瘧原蟲（Plasmodium）屬孢子蟲綱、真球蟲目、瘧原蟲科、瘧原蟲屬，是一類單細胞、寄生性的原生動物，也是導致人類瘧疾的病原體。主要分布于非洲、東南亞和南美等地，在全球致死性寄生蟲病中居第一位。據WHO報道，2020年全球有超過2億瘧疾病例，60多萬死亡，其中非洲撒哈拉沙漠沙漠以南地區瘧疾流行最為嚴重，每年瘧疾發病數和死亡數均占全球的90%以上，絕大多數是惡性瘧。
瘧原蟲種類繁多，寄生于人類的瘧原蟲有5種，即間日瘧原蟲、惡性瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵形瘧原蟲和諾氏瘧原蟲。瘧原蟲傳播媒介為瘧蚊屬，在中國，瘧疾最重要的傳播媒介是中華按蚊，通過蚊叮人吸血的方式進入人體，在人體內，瘧原蟲經幾代紅內期裂體增殖后，部分裂殖子侵入紅細胞后不再進行裂體增殖而發育成雌、雄配子體。惡性瘧原蟲的配子體主要在肝、脾、骨髓等器官的血竇或微血管里發育，在無性體出現后7~10天現于外周血液中。在蚊體內則寄生于蚊胃，最后積聚于唾液腺。紅細胞內的瘧原蟲裂體增殖是主要的致病階段。瘧疾臨床表現為周期性的發冷、發熱、出汗退熱，常出現貧血、脾腫大等現象。診斷瘧疾原則根據流行病學史、臨床表現及實驗室檢查結果等；主要采用病原學檢查，如制作厚、薄血涂片，查到紅內期瘧原蟲即可確診，也可通過免疫學方法檢測血清中的抗瘧原蟲抗體或檢測血清循環抗原。
藥物是治療瘧疾的最主要手段。按抗瘧藥對瘧原蟲不同蟲期的作用，可將其分為殺滅紅細胞外期裂殖體及休眠子的抗復發藥，如伯氨喹；殺滅紅細胞內裂體增殖期的抗臨床發作藥，如氯、咯萘啶、青蒿素類。截至2024年1月瘧疾最有效的治療原則是青蒿素衍生物聯合另一種有效的抗瘧疾藥物，可以避免瘧原蟲產生耐藥性；如WHO推薦的ACT聯合用藥，即青蒿琥——甲喹和黃花蒿琥酯——磺胺多辛——乙胺嘧啶。非重癥瘧疾或無嚴重并發癥者，只要及時抗瘧治療，預后良好，無后遺癥。但重癥瘧疾病死率較高，原蟲密度越高，救治時間越晚，預后越差。
1880年，法國學者阿爾伯特·夏爾·路易·阿方斯·拉韋朗（Albert Laveran）發現引起瘧疾的病原體——瘧原蟲，并據此獲得1907年諾貝爾生理學或醫學獎。1897年，英國軍醫羅納德·羅斯（Ronald Ross）證實瘧蚊屬是瘧疾的傳播媒介，因而獲1902年諾貝爾生理與醫學獎。2011年，中國科學家屠呦呦在青蒿素的發現和研制中，獲美國拉斯克獎臨床研究獎，并于2015年獲諾貝爾生理學或醫學獎。
命名與發現
瘧疾是人類的一種古老的疾病，國外古籍中稱瘧疾為“bad air”，后來意大利學者稱瘧疾為“malar-ia”，“mala”是不良，“aira”是空氣之意，與中國古代稱瘧疾為“瘴氣”之意相近。1880年，法國學者Laveran在惡性瘧病人血液中發現引起瘧疾的病原體一一瘧原蟲，并據此獲得1907年諾貝爾生理學或醫學獎。
歷史
發現史
研究史
1897年，在印度工作的英國軍醫羅納德·羅斯（Ronald Ross）證實瘧蚊屬是瘧疾的傳播媒介，闡明了瘧原蟲在瘧蚊屬體內的生活周期及其通過叮咬傳播瘧疫，因而獲1902年諾貝爾生理學或醫學獎。
20世紀中葉，分別在鳥（Raffaeleet al，1934年）和猴（Shortt et al，1948年）體內發現瘧原蟲生活史中還有組織細胞內的裂體增殖的時期，也就是紅細胞外期。之后，也相繼證實惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲（Shortt etal，1949--1951年）、卵形瘧原蟲（Gamham et al，1954年）和三日瘧原蟲（Bray，1960年）在肝細胞內的發育。
1946年，滴滴涕殺滅成蚊的試驗取得成效后，使得消滅瘧疾成為可能。
1955年，第8屆世界衛生大會把以前的控制瘧疾策略改為消滅瘧疾策略，隨著時間的推移，人們發現利用殺蟲脒劑消滅媒介瘧蚊屬面臨著越來越多的問題，諸如耐藥蚊種的出現，殺蟲劑造成的環境污染以及生態平衡等問題，終使全球滅瘧規劃受到嚴重挫折。
1977年，Lysenko等發現間日瘧原蟲子孢子進入肝細胞后發育速度不同，并據此提出子孢子休眠學說。Krofoski等（1980年，1982年，1986年）的研究，也證實了在感染猴瘧原蟲和間日瘧原蟲的靈長目肝細胞內存在休眠子。
1978年，第31次世界衛生大會決定放棄全球限期滅瘧的規劃，把對瘧疾的防治對策改回到控制的策略。20年間經歷的這兩次策略大轉變，不僅反映了瘧疾問題的復雜性，同時亦體現了人們對與瘧疾作斗爭的認識在不斷提高。
2011年，中國科學家屠呦呦獲美國拉斯克獎臨床研究獎，并于2015年獲諾貝爾生理學或醫學獎，以表彰她在青蒿素的發現及其應用于治療瘧疾方面所作出的杰出貢獻。青蒿素的發現和研制，是人類防治瘧疾史上的一件大事，也是繼喹啉類抗瘧藥后的一次重大突破。截至2024年，一種以臭蒿素為基礎的復方藥物已經成為瘧疾的標準治療方案，世界衛生組織將青蒿素和相關藥劑列入其“基本藥品”目錄。
大流行
新中國成立前，中國約4.5億人口中受瘧疾威脅的人口在3.5億以上，每年至少有3000萬例瘧疾病人，其中30多萬因瘧疾死亡。20世紀60年代初和70年代初中國曾出現兩次大范圍暴發流行，最高峰在1970年，全國瘧疾發病人數超過2400萬。
分類
瘧原蟲種類繁多，蟲種宿主特異性強，在兩棲動物、爬行綱、鳥類、哺乳動物體內寄生的瘧原蟲，其生物學特性方面存在顯著差異，其中主要寄生于人類的瘧原蟲有4種，即間日瘧原蟲、惡性瘧原蟲、三日瘧原蟲和卵形瘧原蟲分別引起間日瘧、惡性瘧、三日瘧和卵形瘧，此外，感染獼猴的諾氏瘧原蟲已導致東南亞，特別是馬來西亞瘧疾的多次暴發流行，因此被列為第5種能感染人的瘧原蟲。在中國主要為間日瘧和惡性瘧。
病原學
瘧原蟲（Plasmodium）屬于孢子蟲綱（Class Sporozoa）、真球蟲目（Eucoccidiida）、瘧原蟲科（Plasmodidae ）、瘧原蟲屬（Plasrrrdium），是一類單細胞、寄生性的原生動物，也是導致人類瘧疾的病原體。
生物學特征
形態結構
瘧原蟲的基本結構包括核、胞質、胞膜和瘧色素（環狀體以后各期尚有消化分解血色素后的最終產物）。血片經吉姆薩或瑞特染液染色后，核呈紫紅色，胞質為天藍至深藍色，瘧色素呈棕黃色、棕褐色或黑褐色。5種人體瘧原蟲的基本結構相同，但發育各期的形態又各有不同，除了瘧原蟲本身的形態特征不同之外，被寄生的紅細胞在形態上也可發生變化。
肝細胞內發育時期的形態
侵入肝細胞內的子孢子形狀細長，長約11μm，直徑為1.0μm，常彎曲成C形或S形，前端稍細，頂端較平，后端鈍圓，體表光滑。表膜由一外膜、雙層內膜和一層表膜下微管組成。膜下微管自極環向后延伸至核或稍越過核而終止。蟲體的微弱運動可能是膜下微管的伸縮引起的。子孢子的前端頂部有3-4個極環。細胞核一個，長形。有一對電子致密的棒狀體（rhoptry），可能開口于頂環。在核的前方或后方，有數量很多的微線體，呈圓形、卵圓形或長形。
侵入肝細胞內的子孢子逐漸轉變為圓形并不斷變大，核開始分裂，但蟲體的胞質尚未分裂，此時蟲體進入早期裂殖體時期或稱為未成熟裂殖體時期；隨后核經反復分裂，胞質也隨之分裂，每一個核都被部分胞質包裹，形成裂殖子，即成熟裂殖體。最后，由肝細胞釋放的裂殖子進入外周血，侵人紅細胞，開始紅內期瘧原蟲的發育。
紅細胞內發育時期的形態
瘧原蟲在紅細胞內發育時期的形態包括后續三個形態。
為瘧原蟲在紅細胞內攝食和生長、發育的階段。按發育先后，滋養體有早、晚期之分。早期滋養體胞核小，胞質少，中間有空泡，蟲體多呈環狀，故又稱之為環狀體（ring form）。以后蟲體長大，胞核亦增大，胞質增多，有時伸出偽足，細胞內開始出現瘧色素。間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲寄生的紅細胞可以變大、變形，顏色變淺，常有明顯的紅色薛氏點；被惡性瘧原蟲寄生的紅細胞有粗大的紫褐色茂氏點；被三日瘧原蟲寄生的紅細胞可有齊姓點。此時稱為晚期滋養體，亦稱大滋養體。
晚期滋養體發育成熟，核開始分裂后即稱為裂殖體。核經反復分裂，最后胞質隨之分裂，每一個核都被部分胞質包裹，成為裂殖子，早期的裂殖體稱為未成熟裂殖體，晚期含有一定數量的裂殖子且瘧色素已經集中成團的裂殖體稱為成熟裂殖體。
瘧原蟲經過數次裂體增殖后，部分裂殖子侵入紅細胞中發育長大，核增大而不再分裂，胞質增多并逐步伸出偽足。最后發育成為圓形、卵圓形或新月形的個體，稱為配子體；配子體有雌、雄（或大小）之分；間日瘧原蟲雌（大）配子體蟲體較大，胞質致密，瘧色素多而粗大，核致密而偏于蟲體一側或居中；雄（小）配子體蟲體較小，胞質稀薄，瘧色素少而細小，核質疏松、較大、位于蟲體中央。
生活史
寄生于人體的5種瘧原蟲生活史基本相同，需要人或動物和按蚊兩個宿主。在人體內先后寄生于肝細胞和紅細胞內，進行無性生殖的裂體增殖。在紅細胞內，除進行裂體增殖外，部分裂殖子形成配子體，開始有性生殖的初期發育。在蚊體內，完成配子生殖，繼而進行孢子增殖。
人體內階段
分肝細胞內的發育和紅細胞內的發育兩個階段。
紅細胞外期
當唾液腺中帶有成熟子孢子的雌性按蚊刺吸人血時，子孢子隨唾液進入人體，進入人體的子孢子可以在皮下滯留若干小時，隨后絕大多數的子孢子直接進入毛細血管，而有一小部分的子孢子則可侵人毛細淋巴管。進入肝血竇的子孢子主動穿過庫普弗細胞（Kupffer 細胞）或血竇內皮細胞間隙，最后侵入肝細胞。從子孢子進入皮下到侵入肝細胞的過程大約需要30分鐘。侵入肝細胞內的子孢子先后發育為紅細胞外期未成熟裂殖體和成熟裂殖體。成熟的紅細胞外期裂殖體直徑為45-60μm，內含數以1-3萬（甚至更多）的卵圓形裂殖子，并以裂殖子小體形式，采取出芽的方式從肝細胞中逸出。裂殖子小體進入外周血后，釋放出裂殖子，一部分裂殖子被巨噬細胞吞噬，其余部分侵人紅細胞，開始紅細胞內期的發育。間日瘧原蟲完成紅細胞外期的時間約8天，惡性瘧原蟲約6天，三日瘧原蟲為11-12天，卵形瘧原蟲為9天。
一般認為間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲的子孢子具有遺傳學上不同的兩種類型，即速發型子孢子（TS）和遲發型子孢子（BS）。當子孢子進入肝細胞后，速發型子孢子繼續發育完成紅細胞外期的裂體增殖，而遲發型子孢子視蟲株的不同，需經過一段或長或短（數月至年余）的休眠期后，才完成紅細胞外期的裂體增殖。經休眠期的子孢子被稱之為休眠子。惡性瘧原蟲、三日瘧原蟲和諾氏瘧原蟲無休眠子。
紅細胞內期
紅細胞外期的裂殖子從肝細胞釋放出來，進入血流后很快侵入紅細胞。裂殖子的入侵紅細胞能力與其胞內的棒狀體、微線體和致密顆粒所分泌的蛋白密切相關。整個過程包括以下步驟：
侵入的裂殖子先形成環狀體，攝取營養，生長發育，經大滋養體、未成熟裂殖體，最后形成含有一定數量裂殖子的成熟裂殖體。紅細胞破裂后，裂殖子釋出，其中一部分被巨噬細胞吞噬，其余裂殖子在數秒鐘內即可侵入其他正常紅細胞，重復其紅細胞內期的裂體增殖過程。完成一代紅細胞內期裂體增殖，間日瘧原蟲約需48小時，惡性瘧原蟲約需36-48小時，三日瘧原蟲約需72小時，卵形瘧原蟲約需48小時。
不同瘧原蟲寄生于紅細胞的不同發育期，間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲主要寄生于網織紅細胞，三日瘧原蟲多寄生于較衰老的紅細胞，而惡性瘧原蟲可寄生于各發育期的紅細胞。
體內階段
當雌性按蚊刺吸病人或帶蟲者血液時，僅有雌、雄配子體能在蚊胃內繼續發育，其余各期原蟲均被消化。在蚊胃內，雄配子體核分裂成4-8塊，胞質也向外伸出4-8條細絲，最終形成雄配子。雄配子在蚊胃中游動，鉆進雌配子體內，受精形成合子，合子變長成為動合子。動合子穿過胃壁上皮細胞或其間隙，在蚊胃基底膜下形成圓球形的卵囊，隨著卵囊增大，卵囊內的核和胞質反復分裂進行孢子增殖，生成成千上萬個子孢子。子孢子隨卵囊破裂釋出，或由囊壁上的微孔逸出，經血淋巴集中于按蚊的涎腺，發育為成熟子孢子。當受染蚊再吸血時，子孢子即可隨唾液進入人體，又開始在人體內的發育。在最適條件下，瘧原蟲在按蚊體內發育成熟所需時間，間日瘧原蟲為9-10天，惡性瘧原蟲為10-12天，三日瘧原蟲為25-28天，卵形瘧原蟲約為16天。
瘧原蟲在蚊體內發育受多種因素影響，諸如配子體的感染性（成熟程度）與活性、密度及雌雄配子體的數量比例，蚊體內生化條件與蚊體對人侵瘧原蟲的免疫反應性，以及外界溫、濕度變化對瘧原蟲蚊期發育的影響。
營養代謝
瘧原蟲可通過表膜的滲透或經胞口以胞吞方式攝取營養。在肝細胞內寄生的紅細胞外期瘧原蟲，以肝細胞的胞質為營養。
葡萄糖代謝
紅細胞內期瘧原蟲的糖原儲存很少，葡萄糖是瘧原蟲紅細胞內期主要的能量來源。瘧原蟲的寄生使紅細胞膜發生變化，增強了葡萄糖通過膜的主動轉運，或者除去某些抑制轉運的因子，從而使瘧原蟲可源源不斷地從宿主的血漿獲得葡萄糖以供代謝之用。葡糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）是戊糖磷酸途徑的限速酶，受染瘧原蟲的紅細胞內G-6-PD缺乏時，影響瘧原蟲分解葡萄糖，導致蟲體發育障礙。缺乏G-6-PD的病人對惡性瘧原蟲有選擇抗性是否與此有關尚待進一步研究。
蛋白質代謝
瘧原蟲獲得的游離氨基酸主要是來自紅細胞內的血色素的水解產物，以及來自宿主的血漿和紅細胞內的氨基酸及有機物碳。血紅蛋白從瘧原蟲胞口被吞入，由胞口基部長出食物泡，胞口孔被膜封閉。血紅蛋白被食物泡內的酸性肽鏈內切酶和氨基肽酶的協同作用消化分解為珠蛋白和血紅素。珠蛋白在酶的作用下再分解為幾種氨基酸以供合成蟲體本身的蛋白質。血紅素最后形成一種復合物即瘧色素。瘧色素不被溶解和吸收而留在食物泡的壁上。在紅細胞內裂體增殖過程中，瘧色素逐漸融合成團，隨著裂體增殖完成后被排入血流。
核酸代謝
瘧原蟲沒有從頭合成嘌呤的途徑，僅依靠一個補救途徑直接利用現成的嘌呤堿或嘌呤核苷酸。參與嘌呤補救途徑的酶包括腺嘌呤磷酸核糖轉移酶（APRT）、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT）和腺苷激酶。與嘌呤正好相反，瘧原蟲能從頭合成嘧啶核苷酸。在瘧原蟲的多種生物合成途徑中，對氨基苯甲酸（PABA）、四氫葉酸（四氫呋喃）等都是很重要的輔助因子。如果宿主的食物中缺乏PABA，則影響THF的生成，其體內寄生的瘧原蟲的生長繁殖發生障礙，感染因而被抑制。
脂類代謝
瘧原蟲無脂類儲存，也不能合成脂肪酸與膽固醇，完全依賴于宿主提供，如從宿主血漿中獲得游離脂肪酸和膽固醇，膽固醇對維持瘧原蟲及受染細胞的膜的完整性都具有重要作用。紅細胞內瘧原蟲所需的脂類可由攝入的葡萄糖代謝的產物組成，其中主要為磷脂，磷脂增多與瘧原蟲膜的合成有關。
免疫學特征
固有免疫
固有免疫是機體防御病原體侵害的第一道防線，能介導后續適應性免疫的活化及其類型。近年來，固有免疫識別及抗瘧原蟲的研究取得較大進展。在瘧原蟲的紅外期感染階段，子孢子能被宿主固有免疫細胞表面的TLR2識別，誘導促炎因子的分泌，抑制紅外期瘧原蟲的發育。
肝期瘧原蟲能被胞內識別受體識別，誘導IFNa/β的分泌，作用于固有免疫細胞，刺激分泌IFN-y，進而殺滅肝細胞中的EEF，抑制肝期瘧原蟲的發育。
在紅內期感染過程中，巨噬細胞、DC等固有免疫細胞表面的TLR2/4、TLR9能分別識別瘧原蟲的CPI、瘧色素或瘧色素/瘧原蟲脫氧核糖核酸配位化合物，并釋放IL-12、TNF-和IL-6等炎癥因子，增強巨噬細胞對感染瘧原蟲的清除。
先天抵抗力
這種抵抗力與宿主的瘧疾感染史無關，而與宿主的種類和遺傳特性有關。如90%以上的西非黑人為Duffy抗原陰性血型，而間日瘧原蟲原蟲裂殖子在紅細胞膜上的受體是Duffy血型抗原，因而間日瘧原蟲不能入侵Duffy抗原陰性人群的紅細胞。
鐮狀細胞貧血是一種遺傳性疾病，患者的紅細胞呈鐮狀，這使得瘧原蟲入侵和在鐮狀紅細胞內發育的能力下降，降低了患者感染瘧疾的概率。同時，感染瘧原蟲的鐮狀紅細胞更容易被吞噬清除。此外，鐮狀細胞貧血的瘧疾患者體內有高水平的血紅素加氧酶-1，能分解血紅素產生CO，防止其累積產生的毒性作用。
最近的研究還發現，具有鐮狀細胞貧血表型的小鼠能抑制瘧原蟲特異CD8+T細胞的活化和擴增，從而防止實驗腦型瘧疾的發生。因此，鐮狀細胞貧血者對惡性瘧原蟲不易感，患瘧疾后的重癥及死亡率也較低。
葡糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏者對瘧原蟲具有先天抵抗力，這種抵抗力可以阻止重癥惡性瘧的發生。機制在于G-6-PD缺乏導致不能提供NADPH給瘧原蟲，從而抑制瘧原蟲核酸合成或影響其氧化還原狀態，導致蟲體發育障礙。這種對瘧原蟲具有先天抵抗力人群的出現是瘧疾對非洲人群自然選擇的結果。對先天抵抗力的機制研究有助于抗瘧新型冠狀病毒疫苗及抗瘧藥物的開發。
適應性免疫
機體控制瘧原蟲感染的主要效應機制，具有種、株和期的特異性。由于紅外期感染的持續時間較短，因此，機體不能及時活化適應性免疫，而是主要通過固有免疫，攻擊紅外期瘧原蟲。相對而言，適應性免疫在控制紅內期瘧原蟲感染中發揮極其重要的作用。
按蚊對瘧原蟲的免疫
按蚊是瘧疾的傳播媒介，為瘧原蟲提供了配子生殖和孢子生殖的必要環境和相關因子。然而，按蚊的免疫系統也對瘧原蟲的發育和繁殖發揮抑制作用。按蚊缺乏T、B淋巴細胞，只有固有免疫而沒有適應性免疫。按蚊主要依賴細胞吞噬、結節形成、包被等細胞免疫反應和前酚氧化酶（PPO）級聯反應、抗菌肽和NO組成的體液免疫反應，抵御和殺滅人侵的病原體。
研究媒介按蚊對瘧原蟲的免疫將有助于了解瘧原蟲和媒介的相互關系，為藥物和新型冠狀病毒疫苗發展提供新靶位，為阻斷瘧疾傳播提供新的方法。
傳播機制
傳染源
傳播途徑
瘧蚊屬是瘧疾的傳播媒介，小行星3789主要的傳瘧按蚊是中華按蚊、嗜人按蚊、微小按蚊和大劣按蚊。
傳播影響因素
全球氣候變暖，延長了蟲媒的傳播季節是疫情回升的原因之一。社會因素如政治、經濟、文化、衛生水平及人類的社會活動等直接或間接地影響瘧疾的傳播與流行。在中國有些地區疫情上升，其主要原因是經濟開發后流動人口增加，輸入病例增多，引起傳染源擴散。
傳播強度還受自然因素和社會因素的影響。自然因素中溫度和雨量最為重要，適合的溫度和雨量影響著瘧蚊屬的數量和吸血活動及原蟲在按蚊體內的發育。
易感人群
除了因某些遺傳因素對某種瘧原蟲表現出不易感的人群及高瘧區嬰兒可從母體獲得一定的抵抗力外，其他人群對人瘧原蟲普遍易感。反復多次的瘧疾感染可使機體產生一定的保護性免疫力，因此，瘧區成人發病率低于兒童，而外來的無免疫力的人群，常可引起瘧疾暴發。
臨床表現
潛伏期的長短與進入人體的原蟲種株、子孢子數量和機體的免疫力有密切關系。惡性瘧的潛伏期為7-27天，三日瘧的潛伏期為18-35天，卵形瘧的潛伏期為11-16天，間日瘧的短潛伏期株為11-25天，長潛伏期株為6-12個月或更長。由輸血感染誘發的瘧疾，因無紅外期發育階段，其潛伏期一般較短且無復發現象。
典型發作
其過程分為三個階段。
發冷期
突發畏寒、肌肉和關節酸痛，繼而劇烈寒戰，面色蒼白，口唇及指甲發叩，皮膚如“雞皮”樣，脈速有力，體溫迅速上升，此期持續10分鐘至2小時。
發熱期
寒戰停止后繼以高熱，通常體溫可高達40°C以上。頭痛、面色潮熱、皮膚灼熱、全身肌肉酸痛、呼吸加速、脈搏有力。發熱過高者，可出現煩躁、謔妄、抽搐等癥狀。此期持續2-6小時。
出汗期
高熱后期全身大汗，隨之體溫驟然下降，自覺癥狀明顯緩解，但仍感乏力。持續1-2小時后進入間歇期。
上述癥狀可反復周期性發作，初發時發熱可不規則，一般發作數次之后才呈典型的間歇性發作。間日瘧和卵形瘧的間歇期為48小時，三日瘧為72小時，惡性瘧發熱無規律，通常無明顯緩解間歇。
其他癥狀與體征
數次發作之后，左肋緣下可觸及脾臟輕度腫大，質軟，有壓痛。反復發作后脾臟明顯腫大，質硬。肝輕度腫大、壓痛，血清轉氨酶可升高。貧血常見于反復多次發作者，惡性瘧貧血較明顯。
兇險發作
多見于惡性瘧，也偶見于間日瘧。
復發與再燃
與肝內瘧原蟲休眠子或遲發型子孢子有關。間日瘧和卵形瘧患者如僅采用抗紅內期瘧原蟲藥物進行治療，當血液內瘧原蟲被清除后患者表現為臨床治愈，但肝內瘧原蟲的休眠子或遲發型子孢子經一段時間休眠后可再次發育，進入血液并再次出現臨床癥狀，因此間日瘧和卵形瘧患者的臨床抗瘧治療除用抗紅內期瘧原蟲藥物外還需要加服抗肝內期瘧原蟲的藥物。惡性瘧及三日瘧沒有復發。輸血后瘧疾及母嬰傳播的瘧疾因無肝細胞內繁殖階段，缺乏遲發型子孢子，不會復發。
與血液內殘存的瘧原蟲有關。患者抗紅內期瘧原蟲藥物治療不徹底，血液內殘存的瘧原蟲可重新繁殖而再次發作。再燃常出現在臨床治愈后1個月內，4種瘧原蟲均可出現。
孕婦瘧疾
由于妊娠時孕婦的免疫力降低，在妊娠期間或原先體內帶有瘧原蟲但不發病的隱性瘧疾的孕婦，在妊娠后期、臨產期、產褥期可轉為顯性感染，出現臨床發作。發作時，原蟲血癥密度較高，癥狀一般較重，貧血也不顯著，不易自愈。可促發先兆子癇或子癇，引起流產、早產和死胎，足月順產兒體重也較輕。因此，妊娠期間罹患瘧疾應及時給予抗瘧治療。
并發癥
黑尿熱：為急性血管內溶血性貧血。其發生可能是由于患者紅細胞內缺乏葡糖-6-磷酸脫氫酶以及人體對瘧原蟲釋放的毒素或抗瘧藥物產生過敏反應所致。主要表現為急起寒戰、高熱、腰痛、貧血、黃疸、醬油色尿、肝脾腫大，嚴重者可致急性腎衰竭。
診斷檢查
診斷標準
病原學診斷
厚、薄血膜染色鏡檢法作為目前最常用的瘧原蟲檢測方法。這種方法需要較高的專業要求，操作過程包括取受檢者外周血液制作厚、薄血膜，然后使用吉姆薩或瑞特染液染色后進行鏡檢。薄血膜中的瘧原蟲形態完整、典型，易于識別和鑒別蟲種，但原蟲密度低時容易漏檢。厚血膜的原蟲比較集中，易于檢獲，但染色過程中紅細胞溶解，原蟲形態有所改變，蟲種鑒別較困難。因此，建議在同一張玻片上同時制作厚、薄兩種血膜，以便在厚血膜查到原蟲而鑒別有困難時，可再檢查薄血膜。
惡性瘧在發作開始時，間日瘧在發作后數小時至10余小時采血能提高檢出率。惡性瘧原蟲的晚期滋養體和裂殖體通常黏附在內臟毛細血管內皮上，并不出現在外周血中，血涂片一般只能檢測到環狀體和配子體時期。
免疫學診斷
分子生物學技術診斷
采用PCR技術特異擴增不同種屬瘧原蟲基因，如18su rRNA和編碼HRP-2基因，可以有效鑒定不同種屬瘧原蟲的感染及混合感染。該法最突出的優點是敏感性高，但對于實驗室設備有一定的要求。主要用于低原蟲血癥的檢測，以及鏡檢陰性的疑似患者或鏡檢難以區分瘧原蟲蟲種時的檢測。
鑒別診斷
瘧原蟲是導致人類瘧疾的病原體，在鑒別上應與瘧疾癥狀相似的疾病相鑒別：
干預治療
基礎治療
發作期及退熱后24小時應臥床休息。注意補足水分，對食欲不佳者給予流質或半流質飲食，至恢復期予高蛋白飲食；吐瀉不能進食者，則適當補液；貧血者可輔以鐵劑。寒戰時注意保暖；大汗應及時用毛巾擦干，并隨時更換汗濕的衣被，以免受涼。高熱時采用物理降溫，過高熱患者可藥物降溫。兇險發作者應嚴密觀察生命征，記錄出入量，做好基礎護理。按蟲媒傳染病做好隔離，在瘧疾的治療中，最重要的是殺滅紅細胞內的瘧原蟲。
抗瘧原蟲治療
選藥原則
根據診斷是否為惡性瘧疾，血中原蟲密度大小，病情輕重，是否來自耐藥流行區當地瘧原蟲的耐藥類型，當地藥物的可及性來選擇藥物。在全球大多數地區，惡性瘧原蟲已對氫喹、周效磺胺乙胺嘧啶單獨使用的其他抗瘧疾藥物等傳統治療產生耐藥性。世界衛生組織建議使用青蒿素衍生物與另一種有效抗瘧疾藥物的聯合方案，這是截至2024年1月最有效，并且可以避免瘧原蟲產生耐藥性的方法。
常用藥物
常用殺滅紅細胞內的瘧原蟲藥物（控制臨床癥狀）
磷酸氯喹
4-氨基喹啉類藥物，對各種瘧原蟲的紅內期無性期均有較強殺滅作用。該藥口服吸收迅速而完全（2-3小時達血漿有效濃度），在紅細胞內濃度比血漿內高10-20倍。在瘧原蟲寄生紅細胞濃度比正常紅細胞高20-25倍。氯喹代謝緩慢，半衰期約為74小時。主要不良反應包括頭痛、惡心、嘔吐及視力模糊等（停藥后可恢復），偶見抑制心肌興奮性和房室傳導（心臟病患者慎用），大劑量使用可對視神經造成不可逆損害。成人治療總劑量為磷酸氯喹（基質）1.2g，分3天服用。由于大部分瘧疾流行區的惡性瘧原蟲對氯喹已出現抗性，因此已不推薦用于惡性瘧治療。
磷酸哌喹
也為4-氨基喹啉類藥物，對各種瘧原蟲的紅內期無性期均有較強殺滅作用，但與氯喹有交叉抗藥性。該藥口服吸收良好，先儲積于肝臟，后逐漸釋放入血，血漿半衰期可長達28天。主要的不良反應包括頭昏、頭痛、惡心及嘔吐等（停藥后可恢復），該藥有肝內蓄積作用，可致血清丙氨酸轉氨酶短期升高，不建議1個月內重復使用，肝病患者及孕婦慎用。成人治療總劑量為磷酸哌喹（基質）1.2g，分3天服用。
磷酸咯萘啶
為苯并[a]芘類新型抗瘧藥物，對各種瘧原蟲的紅內期無性期均有較強殺滅作用，與氯喹無交叉抗藥性，可用于抗氯喹惡性瘧的治療。該藥可口服、肌內注射和靜脈滴注，吸收迅速（肌注0.75小時，口服1.4小時血漿濃度達高峰），半衰期較短（3天）。不良反應一般較輕，對心臟無不良反應。目前，該藥主要包括注射劑和與青蒿素類藥物組成的復方口服片劑。
青蒿素類藥物
由中國傳統中草藥——黃花蒿提取的一種倍半萜內酯類新型抗瘧藥物，能殺滅各種瘧原蟲的紅內期無性體，并可阻礙惡性瘧原蟲配子體的發育，廣泛用于抗氯喹惡性瘧的治療。該類藥物口服1.3小時濃度達高峰，靜脈注射2-3分鐘后達有效濃度，較易通過血腦屏障；且代謝迅速，血漿半衰期僅2小時左右。主要包括青蒿琥酯與蒿甲醚注射劑和以青蒿素為基礎的復方口服藥物二大類。
為縮短青蒿素類藥物治療療程并延緩抗藥性產生，WHO強烈要求青蒿素類藥物的口服制劑應采用以青蒿素類藥物為基礎的復方或聯合用藥（ACT）。
殺滅肝內期瘧原蟲的藥物（控制復發、中止傳播）
目前，在中國國家藥監局注冊唯一能殺滅肝內期瘧原蟲的藥物為磷酸伯氨喹。磷酸伯氨喹能殺滅肝內期瘧原蟲防止復發，且能抑制成熟配子體在蚊體內發育，減少瘧疾傳播，但對紅內期瘧原蟲幾乎無作用。該藥口服吸收迅速而完全，血漿半衰期僅5-6小時。伯氨喹最嚴重的不良反應是可致6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）缺陷，出現嚴重急性血管內溶血性貧血，其他不良反應包括厭食、嘔吐、腹痛等胃腸道反應，偶有頭暈、嗜中性粒細胞減少等。因此，臨床上伯氨喹常聯合殺紅內期瘧原蟲藥物用于根治間日瘧和卵型瘧，但G6PD缺乏人群使用時應在醫護人員的監護下進行，孕婦禁用。在惡性瘧流行區，單劑低劑量伯氨喹也被推薦與青蒿素復方聯合用于治療惡性瘧，以減少瘧疾傳播，且不受G6PD缺陷影響。
特殊情況的抗瘧治療
耐藥的瘧原蟲感染者抗瘧治療
因黃花蒿琥酯和甲氟喹殺滅耐氟喹瘧原蟲效果好，不良反應輕且價格便宜，用于妊娠婦女及兒童安全性高，前者為中國首選，后者為歐美無青蒿琥酯國家治療耐氯喹瘧疾的首選藥物。應采用聯合用藥，如甲氟喹加周效磺胺、蒿甲醚加苯藥醇、青蒿琥酯加苯芴醇、乙胺嘧啶加周效磺胺、咯萘啶加乙胺啶等。
對耐氯喹惡性瘧疾：可選用不同類型的青蒿素類聯合，甲氟喹聯合青蒿琥酯，喹寧聯合多西環素或克林霉素。
妊娠婦女瘧疾的治療
與非妊娠婦女比較，妊娠婦女對瘧疾易感，并易發展為重癥。可導致流產或胎兒先天性感染。
妊娠早期：氯喹敏感者選用氯喹。耐氯喹或惡性瘧感染者可選用奎寧聯合克林霉素。
妊娠中晚期：青蒿琥酯聯合克林霉素，或奎寧聯合克林霉素。
腦型瘧疾的治療
可選用以下四種殺滅紅細胞內裂體增殖瘧原蟲的藥物，但中國最常應用的是青蒿琥酯的靜脈注射劑型。
青蒿琥酯
成人用60mg加人5%碳酸氧鈉0.6ml，搖勻2分鐘至完全溶解，再加5%葡萄糖注射液5.4ml，使最終為10mg/ml青高琥酯溶液，作緩慢靜脈注射。或按1.2mg/kg計算每次用量。首劑注射后4、24、48小時分別再注射1次。若患者的神志恢復正常，可改為口服，每天服100mg，連服2-3天。
氯喹
可用于敏感瘧原蟲株感染的治療。用量為16mg/kg，加入5%葡萄糖注射液中，于4小時內靜脈滴注，繼以8mg/kg，于2小時內滴完。每天總用量不宜超過35mg/kg。
奎寧
用于耐氯喹瘧原蟲株感染患者。二鹽酸奎寧500mg加人5%葡萄糖注射液中，于4小時內靜脈滴注。12小時后可重復使用。清醒后可政為口服。靜脈滴注過快可導致心律失常、低血壓甚至死亡。
磷酸咯萘啶
按3-6mg/kg計算，用生理鹽水或等滲葡萄糖注射液250-500ml稀釋后作靜脈滴注，12小時后可重復應用。神志清醒后可改為口服。
預防免疫
包括個體預防和群體預防，預防措施有蚊媒防制和預防服藥。
流行病學
瘧疾也是嚴重危害中國人民身體健康和生命安全、影響社會經濟發展的重要蟲媒傳染病。瘧疾在中國的分布很廣，北起黑龍江省、南至海南島、東起臺灣和沿海各省、西至西藏自治區，都有瘧疾發生。海南島惡性瘧原蟲為害最烈；華中地區主要為間日瘧原蟲；在云南省兩者都很流行。惡性瘧原蟲常引起兇險型癥狀，特別是腦型瘧，可以致死。因此瘧疾是中國五大寄生蟲病之一。自2010年，中國啟動消除瘧疾工作以來，成效顯著。2016年，全國共報告瘧疾病例3373例，其中，中國籍病例3189例，外籍病例184例。在3189例中國籍病例中，本地感染病例3 例、境外輸入病例3184例、輸血感染病例1例、感染來源不明病例1例，其中死亡15例。消除瘧疾的重點地區已從24個傳統瘧疾流行省份擴大為全國31個省份，重點人群已從本地人群轉變為以境外旅游、務工返鄉為主的人群。因此，輸入性瘧疾是中國瘧疾防控的重點。
瘧疾在全球致死性寄生蟲病中居第一位。全球約有93個國家27億人居住在瘧疾流行區，每年新發的瘧疾為1.4億-2.9億例，病死21萬-63萬例，死亡病例中約2/3為5歲以下的幼兒。超過85%的死亡病例發生在撒哈拉沙漠以南的非洲地區。隨著中國出境旅游和對外人員交流的迅速發展，出現不少在境外瘧疾流行區感染的輸入性病例。瘧原蟲對各種抗瘧藥的耐藥性在增多、增強，其中包括對青蒿琥酯的耐藥性。
根據WHO《世界瘧疾報告》，2021年發生2.47億例瘧疾病例，2020年則為2.45億例。2021年的瘧疾死亡人數估計為619000人，而2020年為625000人。
在COVID-19大流行高峰的兩年（2020-2021年），疫情相關服務中斷導致瘧疾病例增加了約1300萬例，瘧疾死亡增加了63000例。世界衛生組織非洲區域在全球瘧疾負擔中所占比例仍然過高。2021年，該區域占瘧疾病例總數的95%和瘧疾死亡人數的96%。五歲以下兒童占該區域瘧疾總死亡人數的大約80%。
瘧疾主要分布在非洲、東南亞和南美，其中90%以上的病例發生在非洲，7%在東南亞地區，2%在地中海地區東部。
相關人物
拉韋朗
1875年，法國軍醫拉韋朗被派往阿爾及利亞研究瘧疾，他猜測瘧疾可能是一種由微生物感染引起的疾病。通過顯微鏡觀察瘧疾病人的身體組織。1880年，他對200名患病士兵進行采血，發現在148份血樣的紅血球中存在一種寄生蟲，他堅信這些寄生昆蟲（即瘧原蟲）就是引起瘧疾的病原。然而，他的研究成果并未得到法國醫學科學院的認可。為了進一步證實自己的發現，拉韋朗于1882年前往瘧疾爆發的羅馬，通過對比健康人和瘧疾患者的血液，他得出結論，只有患者的血液中才能找到這種微小的寄生蟲，于是將這種寄生蟲命名為瘧原蟲。并據此獲得1907年諾貝爾生理學或醫學獎。這是首次發現原生動物會引起人類疾病。
羅納德·羅斯
1894年，英國軍醫羅納德·羅斯在印度研究瘧疾，最初他認為瘧疾是一種腸道感染，通過污染水源傳播。然而，他的搭檔帕特里克·曼森提醒他蚊子可能是血液寄生蟲傳染病的中間宿主。受到啟發的羅斯開始大量解剖蚊子，通過顯微鏡下的觀察和土辦法對蚊子進行分類，并以實驗報告的方式給不同蚊子命名。他發現，只有特定的一種蚊子能傳播瘧疾，即灰蚊子（實際上是庫蚊）和花蚊子（實際上是按蚊）。1902年，羅斯因此研究獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。
帕特里克.曼森
帕特里克·曼森是熱帶醫學的奠基人，一位絲蟲病的專家，是他第一個報道說蚊子可能是絲蟲病的中間宿主，但是當時只有少數幾位科學家熱情接受曼森的理論，到了1894年，他在倫敦碰到羅斯時，就把自己所知道的有關瘧疾的一切都告訴這個比他年輕12歲的英國人，鼓勵他在印度這個條件較好的地區查明蚊子傳播瘧疾的途徑。
曾經與羅斯共同研究瘧疾的曼森只獲得了諾貝爾獎的提名。曼森離開印度之后回到了羅馬的瘧疾高發地區繼續深入研究瘧疾。曼森發現，最多的蚊蟲叮咬總是發生在人們熟睡的時候，他在最容易患上瘧疾的季節讓受試者使用蚊帳睡覺，然后記錄和統計受試者感染瘧疾的概率。實驗證明，夜晚睡在蚊帳中果然可以大幅度降低患上瘧疾的概率，蚊帳的確是一種簡單而且有效的預防瘧疾的方法。
屠呦呦
1955年大學畢業后，屠呦呦便被分配到衛生部直屬的中國中醫科學院（現中國中醫研究院）工作。1967年，越南戰爭陷入拉鋸。當時，一種可怕的瘟疫席卷戰區，造成的非戰斗性減員是戰斗性減員的4至5倍，這種瘟疫正是瘧疾。越南方面向中國求助，而此時，瘧疾疫情同樣也困擾著中國。
在這樣的歷史背景下，全國60多家科研單位、500多名科研人員組成的科研集體，悄悄開始了一項代號為“523”的特殊使命，研究指向防治瘧疾新藥。
兩年后，屠呦呦所在的中醫研究院中藥研究所接受“523”研究任務。憑借著扎實的中西醫知識功底與廣受認可的出色科研能力，當時在研究所擔任研究員的屠呦呦被任命為組長。機緣巧合之下，39歲的屠呦呦被命運推到了她一生中最重要的一項研究面前。
由于實驗室沒有配套的通風設備，加上長期和各種化學溶劑打交道，屠呦呦很快就患上了結核病、肝病等多種慢性疾病。然而創之愈烈，斗志彌堅——通過翻閱歷代本草醫籍，四處走訪老中醫，甚至連群眾來信也不放過，終于在《抗瘧單驗方集》與《肘后備急方》發現臭蒿的秘密：“青蒿一握，水二升。”
1971年，191號黃花蒿乙醚中性提取物樣品抗瘧實驗成功；1972年，青蒿素的真容終于展露。1973年，雙氫青蒿素橫空出世；1978年，“523”項目科研成果鑒定會最終認定青蒿素研制成功；1985年，雙氫青蒿素開發研究開始；1992年，雙氫青蒿素從實驗室走到制藥廠，科泰新出現，造福眾生。
21世紀初，青蒿素廣受青睞，屢次獲獎。2004年，青蒿素獲得泰國最高醫學獎——“瑪希頓醫學獎”。2011年9月，屠呦呦本人獲得被譽為諾貝爾獎“風向標”的拉斯克獎——中國生物醫學界迄今為止獲得的世界級最高大獎。此時，作為第一位在中國獨立完成研究的獲獎者，2015年，瑞典卡羅林斯卡學院宣布將諾貝爾生理學或醫學獎授予屠呦呦以及另外兩名科學家，以表彰他們在寄生昆蟲疾病治療研究方面取得的成就。
研究進展
病媒控制
在病媒控制領域，正在研發28種新產品。正在評價的工具包括，例如，新型藥浸蚊帳、吸引蚊子的有針對性的誘餌、空間驅蟲劑、致命室內誘餌（屋檐管）和針對蚊子的基因工程。如果這些工具在控制疾病方面顯示出效力，世界衛生組織將制定新的政策建議或修訂現有建議，以支持在受瘧疾影響的國家部署這些建議。
疫苗研發
截至2024年1月，正在開發幾種瘧疾疫苗。與推薦的瘧疾疫苗RTS，S一樣，其中許多疫苗以進入人體肝臟之前的瘧疾寄生昆蟲為靶標（瘧原蟲在人體肝臟內可以迅速繁殖）。這些候選疫苗中進展最快的是R21，它最近完成了3期臨床試驗。其他候選疫苗尋求阻止瘧疾寄生蟲的傳播，還有一些候選疫苗尋求保護孕婦。
提高檢測技術
也正在研發新的診斷方法。圍繞HRP2/3基因缺失的問題會影響檢測惡性瘧原蟲瘧疾的快速診斷檢測試劑盒的性能。為解決該問題，研究人員正在尋求開發使用替代生物標志物的診斷方法。使用唾液和尿液進行非侵入性診斷是另一個不斷增長的研究領域，有可能在傳統醫療環境之外進行快速篩查。
抗瘧藥研發
在抗瘧藥領域，面對青蒿素部分耐藥性的出現和蔓延，開發青蒿素聯合療法以外的治療方案是研究人員的優先事項。正在開發下一代藥物，例如依靠青蒿素和兩種伙伴藥物的組合來降低耐藥風險的“以青蒿素為基礎的三重聯合療法”。正在評估的其他藥物使用不同的化合物實體作為青蒿素及其衍生物的替代品；四種此類藥物目前正在進行臨床試驗。
社會經濟
據資料報道，通過經濟發展水平的縱向比較表明，在宿疾流行沒有得到控制的國家，國民生產總值（GNP）最低，原來為低集區和防治水平較高的國家，GNP持續增長，瘧疾流行未控制的國家，GNP的年均增長率最低，消滅瘧疾的國家，GNP年平均增長率最瘧疾嚴重流行地區，其對經濟發展的影響甚大。它破壞生產力，浩成社會經濟發展的修潛，導致個體健康不良，部分或完全喪失勞動力；沖擊社會經濟，造成嚴重經濟損失，加重了貧困。
根據世界衛生組織《2022年世界瘧疾報告》，全球瘧疾應對供資總額（35億美元）與所需資源（73億美元）之間的缺口擴大，特別是在過去三年間。資金缺口從2019年的26億美元增加到2020年的35億美元和2021年的38億美元。
盡管各國和伙伴提供了大量捐款，但第七次全球基金增資僅籌集到157億美元，而預期目標至少為180億美元。隨著經濟環境的變化，瘧疾應對工作的資金空間變得越來越具有挑戰性。
參考資料 >
中國瘧疾控制和消除歷程.中國疾病預防控制中心.2023-06-16
瘧原蟲.National Library of Medicine-National Center for Biotechnology Information.2024-03-01
瘧疾.who.2023-06-16
抗擊瘧疾:不只有屠呦呦，這是五個諾獎都沒打完的艱難戰役.澎湃新聞.2024-02-07
今天，致敬屠呦呦!.中青在線.2023-06-16
2023年世界防治瘧疾日:關鍵信息.世界衛生組織.2024-02-17