃度（MCHC）正常。網織紅細胞計數可正?；蜉p度增高。重者全血細胞減少。
血細胞形態學分析
血片中可見紅細胞大小不等、中央淡染區消失，有大橢圓形紅細胞、點彩紅細胞等；中性粒細胞核分葉過多（5葉核占5％以上或出現6葉以上核），亦可見巨型桿狀核粒細胞。
骨髓細胞學檢查
增生活躍或明顯活躍，紅系顯著增生，有胞體大、“核幼漿老”等巨幼變樣表現。粒系也有巨變，成熟粒細胞有多分葉表現；巨核細胞體積增大，分葉過多。骨髓鐵染色常增多。
血清維生素B12測定
常用微生物法及放射免疫法，后者測定方便，為臨床常用。血清維生素B12<148pmol/L（200pg/ml）可診斷維生素B12缺乏。有許多因素可影響血清維生素B12測定值，葉酸缺乏癥、妊娠、口服避孕藥、TC Ⅰ缺乏癥、多發性骨髓瘤、大劑量維生素c治療均可引起假性維生素B12缺乏；血清維生素B12測定值升高尚見于骨髓增殖癥、肝腫瘤、活動性肝病、先天性TC Ⅱ缺乏癥及小腸細菌過度繁殖。因此評價血清維生素B12測定值的臨床意義時應同時測定血清葉酸值。該試驗敏感度約65%~95%，特異度約50%~60%，特別對于存在內因子抗體的患者不易正確診斷。
血清及紅細胞葉酸測定
可用微生物和放射免疫法測定，前者較正確，后者方便為臨床常用。血清葉酸<6.8nmol/L（3μg/L）或紅細胞葉酸<363nmol/L（160μg/L）可診斷為葉酸缺乏。由于血清葉酸水平極易受飲食的影響，而不能反映組織內的葉酸水平，因此要以紅細胞內葉酸為準。單獨血清葉酸水平減低可見于1/3的住院患者伴厭食者，急性酒精中毒、正常妊娠及使用抗癲癇藥的患者。25%~55%酗酒者有血清葉酸濃度降低。
血清同型半胱氨酸及甲基丙二酸測定
同型半胱氨酸和甲基丙二酸（methylmalonic acid，MMA）是維生素B12和葉酸的代謝產物。同型半胱氨酸轉變為甲硫氨酸需要維生素B12和葉酸作為輔酶，因此不論維生素B12或葉酸缺乏癥，都可以使血清同型半胱氨酸水平升高。甲基丙二酸CoA轉變為琥珀酰輔酶A僅需要維生素B12，因此維生素B12缺乏可使血清MMA水平升高。血清同型半胱氨酸的正常參考值為5~14μmol/L，血清MMA的正常參考值為70~270nmol/L。如果以血清同型半胱氨酸>21μmol/L，或血清MMA>400nmol/L為診斷閾值，其敏感度和特異度均可以達到90%以上，但因價格昂貴難以作為常規項目。僅用于血清B12或葉酸測定難以確定是否有維生素缺乏或是哪一種維生素缺乏時才選用。須注意脫水和腎衰竭可使兩者均升高。
其他
（1）胃酸降低、內因子抗體及Schilling試驗（測定放射性核素標記的Vit B12吸收情況）陽性（惡性貧血）；
（2）尿高半胱氨酸24小時排泄量增加（Vit B12缺乏）；
鑒別診斷
造血系統腫瘤性疾病
如急性髓系細胞白血病M6型、紅血病、骨髓增生異常綜合征，骨髓可見巨幼樣改變等病態造血現象，葉酸、Vit B12水平不低且補之無效。
有紅細胞自身抗體的疾病
如溫抗體型自身免疫性溶血性貧血、Evans綜合征、免疫相關性全血細胞減少，不同階段的紅細胞可因抗體附著“變大”，又有間接膽紅素增高，少數病人尚合并內因子抗體，故極易與單純葉酸、Vit B12缺乏引起的MA混淆。其鑒別點是此類病人有自身免疫病的特征，用免疫抑制劑方能顯著糾正貧血。
合并高黏滯血癥的貧血
如多發性骨髓瘤，因M蛋白成分黏附紅細胞而使之呈“緡錢狀”（成串狀），血細胞自動計數儀測出的MCV偏大，但骨髓瘤的特異表現是MA所沒有的。
非造血系統疾病
甲狀腺功能減退癥、腫瘤化療后等。
治療
補充治療
根據“缺什么補什么“的原則，應補足應有的貯存量。維生素B12缺乏可肌內注射維生素B12，最常用為氰鈷胺，每次劑量為500~1000μg，開始每天1次，連續1周，后改每周2次，共2周，然后每周1次，共4周；維持量為每月1次，每次1000μg肌內注射，直到病因去除。凡惡性貧血、胃切除者、Imerslund綜合征及先天性內因子缺乏者，需終身維持治療。有神經系統癥狀的患者治療劑量要比較大。維生素B12的其他制劑也可選用，如羥鈷胺、甲鈷胺。由于羥鈷胺在組織潴留時間比氰鈷胺長，因此可每1~3個月肌內注射1次，每次500~1000μg。
晶體型維生素B12亦可口服治療，但需要較大劑量。因為只有1%~2%的口服維生素B12可通過腸道被動彌散吸收。初劑氰鈷胺每天1~2mg口服，連續3個月，維持量每天500μg用于攝入不足及食物中鈷胺吸收不良患者，對惡性貧血患者需要每天1~2mg口服維持。
維生素B12治療1~2個月貧血被糾正，3~6個月左右神經系統癥狀改善。維生素B12缺乏常同時加用葉酸治療，有利神經系統恢復。一般不需輸血，給予足量的治療2~3天后患者狀況就會有極大的改善，即使貧血尚未糾正。
葉酸缺乏癥者可口服葉酸，每日3次，每次1~5mg，對腸道吸收不良者也可肌內注射亞葉酸鈣（甲酰四氫葉酸鈣）3~6mg/d，直至貧血和病因被糾正。如不能明確是哪一種缺乏，也可以維生素B12和葉酸聯合應用。補充治療開始后1周網織紅細胞升高達到高峰，2周內免疫細胞和血小板恢復正常，約4~6周貧血被糾正。
其他原因導致的巨幼細胞貧血
如果是藥物因素導致的，盡可能減量或停藥。亞葉酸（5-甲?；?/a>四氫葉酸）可以有效對抗葉酸拮抗藥抑制二氫葉酸還原酶的作用，劑量為100-200mg/d。鐵粒幼細胞貧血的巨幼變，可以試用維生素B6，劑量必須達到100mg/d才有效。維生素B1反應性巨幼細胞貧血用維生素B1治療，劑量25mg/d，成人反應較差。
病因治療和其他輔助治療
應積極去除病因，治療原發疾患。上述治療后如貧血改善不滿意，要注意有否合并缺鐵，重癥病例因大量紅細胞新生也可出現相對性缺鐵，要及時補充鐵劑。嚴重病例補充治療后血鉀可突然降低，因為大量血鉀進入新生的細胞內，所以要及時補鉀，尤對老年患者及原有心血管病者。營養性巨幼細胞貧血可同時補充維生素c、維生素B1和維生素B6。
預防
加強營養知識教育，糾正偏食習慣及不正確的烹調習慣。嬰兒應提倡母乳喂養，合理喂養，及時添加輔食品。孕婦應多食新鮮蔬菜和動物蛋白質，妊娠期可補充葉酸，400μg/d是標準劑量，如果以前出生過神經管畸形的嬰兒，則每天補充葉酸4mg。在營養性巨幼細胞貧血高發區，應積極宣傳改進食譜。對慢性溶血性貧血、骨髓增殖性疾病或長期服用抗癲癇藥者應給予葉酸預防性治療（1mg/d），全胃切除者應每月預防性肌內注射維生素B121次（100~1000μg）。長期服用質子泵抑制劑或H2受體拮抗藥的消化道潰瘍患者也需預防性口服維生素B12（1000μg/d）。素食者應該經常補充維生素B12片劑（平均5-10μg/d）。
預后
多數病人預后良好；原發病不同，療程不一。
歷史
在19世紀，庫姆（Combe）及阿狄森（Addison）先后描述了一種進行性致死的嚴重貧血疾患的臨床表現，其后名為惡性貧血（現已知該病經注射維生素B12即可治愈，但仍沿用該歷史性名稱）。1926年，邁諾特（Minot）及墨菲（Murphy）用口服肝制劑治療惡性貧血獲得成功。1929年，卡斯爾（Castle）認為正常人的胃液中存在的“內因子”與動物蛋白質中的“外因子"結合使“抗惡性貧血要素"得以吸收，以治療惡性貧血。1948年美國及英國分別分離出維生素B12及其結晶，始知維生素B12即為“外因子"及“抗惡性貧血要素”。1964年，霍奇金（Hodgkin）明確了維生素B12的化學結構。
在19世紀，查寧（Channing）、巴克萊（Barclay）以及威廉·奧斯勒（Osler）分別于1842年、1851年和1919年描述了葉酸缺乏癥的巨幼細胞貧血。1937年威爾斯（Wills）報道了孕婦合并巨幼細胞貧血者用“Wills因子”——酵母或肝粗制劑，治療有效。1941~1946年，葉酸被提純及結晶化，其結構及合成過程也得以明確，并被命名為葉酸。
相關研究
2019年，嚴匡華等學者通過對血清糖類抗原153（CA153）檢測在巨幼細胞貧血病程中的研究發現，血清CA153檢測簡便、易行，多數基層醫療單位均有開展，這對巨幼細胞貧血的診斷及鑒別診斷具有重要的臨床意義，可一定程度上減少巨幼細胞貧血患者因發現血清CA153水平升高進而排查惡性腫瘤所產生的檢測費用。
2023年，吳德鵬等學者通過研究巨幼細胞性貧血患者的紅細胞壽命變化發現，巨幼細胞貧血患者紅細胞壽命縮短，葉酸缺乏癥與維生素B12缺乏患者紅細胞壽命有差別，治療后紅細胞壽命可恢復正常，紅細胞壽命有望成為巨幼細胞貧血診治的重要指標。
參考資料 >
巨幼細胞性貧血.MSD診療手冊.2024-05-17
ICD-10 Version:2019.ICD-10 Version:2019.2024-02-27
用于死因與疾病統計的ICD-11.用于死因與疾病統計的ICD-11.2024-02-27