嗎啡(morphine)屬于菲類生物堿,由德國學者Sertürner于1803年首次從阿片中分離出來,以希臘夢神Morpheus的名字命名,其化學結構于1902年確定,基本骨架是以A、B、C、D環構成的氫化菲核,為鎮痛、解熱、抗炎、抗風濕、抗痛風藥。
嗎啡可通過口服、皮下注射、靜脈注射、椎管內注射等途徑給藥。其口服常釋劑型、緩釋控釋劑型及注射劑醫保類型為甲類,口服液體劑與栓劑則為乙類。
19世紀時,嗎啡被醫生作為“萬能藥”使用,皮下注射器發明后,嗎啡成癮性被發現。1912年,《海牙國際鴉片公約》的簽訂,標志著全球公開使用鴉片藥物的時代就此結束。
2013年,國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國公安部、中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會聯合公布的《麻醉藥品品種目錄(2013年版)》中顯示嗎啡為中國生產及使用的麻醉藥,嚴格按《麻醉藥品和精神藥品管理條例》的規定進行管理,具有麻醉藥品處方資格的執業醫師才可開具專用處方。
醫學用途
適應證
疼痛
嗎啡對多種原因引起的疼痛均有效,尤其中、重度痛,可緩解或消除嚴重創傷、燒傷、手術等引起的劇痛和晚期癌癥疼痛。其口服制劑主要用于癌痛和慢性重度疼痛。對心肌梗死引起的劇痛,除能緩解疼痛和減輕焦慮外,其擴血管作用可減輕患者心腦負擔。嗎啡對內臟平滑肌肌肉痙攣引起的絞痛,如膽絞痛和腎絞痛加用M膽堿受體阻斷藥如阿托品可有效緩解。用于麻醉和手術前還可保持患者適當的鎮靜。但嗎啡對神經壓迫性疼痛療效較差。
心源性哮喘
對于左心衰竭突發急性肺水腫所致呼吸困難(心源性哮喘),靜脈注射嗎啡可迅速緩解患者的氣促和窒息感,促進肺水腫液的吸收。對其他原因引起的肺水腫,如尿毒癥所致肺水腫,也可應用嗎啡。
腹瀉
適用于減輕急、慢性消耗性腹瀉癥狀,可選用阿片酊或復方樟腦酊,如伴有細菌感染,應同時服用抗生素。
用法與用量
成人
兒科
皮下注射一次0.1~0.2mg/kg。
注意事項:1歲以內不用,可成癮、眩暈、嘔吐及便秘。
制劑與規格
藥理機制
嗎啡作用于中樞神經系統與含平滑肌的器官,產生鎮痛、嗜睡、欣快、劑量相關的呼吸抑制等。使動脈、靜脈舒張,周圍血管阻力下降。抑制咳嗽中樞,可以鎮咳。可激活中樞極后區引起惡心、嘔吐,影響消化道運動引起便秘。釋放組胺引起皮膚瘙癢與支氣管痙攣。
中樞神經系統
鎮痛作用
嗎啡具有強大的鎮痛作用,椎管內注射可產生節段性鎮痛,不影響意識和其他感覺。該作用主要與激動脊髓膠質區、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質的阿片受體有關,主要是μ受體,模擬內源性阿片肽對痛覺的調制功能而產生鎮痛作用。
內源性阿片肽和阿片受體共同組成機體的抗痛系統,阿片類藥物的鎮痛作用是同時通過直接抑制源自脊髓背角的痛覺上行傳入通路和激活源自中腦的痛覺下行控制環路來實現的。痛覺傳入神經末梢通過釋放谷氨酸、SP等遞質而將痛覺沖動傳向中樞,內源性阿片肽由特定的神經元釋放后可激動脊髓感覺神經突觸前、后膜上的阿片受體,通過百日咳毒素敏感的G蛋白偶聯機制,抑制腺酸環化酶、促進K+外流、減少Ca2+內流,使突觸前膜遞質釋放減少、突觸后膜超極化最終減弱或阻滯痛覺信號的傳遞,產生鎮痛作用。同時內源性阿片肽還可通過增加中樞下行抑制系統對脊髓背角感覺神經元的抑制作用而產生鎮痛作用。
鎮靜、致欣快作用
嗎啡能改善由疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應,產生鎮靜作用,提高對疼痛的耐受力。給藥后,患者常出現嗜睡、精神朦朧、理智障礙等,在安靜環境易誘導入睡,但易被喚醒。嗎啡還可引起欣快癥(euphoria),表現為滿足感和飄然欲仙等,且對正處于疼痛折磨的患者十分明顯,而對已適應慢性疼痛的患者則不顯著或引起煩躁不安,這也是嗎啡鎮痛效果良好的重要因素,同時也是造成強迫用藥的重要原因。嗎啡改變情緒的作用機制尚未明了,可能與激活邊緣系統和藍斑核的阿片受體,以及中腦-邊緣葉的中腦腹側背蓋區-伏隔核多巴胺能神經通路與阿片受體/肽系統的相互作用有關。
抑制呼吸
治療量即可抑制呼吸,使呼吸頻率減慢、潮氣量降低、每分通氣量減少,其中呼吸頻率減慢尤為突出,并隨劑量增加而作用增強,急性中毒時呼吸頻率可減慢至3~4次/分。呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因。呼吸抑制發生的快慢及程度與給藥途徑密切相關,靜脈注射嗎啡5~10分鐘或肌內注射30~90分鐘時呼吸抑制最為明顯。與麻醉藥、鎮靜催眠藥及乙醇等合用,加重其呼吸抑制,但與全麻藥和其他中樞抑制藥不同,嗎啡抑制呼吸的同時,不伴有對延髓心血管中樞的抑制。該作用與其降低腦干呼吸中樞對血液CO2、張力的敏感性,以及抑制腦橋呼吸調節中樞有關。
鎮咳
直接抑制延髓咳嗽中樞,使咳嗽反射減輕或消失,產生鎮咳作用。該作用與其鎮痛和呼吸抑制作用無關,可能與激動延髓孤束核阿片受體有關,具體機制尚不清楚。
縮瞳
嗎啡可興奮支配瞳孔的副交感神經,引起瞳孔括約肌收縮,使瞳孔縮小。嗎啡中毒時瞳孔極度縮小,針尖樣瞳孔為其中毒特征。嗎啡縮瞳作用不產生耐受性,治療量尚可降低正常人和青光眼患者的眼壓。
其他中樞作用
嗎啡作用于下丘腦體溫調節中樞,改變體溫調定點,使體溫略有降低,但長期大劑量應用,體溫反而升高;興奮延髓催吐化學感受區,引起惡心和嘔吐;抑制下丘腦釋放促性腺激素釋放激素(GnRH)和促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH),從而降低血漿促腎上腺皮質激素(ACTH)黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)的濃度。
平滑肌
胃腸道平滑肌
嗎啡減慢胃蠕動,使胃排空延遲,提高胃竇部及十二指腸上部的張力,易致食物反流,減少其他藥物吸收;提高小腸及大腸平滑肌張力,減弱推進性蠕動,延緩腸內容物通過,促使水分吸收增加,并抑制消化腺的分泌;提高回盲瓣及肛門括約肌張力,加之對中樞的抑制作用,使便意和排便反射減弱,因而易引起便秘。
膽道平滑肌
治療量嗎啡引起膽道奧迪括約肌痙攣性收縮,使膽總管壓15分鐘內升高10倍,并持續2小時以上。膽囊內壓亦明顯提高,可致上腹不適甚至膽絞痛,阿托品可部分緩解。
其他平滑肌
嗎啡降低子宮張力、收縮頻率和收縮幅度,延長產婦分娩時程;提高膀胱外括約肌張力和膀胱容積,可引起尿潴留;治療量對支氣管平滑肌興奮作用不明顯,但大劑量可引起支氣管收縮,誘發或加重哮喘,可能與其促進柱狀細胞釋放組胺有關。
心血管系統
嗎啡對心率及節律均無明顯影響,能擴張血管,降低外周阻力,當患者由仰臥位轉為直立時可發生直立性低血壓,部分與其促進組胺釋放有關。治療量嗎啡僅輕度降低心肌氧耗量和左心室舒張末壓。此外,嗎啡類藥物能模擬缺血性預適應(ischemic preconditioning,IPC)對心肌缺血性損傷的保護作用,減小梗死病灶,減少心肌細胞死亡,其機制可能與嗎啡類藥物作用于δ1受體而激活線粒體KATP通道有關。嗎啡對腦循環影響很小,但因抑制呼吸使體內CO2蓄積,引起腦血管擴張和阻力降低,導致腦血流增加和顱內壓增高。
免疫系統
嗎啡對免疫系統有抑制作用,包括抑制淋巴細胞增殖,減少細胞因子的分泌,減弱自然殺傷細胞的細胞毒作用,這主要與激動μ受體有關。也可抑制人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)蛋白誘導的免疫反應,這可能是嗎啡吸食者易感HIV的主要原因。
藥代動力學
注:臨床上有鹽酸嗎啡與硫酸嗎啡兩種制劑,但藥效學與藥動學幾無差別,用法相同。
嗎啡口服后易從胃腸道吸收,但首過消除強(首次通過腸壁或經門靜脈進入肝時,部分可被代謝滅活而使全身循環的藥量減少),生物利用度約為25%。嗎啡吸收后約1/3與血漿蛋白結合,游離型嗎啡迅速分布干全身各組織器官,尤以肺、肝、腎和脾等血流豐富的組織中濃度最高。該藥在組織滯留時間短,一次用藥24小時后組織藥物濃度幾乎檢測不到。該品脂溶性較低,僅有少量通過血腦屏障,但足以發揮中樞性藥理作用。嗎啡在肝內與葡萄糖醛酸結合,代謝產物Morphine6-葡萄糖醛酸具有藥理活性,且活性比嗎啡強。動物靜脈注射等量嗎啡-6-葡萄糖醛酸,其鎮痛強度是嗎啡的2倍,而直接腦內或椎管內注射,作用強度為嗎啡的100倍。嗎啡主要以嗎啡-6-葡萄糖醛酸的形式經腎排泄,腎功能減退者和老年患者排泄緩慢,易致蓄積效應,少量經乳腺排泄,也可通過胎盤進入胎兒體內。嗎啡血漿t1/2為2~3小時,而嗎啡-6-葡萄糖醛酸血漿t1/2稍長于嗎啡。
風險與禁忌
不良反應
治療量嗎啡可引起眩暈、惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困難(老年多見)、膽道壓力升高甚至膽絞痛、直立性低血壓(低血容量者易發生)和免疫抑制等。偶見煩躁不安等情緒改變。注:嗎啡注入硬膜外隙或蛛網膜下隙后,應監測呼吸及循環功能,前者24小時,后者12小時。
藥物過量
嗎啡鎮痛效果與個體對藥物的敏感性以及疼痛程度有關,應根據不同患者對藥物的反應性來調整用量。除癌癥劇痛外,一般僅短期應用于其他鎮痛藥無效時,診斷未明前慎用,以免掩蓋病情而延誤診斷。
嗎啡過量可引起急性中毒,主要表現為昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔極度縮小(針尖樣瞳孔)常伴有血壓下降、嚴重缺氧、尿潴留、骨骼肌弛緩、皮膚寒冷濕冷以及心動過緩、部分或完全氣道阻塞等癥狀,甚至死亡。呼吸麻痹是致死的主要原因。男性的嗎啡半數致死量(LD50)為0.78μg/mL,女性的LD50為0.98μg/mL。搶救措施為人工呼吸、適量給氧以及靜脈注射阿片受體阻斷藥納洛酮。
藥物相互作用
嗎啡藥液不得與氨茶堿、巴比妥類鈉鹽等堿性液、溴或碘化物、碳酸氫鈉、氧化劑(如高錳酸鉀)、植物收斂劑、氫氯噻、肝素鈉、苯妥英、呋喃妥因、新生霉素、甲氧西林、氯丙嗪、異丙嗪、替、磺胺啶、磺胺甲基異惡唑以及鐵、鋁、鎂、銀、鋅化合物等接觸,以免發生渾濁沉淀。
特殊人群用藥
兒童
未成熟新生兒和嬰兒(1歲以內)禁用嗎啡,幼兒慎用。
老年人
治療量嗎啡可引起老年人排尿困難,慎用于老年人。
孕婦和哺乳期婦女
因嗎啡對抗縮宮素對子宮的興奮作用而延長產程,且能通過胎盤屏障或經乳汁分泌,抑制新生兒和嬰兒呼吸,故禁用于分娩止痛和哺乳期婦女止痛。美國FDA妊娠期藥物安全性分級為口服給藥C;如在臨近分娩時長期、大量使用D級。
其他人群
因抑制呼吸、抑制咳嗽反射以及促組胺釋放可致支氣管收縮,禁用于呼吸抑制患者、支氣管哮喘及肺源性心臟病患者。心源性哮喘伴有休克、昏迷、嚴重肺部疾患或痰液過多時禁用。顱腦損傷所致顱內壓增高、肝功能嚴重減退、甲狀腺功能減退、皮質功能不全、前列腺肥大、排尿困難等患者禁用。
慎用于腎絞痛、膽絞痛,可使疼痛加劇,必要時和阿托品合用。
耐藥性
長期反復應用阿片類藥物易產生耐受性。長期用藥后中樞神經系統對其敏感性降低,需要增加劑量才能達到原來的藥效。其原因可能與血腦屏障中P-糖蛋白表達增加,使嗎啡難以通過血腦屏障以及孤啡肽生成增加拮抗阿片類藥物作用有關。嗎啡按常規劑量連用2~3周即可產生耐受性。劑量越大給藥間隔越短,耐受發生越快越強,且與其他阿片類藥物有交叉耐受性。
藥物成癮與藥物濫用
藥物成癮
長期反復應用嗎啡易產生藥物依賴性。表現為生理依賴性,停藥后出現戒斷癥狀,甚至意識喪失,患者出現病態人格,有明顯強迫性覓藥行為,即出現成癮性(addiction)。藥物成癮是在反復使用藥物后形成的一系列行為、認知和生理現象,包括:強烈的吸毒欲望,難以控制其使用,不顧有害后果堅持使用,比起其他生存活動和義務更優先考慮藥物使用等。覓藥行為在物質使用障礙患者中非常常見,覓藥策略包括在下班前撥打緊急電話或就診,拒絕接受適當的檢查、檢測或轉診,反復“遺失”處方,篡改處方,以及不愿為其他醫療提供者提供先前的醫療記錄或聯系方式。
藥物濫用
所有接受嗎啡藥物治療的患者都需要仔細監測是否存在濫用和成癮的跡象,因為即使是在恰當的醫療用法下,使用阿片類止痛產品也有成癮的風險。處方藥濫用是指為了產生愉悅的心理或生理效果,故意非治療性地使用處方藥。另外,醫療提供者應該意識到,嗎啡和其他阿片類藥物一樣,可以被轉用于非醫療用途,進入非法分銷渠道,故嗎啡的存儲、處方等行為均應嚴格按《麻醉藥品和精神藥品管理條例》的規定進行管理。
風險提示
阿片類藥物過量提示
據世界衛生組織(WHO,簡稱世衛組織)統計,2019年全球約有2.75億人(占全球15-64歲人口的5.5%)至少使用過一次毒品。其中,約6200萬人使用過阿片類藥物。2019年約有3630萬人患有藥物使用障礙。大多數依賴阿片類藥物的人使用非法種植和制造的海洛因,使用處方阿片類藥物的人的比例在增加。全世界約有50萬人死于吸毒。其中,超過70%的死亡與阿片類藥物有關,超過30%的死亡由藥物過量引起。據WHO估計,2017年約有11.5萬人死于阿片類藥物過量。不會導致死亡的阿片類藥物過量比致命的過量多出幾倍,更為常見。
在一些國家阿片類藥物過量的現象有所增加,部分原因是阿片類藥物在慢性疼痛管理中的使用增加,以及非法藥物市場上出現的強效阿片類藥物的使用增加。在美國,2010年至2018年期間死于阿片類藥物過量的人數增加了120%,2018年美國三分之二與阿片類藥物過量有關的死亡涉及合成阿片類藥物,包括芬太尼及其類似物。在COVID-19大流行期間,美國報告發生的吸毒過量死亡人數進一步大幅上升,主要是因為涉及合成阿片類藥物的用藥過量死亡人數迅速增加。
世界衛生組織提示,向可能目睹阿片類藥物過量的人提供納洛酮,并提供阿片類藥物過量管理培訓,可以大大減少阿片類藥物過量造成的死亡人數。這對于阿片類藥物使用障礙患者和出獄者尤其重要,因為他們在獲釋后的前四周內阿片類藥物過量的比率非常高。
世衛組織還發布了規范性指導,以促進阿片類藥物在疼痛和姑息治療中的適當使用。阿片類鎮痛藥的適當使用和管理確保在需要時可獲得這些藥物,同時防止其轉移和與濫用相關的危害。
濫用的監測與管理
2016年,國家食品藥品監督管理總局發布的國家藥物濫用監測年度報告(2016年)中,嗎啡(含嗎啡控/緩釋片)的濫用/使用率上升明顯,達2518例,濫用/使用率絕對增量明顯增加(0.5%)。
2005年中華人民共和國國務院頒布的《麻醉和精神藥品管理條例》(2016年第二次修訂)中明確規定:中國對麻醉藥品藥用原植物以及麻醉藥品和精神藥品實行管制。除該條例另有規定的外,任何單位、個人不得進行麻醉藥品藥用原植物的種植以及麻醉藥品和精神藥品的實驗研究、生產、經營、使用、儲存、運輸等活動。
歷史
發現
1803年,嗎啡由德國學者Sertürner首次從阿片中分離出來,以希臘夢神Morpheus的名字命名。著名法國物理和化學家Joseph Louis Gay-Lussac把它翻譯為法文“morphine”,這一名稱后來廣為流傳。那時放血、排毒、水蛭、灌腸等療法依然盛行。醫生們發現嗎啡更加溫柔后,將嗎啡用于緩解疼痛、腹瀉、被蛇咬、狂犬病、破傷風、潰瘍、糖尿病、中毒、抑郁等等疾病,使其成為了“萬能藥物”。
化學結構的確定
1831年,德國化學家Justus von Liebig(1803-1873)分析后提出嗎啡的化學分子式(C34H36O6N2),于1847年被法國化學家Auguste Laurent(1807-1853)糾正為C17H19NO3(Laurent,1847)。曼徹斯特大學的化學家John Gulland(1898-1947)和Robert Robinson?(1886-1975)提出了嗎啡的結構(Gulland and Robinson,1923,1925),立體化學構型在1950年代確定(Holmes and Stork,1952;Mackay and Hodgkin,1955;Bentley and Cardwell,1955)。
濫用與制約
19世紀50年代,英國醫生Alexander Wood發明了現代的皮下注射器,又因為注射的便利發現了嗎啡成癮癥。不過因為注射器的昂貴,皮下注射嗎啡是中上流階級的愛好,平民們更喜歡使用由17世紀托馬斯·希德尼漢改良的液態阿片酊。1821年出版的《一個英國鴉片吸食者的自白》中說鴉片酊“是一種萬靈丹,能治愈所有苦痛。幸福,用1便士就能買到。”
1912年,《海牙國際鴉片公約》的簽訂,標志著全球公開使用鴉片藥物的時代就此結束——比中國虎門銷煙晚了整整73年,在此之前,鴉片類物質的濫用一直持續到20世紀。
1941年,嗎啡獲得美國食品藥品監督管理局批準。1977年,嗎啡被列入世界衛生組織《基本藥物標準清單》第一版。
2005年8月3日,中華人民共和國國務院頒布了《麻醉和精神藥品管理條例》,根據2016年2月6日《國務院關于修改部分行政法規的決定》第二次修訂。嗎啡在中國為麻醉藥品,中國麻醉藥品和精神藥品的管制起步于1950年衛生部下發的《管理麻醉藥品暫行條例》,在先后頒布了《麻醉藥品管理條例》《藥品管理法》等后,經歷了從無法可依到有法可循、從行政管制為主導到法制化管制變化的過程。
研究歷史
1962年,中科院藥物所的研究生鄒岡(1932-1999)與其導師張昌紹(1906-1967)在《生理學報》以中文全文和英文摘要發表其研究結果(Tsou and Jang, 1962)。1964年再以英文發表全文:“腦室內或腦組織內微量注射嗎啡的鎮痛效應”?(Tsou and Jang,1964)。同年,在美國Miles藥廠工作的林可勝(Robert KS Lim, 1897-1969)發明了區分藥物是在中樞還是在外周起鎮痛作用的方法(Lim?et al., 1964)。林可勝的研究結果也支持了1962年中國科學家的發現:嗎啡在中樞神經系統發揮鎮痛作用。
1971年,為了探尋阿片受體,斯坦福大學藥理學系Avram Goldstein(1919-2012)發明了檢測腦內阿片受體的方法。1973年,三個實驗室用類似方法,用同位素標記效率更高的阿片類分子檢測到特異的阿片受體。1971至1973年的研究證明:腦內存在特異的與嗎啡類分子結合的物質,很可能是介導嗎啡藥理作用的受體。
1976年,Yaksh和Rudy在動物模型中驗證了鞘內注射阿片類藥物具有止痛的作用,三年后,研究人員第一次報道了在患者身上鞘內注射嗎啡能有效地緩解疼痛。
臨床數據
MoxDuo IR新藥申請臨床數據:2014年9月,據中國醫藥報訊,QRxPharma有限公司宣布已向美國食品藥品監督管理局(FDA)提交其MoxDuo?IR的新藥申請(NDA)的臨床數據包。MoxDuo?IR是一種由嗎啡和氧可按照3:2的專利固定比例組成的二元阿片類疼痛治療藥物。基于幾項嗎啡、氧可酮、鹽酸氫考酮和安慰劑的對照試驗中有利的臨床數據,該公司已要求FDA優先(加速)審查MoxDuo?IR。在7項臨床試驗中,已有超過700名病人接受了MoxDuo?IR的治療。臨床數據顯示,與標準治療相比,MoxDuo?IR可達到同等的或更好的疼痛緩解,而中度至重度阿片類藥物相關的副作用的發生率也較低。
使用情況
中國
據報道,中國的嗎啡年消耗量已經從20世紀80年代的不足10kg,逐步增長到1737kg。人均嗎啡消耗量從1990年的幾乎為零逐步增長到2016年的1.26mg/人(圖1)。其中2014-2016年,中國人均嗎啡消耗量分別為1.07mg、1.21mg和1.26mg。無論從緩和醫療的角度,還是從疼痛治療(尤其是癌痛治療)來看,在相關領域醫務人員的協同努力下,中國止痛藥物治療有了很大的進步,但地區差異明顯。
2014-2016年,中國二三級醫院市場的嗎啡總量分別為1254kg、1212kg和1242kg,在中國嗎啡醫療消耗總量的占比分別為86%、73%和72%;市場等效嗎啡總量分別為3201kg、3487kg、3720kg。這與國際數據報道基本一致:2014年中國的阿片等效嗎啡量為7298kg,扣除美沙酮藥量后為3634kg(在中國,美沙酮主要用于戒毒治療,故未取之);2015年為9691kg,未扣除美沙酮。對應的人均等效嗎啡量為2.34mg(國際數據為2.66mg)、2.54mg(國際數據為7.05mg,其中含相當數量的美沙酮)和2.69mg。由此可見,中國阿片類麻醉性止痛藥的應用范圍主要分布在二三級醫院,這與中國麻醉性藥品管理制度是一致的。
中國城市和地區的人均嗎啡消耗量,受到區域人口數、不同地區用藥習慣、其他阿片類新藥可及性、藥品企業地點分布、社會經濟發展和醫療保障水平的影響。因此,人均嗎啡醫用消耗量只能間接提示緩和醫療的開展狀況;而人均等效嗎啡量指標明顯優于人均嗎啡量,更能客觀反映疼痛治療及緩和醫療的實際推廣情形。
世界
2023年6月,世界衛生組織發表了一份關于醫用嗎啡獲取情況的新報告,其中描述了嗎啡作為一種重要的止痛藥物在全球分布不平等,無法滿足醫療需求的狀況。據估計,高收入國家的嗎啡消費中位數可能是低收入國家的5至63倍。這一數據與2018年《柳葉刀》委員會的數據相呼應,該委員會將無法獲得止痛藥物描述為“全球衛生領域最令人發指、最隱蔽的不平等現象之一”,最富裕的10%國家擁有90%的嗎啡等效類阿片藥物。
國際麻醉品管制局發現,2018年,世界上79%的人口(主要是低收入和中等收入國家的人口)僅消費了用于止疼和減輕痛苦的嗎啡總量的13%,占全世界生產的388噸嗎啡的1%。雖然這比2014年有了改善,2014年,世界上80%的人口僅消耗了用于止疼和減輕痛苦的嗎啡總量的9.5%,但在消費用于姑息治療的麻醉藥品方面,低收入和中等收入國家與高收入國家之間的差距仍然是一個令人關注的問題。
化學信息
化合物信息
嗎啡屬于菲類生物堿,是阿片中的主要生物堿,含量高達10%,基本骨架是以A、B、C、D環構成的氫化菲核。其中環A與環C間以氧橋形式連接,環B與環D相稠合。環A上的酚羥基和環C上的醇羥基具有重要的藥理作用。
衍生物
當環A上酚羥基的氫原子被甲基取代,成為可待因,其鎮痛作用減弱;當環A和環C上的羥基均被甲氧基取代,成為蒂巴因,無鎮痛作用,但經結構修飾可產生具有強大鎮痛作用的藥物如埃托啡;叔胺氮上甲基被烯丙基取代,則變成嗎啡的拮抗藥如烯丙嗎啡和納洛酮;破壞氧橋以及17位無側鏈形成阿撲嗎啡(apomorphine),成為多巴胺激動藥,失去鎮痛作用而產生很強的催吐作用。3位和6位羥基被取代可改變藥動學特性,如可待因生物利用度高于嗎啡,二醋嗎啡(海洛因)易通過血腦屏障。
自然產生
罌粟
罌粟,罌粟科,學名Papaver somniferum L.,別名為鴉片、大煙。罌粟常被稱之為“惡之花”,它可滋生癮患,也是緩解人類疾病痛苦的良藥。新石器時代阿爾卑斯山腳下洞穴中就發現罌粟使用痕跡,唐朝期間經由大食進貢傳入中原地區。《本草求原》曾這樣記載罌粟的良效,“性同于粟殼,而止痢止痛行氣之效尤勝。”
阿片為罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物,其藥理學功效早在公元前3世紀即有文獻記載,在公元16世紀已被廣泛地用干鎮痛、止咳、止瀉、鎮靜催眠。現已知阿片含有20余種生物堿,其中僅有嗎啡、可待因和罌粟堿具有臨床藥用價值。
內源性阿片肽
阿片受體主要存在于下丘腦、中腦導水管周圍灰質、藍斑核和脊髓背角區,強烈提示人的機體內存在內源性的阿片樣物質。內源性阿片肽(endogenous opioidpeptides)即為與阿片類藥物作用相似的肽。內源性阿片肽共有12種,分屬于腦啡肽、內啡肽、強啡肽、孤啡肽和內嗎啡肽五大家族。阿片肽起著神經遞質或神經調質(調節神經遞質釋放)或神經激素的作用,往往與其他神經遞質共存,對痛覺、神經內分泌、心血管活動和免疫反應起重要調節作用。
專利
相關專利
FDA橙皮書專利
爭議
藥物還是毒物:許多病患認為嗎啡具有成癮性,拒絕服用,或是不遵醫囑,自行減量或換藥。專家指出這樣非但達不到止痛目的,還會使疼痛程度快速加深。正確認識毒品和藥品的區別,就不會擔心成癮問題,而且規范使用嗎啡,成癮性極低。專家強調,足額、足量用好止痛藥物,才能有效抑制癌痛,國際上嗎啡的最大用量為3000mg/日,而中國的最大劑量不足300mg/日,所以當患者的嗎啡劑量看起來較大時,不要主觀臆斷便馬上拒絕。
相關人物
Friedrich Wilhelm Adam Serturner
德國藥劑學家Serturner(1783-1841)16歲時,他就成為宮廷藥劑師Mr. Cramer的學徒。他是第一個成功地從焦油罌粟籽汁中分離和提取嗎啡晶體的人。在對老鼠和流浪狗進行一系列實驗后,他在1805年和次年寫給雜志編輯的信中報告了他發現了一種睡眠誘導分子。由于他的發現比皮下注射器發明早近50年,因此該藥物必須口服給藥。有一次,他牙疼得厲害,吞下了少量的藥物,感覺得到了極大的緩解。幾個小時后,當他醒來時,他意識到這種化合物對于人類食用是安全的。通過反復試驗,自我給藥和給三名年輕志愿者服用藥物,他注意到四分之一粒(30毫克)的藥物會引起快樂、頭暈的感覺,第二劑量會導致嗜睡和過度疲勞,而第三劑量會導致參與者變得混亂和嗜睡。他建議該藥物的最佳劑量為15毫克,并以希臘睡眠和夢之神的名字將這種物質命名為“Morphium”。1831年,他因從鴉片中分離嗎啡的工作而獲得了法國研究所頒發的蒙永獎和“人類恩人”的稱號。他開創并推廣了一個新的科學分支,后來被稱為生物堿化學。Serturner對嗎啡上癮,患有慢性抑郁癥并且變得嚴重孤僻,于1841 年去世。
Auguste Laurent
Auguste Laurent(1808-1853),法國化學家,為有機化學奠定了基礎。Laurent在巴黎礦業學院獲得了工程學學士學位。從 1830 年起,他受法國著名化學家、中央藝術與制造學院教授Jean-Baptiste Dumas聘為實驗室助理。1831年,德國化學家Justus von Liebig(1803-1873)提出嗎啡的化學分子式(C34H36O6N2),于1847年被Laurent糾正為C17H19NO3。
社會與文化
電影《嗎啡Морфий》(2008)
《嗎啡》以米哈伊爾·布爾加科夫的同名日記體小說為藍本,講述了20世紀早期,年輕的俄羅斯醫生米哈伊爾·波利亞科夫來到偏遠鄉村的一家小診所努力工作,一次劇烈疼痛中,他要求護士安娜給他使用嗎啡緩解應激,日后漸漸地成癮其中,走向毀滅的故事。
參考資料 >
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嗎啡 的海報.豆瓣電影.2023-07-26