糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）又稱糖尿病腎臟病（diabetic kidneydisease，DKD），是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，是終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）最常見的原因，也是糖尿病患者重要的死亡原因。研究表明，25%~45%的糖尿病患者將發(fā)展為臨床癥狀明顯的DKD，預(yù)計(jì)中國DKD的發(fā)病率和患病率將在未來10年顯著增加。
糖尿病腎病發(fā)生最關(guān)鍵的原因是糖尿病導(dǎo)致長期高血糖，而導(dǎo)致了腎臟損傷。糖尿病腎病典型臨床表現(xiàn)為不同程度蛋白尿、腎功能的進(jìn)行性減退和高血壓病，部分患者會(huì)出現(xiàn)其他微血管病變，如糖尿病視網(wǎng)膜病變，且易出現(xiàn)腎小管間質(zhì)損害、原發(fā)性腎小球病變、腎髓質(zhì)壞死、腎血管病變、急性腎盂腎炎、腎結(jié)核等并發(fā)癥。疑似糖尿病腎病的患者可進(jìn)行α1-微球蛋白、尿白蛋白/肌酸酐比值、腎臟超聲等檢查，并估算腎小球?yàn)V過率（eGFR），該病的診斷需要結(jié)合病史、是否出現(xiàn)其他并發(fā)癥以及輔助檢查綜合判斷，必要時(shí)可行腎活檢確診。
糖尿病腎臟病的治療，主要強(qiáng)調(diào)早期干預(yù)各種危險(xiǎn)因素，包括積極控制高血糖、控制血壓、糾正脂質(zhì)代謝紊亂、治療肥胖、戒煙等措施，以防止進(jìn)一步腎臟損傷，不同病期、不同對象治療的側(cè)重點(diǎn)有所不同。糖尿病腎病預(yù)后不良，一旦病理上出現(xiàn)腎小球基底膜增厚和系膜增殖或臨床上出現(xiàn)顯性蛋白尿，則病情多將進(jìn)行惡化，直至腎衰竭，血糖和血壓控制情況是影響病情進(jìn)展的重要因素。
命名
2007年美國國家腎臟基金會(huì)（NKF）將糖尿病導(dǎo)致的腎臟疾病命名為糖尿病腎臟病（diabetic kidneydisease，DKD），并建議用DKD代替?zhèn)鹘y(tǒng)專業(yè)術(shù)語糖尿病腎病（diabetie nephropathy，DN），而糖尿病腎小球病變（diabetic glomerulopathy，DG）這一病理診斷術(shù)語應(yīng)當(dāng)保留。DN似重于病理診斷，大致與DG的概念相似。
2014年美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）與NKF達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為DKD是指由糖尿病引起的慢性腎病。因此，DKD定義為慢性高血糖所致的腎臟損害，病變可累及全腎，包括：腎小球，腎小管腎間質(zhì)、腎血管等。臨床上以持續(xù)性白蛋白尿和（或）腎小球?yàn)V過率進(jìn)行性下降為主要特征，可進(jìn)展為ESRD。DN則特指為經(jīng)過腎活檢證實(shí)的由糖尿病引起的腎小球疾病。
病因
由胰島素代謝障礙而致長期高血糖是糖尿病腎臟損傷發(fā)生的最關(guān)鍵原因，高血糖造成腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變以及葡萄糖本身代謝異常所致的一系列后果為造成腎臟病變的基礎(chǔ)，眾多生長因子、細(xì)胞因子被激活則是病變形成的直接機(jī)制。慢性炎癥和胰島素抵抗的作用也引起了學(xué)者的注意。
高血糖及相關(guān)的糖代謝紊亂
高濃度葡萄糖直接作用于腎小球系膜細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，通過氧自由基等作用使細(xì)胞骨架破壞，并使血管對縮血管活性物質(zhì)的反應(yīng)性降低，腎小球入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，引起腎小球內(nèi)高壓。
高血糖持續(xù)存在時(shí)，葡萄糖可與氨基酸及蛋白質(zhì)發(fā)生非酶糖基化反應(yīng)，生成不可逆的晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycosylation end-products，AGEs）。DN患者血清和腎組織中AGEs含量增高，而ages使腎小球發(fā)生一系列功能和形態(tài)改變。如基底膜和系膜中膠原蛋白等成分生成AGEs后不易被降解，使基底膜增厚和系膜基質(zhì)堆積。AGEs尚可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、一氧化氮合成減少等。
高血糖時(shí)腎臟、晶狀體和視網(wǎng)膜等組織對葡萄糖的攝取不依賴胰島素，使組織內(nèi)葡萄糖含量不斷升高，過高的葡萄糖在醛糖還原酶作用下生成山梨醇，后者很少被代謝，從而引起細(xì)胞內(nèi)高滲，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙。
高血糖還可通過促使甘油二酯生成增多而激活蛋白激酶C，后者使抗衰蛋白FN、Ⅳ型膠原等細(xì)胞外基質(zhì)合成增多。高血糖尚可激活己糖胺通路，促使蛋白質(zhì)發(fā)生糖基化，影響TGF-β（轉(zhuǎn)化生長因子-β）和纖溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）的表達(dá)，而TGF-β水平升高可通過環(huán)磷酸腺苷途徑促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成。
腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變
糖尿病一旦起病，即可出現(xiàn)腎小球內(nèi)高壓、高灌注和高濾過現(xiàn)象，這主要是由于腎小球入球小動(dòng)脈擴(kuò)張所致。其機(jī)制尚不完全清楚，至少部分與高血糖有關(guān)，腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活、前列腺素族、心房肽、一氧化氮和胰島素樣生長因子與胰高糖素等也可能參與其中。在糖尿病早期，尿糖升高導(dǎo)致腎小管重吸收葡萄糖增多，并伴有鈉的重吸收增多，造成球管反饋失衡，引起鈉水留和高血壓；作為代償反應(yīng)，心肌細(xì)胞合成心房肽增多，引起入球小動(dòng)脈擴(kuò)張和利尿。在糖尿病大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，理想控制血糖可以糾正糖尿病早期的腎小球內(nèi)高壓和高濾過。腎小球?yàn)V過率升高（>125ml/min）是發(fā)生DKD的重要預(yù)測指標(biāo)。
糖尿病尤其是2型糖尿病常合并存在高血壓，在DKD發(fā)病中起重要作用。DKD時(shí)蛋白尿主要為腎小球性，與基底膜負(fù)電荷丟失和結(jié)構(gòu)改變、腎小球內(nèi)高壓及血管緊張素Ⅱ等的作用有關(guān)。早期主要為濾過膜負(fù)電荷屏障異常引起白蛋白濾過增多，表現(xiàn)為微量白蛋白尿和高度選擇性蛋白尿；隨病情發(fā)展，濾過膜結(jié)構(gòu)可發(fā)生明顯改變，則出現(xiàn)非選擇性蛋白尿。
氧化應(yīng)激
糖尿病狀態(tài)下，葡萄糖自身氧化造成線粒體超負(fù)荷，導(dǎo)致活性氧（ROS）產(chǎn)生過多；另一方面機(jī)體抗氧化能力下降，細(xì)胞內(nèi)抗氧化的NADPH（還原型輔酶Ⅱ）量不足。ROS可誘導(dǎo)多種損傷介質(zhì)，促進(jìn)腎小球細(xì)胞外基質(zhì)合成增多、降解減少，導(dǎo)致小球纖維化；ROS也可以造成上皮細(xì)胞黏附性消失，小管基底膜破壞和間質(zhì)細(xì)胞浸潤增加，導(dǎo)致小管間質(zhì)纖維化。
免疫炎癥因素
天然免疫中補(bǔ)體系統(tǒng)和模式識(shí)別受體之間存在復(fù)雜的交互作用網(wǎng)絡(luò)，可能在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。此外，單核-巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞，各種轉(zhuǎn)錄因子、趨化分、黏附分子、炎癥因子以及糖基化代謝終產(chǎn)物等均可能參與了致病機(jī)制。巨噬細(xì)胞和腫瘤壞死因子α有可能成為重要的干預(yù)靶點(diǎn)。
遺傳和環(huán)境因素
DKD的發(fā)病有遺傳因素參與，有家族聚集性。許多橫斷面研究都發(fā)現(xiàn)了同胞兄妹中糖尿病腎病相繼發(fā)生的現(xiàn)象，而且這種相關(guān)性獨(dú)立于血糖因素。有研究提示DKD的發(fā)生可能與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的基因多態(tài)性有關(guān)，雙缺失基因型者易患DKD。此外，血管緊張素原和血管緊張素Ⅱ受體基因多態(tài)性也與DKD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。環(huán)境或后天因素包括肥胖、高血壓、高脂血癥、吸煙、男性等，也在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用。
流行病學(xué)
2006年，美國和中國糖尿病患病率分別達(dá)到總?cè)丝诘?.3%和9%，全球的患病人口為3.47億人。在美國，DKD是ESRD最常見的原因（占44%）。在歐洲、亞洲的一些國家，DKD同樣也是ESRD病人最常見的原因（30%~50%不等）。最近的研究表明，中國DKD的發(fā)病率和患病率一直在上升，但具體數(shù)據(jù)仍不明確。
1型糖尿病患者DKD的流行病學(xué)研究已非常成熟，其臨床發(fā)病時(shí)間已知曉。大約有20%~30%的糖尿病患者在平均15年后會(huì)出現(xiàn)微量蛋白尿。這些患者中不到一半將進(jìn)展為有明顯臨床癥狀的腎病。有研究表明，25%~45%的糖尿病患者將發(fā)展為臨床癥狀明顯的DKD。糖尿病患者ESRD的總體發(fā)生率也非常可觀。有報(bào)道稱，在初步診斷之后的20年期間其發(fā)生率為4%~17%，30年大約為16%。
糖尿病慢性腎臟病的患病率在很大程度上取決于確立DKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在美國，DKD患病率的最佳流行病學(xué)調(diào)查可能來自全國健康和營養(yǎng)調(diào)查報(bào)告（NHANES）。1999—2006年，有8188名參與者接受調(diào)查，提供糖尿病調(diào)查問卷的相關(guān)數(shù)據(jù)，并提供樣品以分析空腹血糖、血清肌酸酐、尿白蛋白/肌酐比值（ACR）。在被診斷為糖尿病的826個(gè)人中，通過美國腎臟基金會(huì)分類（CKD1~4期）定義的CKD達(dá)到39.6%，而且糖尿病前期的CKD患者達(dá)到41.7%。使用慢性腎臟病的嚴(yán)格定義即估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）為15~59ml/（min?1.73m2），或ACR>30mg/g，糖尿病患者中CKD的患病率為38.5%。如果采用CKD分期，3期或4期CKD的患病率為13.8%。在中國，由于糖尿病患者增多，DKD的發(fā)病率和患病率已經(jīng)大大增加。基于上海市的一個(gè)研究中心數(shù)據(jù)表明，糖尿病患者微量蛋白尿、大量蛋白尿和CKD的患病率分別為22.8%、3.4%和29.6%。中國人口DKD的總發(fā)病率保持相對較低的原因可能是因?yàn)樵S多患者新診斷為糖尿病，他們將在未來的幾年逐步發(fā)展為DKD。因此，預(yù)計(jì)中國DKD的發(fā)病率和患病率將在未來10年顯著增加。
病理學(xué)
通過病理證實(shí)的DKD則稱為DN。在糖尿病早期，腎臟體積增大，如血糖控制正常，腎臟體積常可恢復(fù)正常。
腎小球病變
是DN的主要病理改變。早期為基底膜增厚和系膜基質(zhì)增多，晚期則為硬化性改變，不伴明顯細(xì)胞增生。包括彌漫性腎小球硬化和結(jié)節(jié)性腎小球硬化，前者常見但無特異性；后者少見卻是DN較為特異性的病變，又稱K-W結(jié)節(jié)（Kimmelsteil-Wilsonnodules），但并非DN特有。沉積的基質(zhì)呈嗜伊紅和高碘酸希夫（PAS）染色陽性。在腎小球硬化的同時(shí)尚可見滲出性病變，一些透明樣物質(zhì)沉積在毛細(xì)血管袢，稱為“纖維素帽（brin 摩羯座）”，沉積在腎小囊內(nèi)側(cè)稱“腎小囊滴（capsualr pord）”，這種滲出性病變并非DN特有。由于基底膜增厚和系膜基質(zhì)增多的壓迫作用，毛細(xì)血管袢可以出現(xiàn)閉塞。
腎小管-間質(zhì)病變
腎小管基底膜增厚和間質(zhì)增多在糖尿病早期即可出現(xiàn)，晚期可見腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化。這些病變無特異性，但在腎功能減退中有重要作用，對判斷預(yù)后有指導(dǎo)作用。
血管病變
常見腎小球入球和出球小動(dòng)脈管壁透明樣物質(zhì)沉積即玻璃樣變，二者同時(shí)出現(xiàn)是DN較為特征性的變化，有別于高血壓腎病時(shí)常常僅見入球小動(dòng)脈的玻璃樣變。另外，免疫病理學(xué)檢查可見少量IgG（主要是IgG4）及白蛋白沿腎小球基底膜的沉積，這是由于血管通透性增加導(dǎo)致的被動(dòng)沉積，并非真正的免疫配位化合物沉積，因此并無致病作用，這種現(xiàn)象在1型糖尿病腎病中較常見。
臨床表現(xiàn)
自然病程
主要表現(xiàn)為不同程度蛋白尿及腎功能的進(jìn)行性減退。由于1型糖尿病發(fā)病起始較明確，與2型糖尿病相比，高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等的并發(fā)癥較少，目前根據(jù)1型糖尿病的臨床過程予以分期。
Ⅰ期
臨床無腎病表現(xiàn)，僅有血流動(dòng)力學(xué)改變，此時(shí)腎小球?yàn)V過率（GFR）升高25%~45%，腎臟體積增大，小球和小管肥大。尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rates，UAER）和血壓正常。在運(yùn)動(dòng)、應(yīng)急、血糖控制不良張镃有一過性微量蛋白尿。上述改變在糖尿病確診時(shí)即可存在，為可逆性，如血糖嚴(yán)格控制即可恢復(fù)。
Ⅱ期
持續(xù)性微量白蛋白尿，GFR正常或升高，UAER和血壓也正常，臨床無癥狀。腎臟病理腎小球/腎小管基底膜增厚、系膜區(qū)增寬等。
Ⅲ期
又稱微量白蛋白尿期或隱性糖尿病腎病期。此期，患者出現(xiàn)微量白蛋白尿，表現(xiàn)為UAER為30~300mg/24h、或4小時(shí)尿或夜間UAER為20~200μg/min，或隨意尿白蛋白（μg）/肌酸酐（mg）比（albumin creatinine rate，ACR）30~300μg/mg；6個(gè)月內(nèi)不同時(shí)間測定3次，其中至少2次達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)方能診斷。患者血壓多在正常范圍但有升高趨勢，部分患者血壓晝夜節(jié)律發(fā)生改變。GFR仍輕度升高或在正常范圍。糖尿病起病后6~15年進(jìn)入該期。腎臟病理出現(xiàn)局灶/彌漫性硬化，K-W結(jié)節(jié)，入/出球小動(dòng)脈透明樣變等。
Ⅳ期
又稱顯性蛋白尿期或顯性糖尿病腎病期。尿蛋白量明顯增多，UAER>300mg/24h并可出現(xiàn)大量蛋白尿，可達(dá)腎病綜合征程度。大多數(shù)患者出現(xiàn)高血壓。GFR逐漸下降，一般每年下降10ml/min。糖尿病起病后10~15年進(jìn)入該期。
Ⅴ期
腎功能持續(xù)減退直至終末期腎臟病。盡管腎衰竭，尿蛋白常無明顯減少，高血壓常見。
其中Ⅰ、Ⅱ期為臨床前期，不屬于臨床診斷。傳統(tǒng)概念認(rèn)為，出現(xiàn)微量白蛋白尿是診斷糖尿病腎病的標(biāo)志。因此，也有學(xué)者將上述Ⅰ~Ⅲ期劃分為臨床早期，Ⅳ期為中期，Ⅴ期為晚期。
2型糖尿病腎病的臨床表現(xiàn)與1型相似，但起病更隱匿，高血壓常見且發(fā)生早，故就診時(shí)常已存在微量白蛋白尿甚至顯性蛋白尿，部分患者已有GFR下降。由于高血壓為胰島素抵抗的臨床表現(xiàn)之一，因此在2型糖尿病早期高血壓可能并非腎臟病變所致，并在DKD發(fā)生發(fā)展中起重要作用。
并發(fā)癥
糖尿病腎病時(shí)腎小管間質(zhì)損害并不少見，可表現(xiàn)為高鉀血癥和Ⅳ型腎小管性酸中毒。
糖尿病時(shí)腎臟損害除典型的DKD外，尚可合并有其他病變：①原發(fā)性腎小球病變，幾乎所有病理類型的原發(fā)性腎小球疾病都可見于糖尿病患者，且以膜性腎小球腎炎最多。②腎髓質(zhì)壞死，4.4%糖尿病患者尸檢時(shí)有腎乳頭壞死的證據(jù)，而臨床上50%腎乳頭壞死病例存在糖尿病，在糖尿病病程長、反復(fù)發(fā)生尿路感染和女性患者中易發(fā)生。臨床上可無癥狀，也可表現(xiàn)為反復(fù)尿路感染和（或）腎絞痛，鏡下血尿和重度蛋白尿常見，靜脈腎盂造影有助于確診。③腎血管病變，近50%患者發(fā)生腎動(dòng)脈及其分支動(dòng)脈粥樣硬化和狹窄。④急性腎盂腎炎，糖尿病時(shí)發(fā)病率升高，且較難治愈或易復(fù)發(fā)，易引起腎周膿腫和敗血癥。⑤腎結(jié)核，糖尿病時(shí)發(fā)病率顯著升高，治療反應(yīng)較差。⑥藥物腎毒性，糖尿病時(shí)藥物腎毒性的重要危險(xiǎn)因素，糖尿病患者對多種藥物的腎毒性作用易感性增加，尤其是造影劑、非甾體抗炎藥藥和氨基酸糖苷類抗生素等。臨床上應(yīng)盡量避免使用這些藥物，如需要應(yīng)用時(shí)，注意糾正其他危險(xiǎn)因素如血容量不足等，避免同時(shí)應(yīng)用數(shù)種腎毒性藥物，并注意藥物劑量的調(diào)整、充分水化等。
檢查診斷
檢查
實(shí)驗(yàn)室檢查
α1-微球蛋白
尿白蛋白陰性的患者，進(jìn)行腎小管受累的篩查，可檢測任意時(shí)點(diǎn)尿標(biāo)本（清晨首次尿最佳）測定尿α1微球蛋白（α1-MG）。
尿白蛋白/肌酐比值
任意時(shí)間點(diǎn)尿白蛋白與肌酸酐的比值。如果ACR>300mg/g診斷為大量白蛋白尿；ACR在30~300mg/g為微量白蛋白尿。
估算腎小球?yàn)V過率
估算腎小球?yàn)V過率<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1 3個(gè)月以上是2型糖尿病腎臟疾病（type 2 diabetic 腎臟 disease，T2DKD）診斷的必要條件。
計(jì)算eGFR采用的常見參數(shù)包括年齡、性別、血清肌酐濃度，推薦使用慢性腎臟病EPI公式或MDRD公式。
CKD-EPI公式
注釋：
MDRD公式
影像學(xué)檢查
超聲
常規(guī)行腎臟的影像學(xué)檢查評估腎臟形態(tài)。其中，以腎臟超聲作為首選，可有效評估腎臟大小、排除梗阻等其他臨床情況。早期可使用彩色多普勒超聲評估腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)變化情況。
磁共振血管成像
對于糖尿病合并慢性腎臟病且懷疑腎動(dòng)脈狹窄的患者，應(yīng)盡可能避免使用造影劑。此類患者可選用磁共振血管成像（magnetic 共振 angiography，MRA）等評估腎動(dòng)脈狹窄情況。
病理檢查
腎活檢并非常規(guī)用于DKD的診斷。但在有非糖尿病所致腎臟病存在的證據(jù)時(shí)，需考慮行腎穿刺活檢。
患者無腎活檢禁忌證，有下列情況可考慮腎活檢：
1.DM病史<5年出現(xiàn)大量蛋白尿或腎功能不全。
2.短期內(nèi)出現(xiàn)大量蛋白尿或腎病綜合征。
3.尿沉渣提示“活動(dòng)性”的腎小球源性血尿。
4.不明原因的eGFR快速下降或ACEI/ARB治療后3個(gè)月內(nèi)eGFR下降超過30%。
5.大量蛋白尿但無DR。
6. 頑固性高血壓。
7.具有系統(tǒng)性疾病的臨床癥狀、體征或?qū)嶒?yàn)室檢查。
8.如需對DKD進(jìn)行病理分級或病情評估，可的情考慮腎活檢。
診斷
DKD的臨床診斷思路如下：
DKD的診斷至少具備以下1條：①能夠肯定高血糖與慢性腎臟病的因果關(guān)系，或高血糖為CKD的起始病因，或排除了非糖尿病所致腎臟損傷。②已有病理學(xué)診斷的支持:對于已行腎穿刺病理檢查的患者，如存在糖尿病特征性的腎臟損害的病理學(xué)證據(jù)，DKD診斷可確立。
鑒別診斷
原發(fā)性腎小球疾病常有一些特征性改變，如明顯的血尿；高血壓腎損害者腎小動(dòng)脈硬化主要累及入球小動(dòng)脈，且常已有眼底動(dòng)脈硬化及左心室肥大；腎淀粉樣變性和輕鏈沉積腎病雖可見腎小球系膜區(qū)結(jié)節(jié)性硬化癥，但剛果紅染色陽性，且有其他特征性表現(xiàn)。另外，原發(fā)性腎小球疾病和高血壓可與糖尿病同時(shí)存在，且在發(fā)病上無聯(lián)系。在糖尿病病程中突然發(fā)生腎功能減退，應(yīng)首先排除其他原因引起的腎功能減退，尤其對于糖尿病早期、尿蛋白<1g/24h者。因此，當(dāng)糖尿病患者存在以下情況時(shí)：明顯鏡下血尿或腎炎性尿沉渣、有明顯蛋白尿但無視網(wǎng)膜病、短期內(nèi)尿蛋白明顯增加或腎功能減退、24小時(shí)尿蛋白量大于5g、既往曾經(jīng)有非糖尿病腎病史，應(yīng)考慮腎穿刺組織病理檢查進(jìn)行鑒別。
糖尿病時(shí)血清肌酸酐常不能準(zhǔn)確反映患者腎功能狀態(tài)，主要原因是營養(yǎng)不良和肌容量減少使肌酐產(chǎn)生量下降，引起血清肌酐上升與GFR下降程度不平行，在相同腎損傷程度時(shí)，糖尿病腎病患者血清肌酐值較低；而酮體則可使肌酐測定值升高。
在DKD腎衰竭時(shí)，很多臨床表現(xiàn)既可由尿毒癥引起，也可由糖尿病的其他并發(fā)癥引起，應(yīng)作仔細(xì)鑒別。如糖尿病自主神經(jīng)病變可引起一系列表現(xiàn)，胃輕癱導(dǎo)致惡心、嘔吐；外周神經(jīng)病變引起四肢感覺異常；直立性低血壓等。
治療
糖尿病腎臟病的治療，主要強(qiáng)調(diào)早期干預(yù)各種危險(xiǎn)因素，包括積極控制高血糖、控制血壓、糾正脂質(zhì)代謝紊亂、治療肥胖、戒煙等措施，以防止進(jìn)一步腎臟損傷，不同病期、不同對象治療的側(cè)重點(diǎn)有所不同。對于病程5年以上的1型糖尿病腎病和新診斷的2型糖尿病腎病患者，均應(yīng)進(jìn)行至少每年1次的微量白蛋白尿檢查。
控制血糖
糖尿病腎臟病患者的血糖控制應(yīng)遵循個(gè)體化原則。對于未透析的慢性腎臟病患者，糖化血紅蛋白（HbA1c）目標(biāo)值<6.5%~8.0%。由于CKD患者的紅細(xì)胞壽命縮短，在CKD G4-G5期的患者中，特別是透析患者，HbA1c的準(zhǔn)確性下降，可以用果糖胺、糖化血清白蛋白、連續(xù)血糖監(jiān)測等反映血糖控制水平。
控制血糖的治療，除了生活方式的改善之外，在降糖藥物的選擇方面，最新的KDIGO指南建議將二甲雙弧和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑（SGLT2i）作為糖尿病合并慢性腎臟病，且eGFR≥30ml/（min·1.73m2）患者的一線治療。由于二甲雙胍具有明顯的降糖作用，但對DM并發(fā)癥的長期作用中等；而SGLT2i雖降糖作用較弱，但對CKD進(jìn)展和心血管并發(fā)癥具有明顯的保護(hù)作用，因此對于eGFR≥30ml/（min·1.73m2）的2型DM CKD患者，二甲雙胍和SGLT2i聯(lián)合使用受益更大。在使用二甲雙胍時(shí)，需監(jiān)測腎功能變化，若eGFR<45~60ml/（min·1.73m2），需調(diào)整劑量；若eGFR<30ml/（min·1.73m2），需停用二甲雙胍。如二甲雙胍與SGLT2i聯(lián)合使用，仍未達(dá)到降糖目標(biāo)，可加用其他降糖藥物。人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）利拉魯肽或索馬魯肽因具有明確的心血管保護(hù)作用，以及可能的腎臟保護(hù)作用可作為首選的添加藥物。需根據(jù)腎功能，調(diào)整GLP-1RA劑量。若與其他藥物如磺酰脲類或胰島素合用后低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，建議合用時(shí)減少磺類或胰島素劑量。
控制血壓
血壓升高是糖尿病腎臟病進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素。既往認(rèn)為糖尿病患者的血壓控制目標(biāo)應(yīng)低于一般人群，但近年來研究注意到糖尿病腎病患者低血壓的不利影響，因此提倡中等程度的血壓控制（收縮壓為130~140mmHg）。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）在糖尿病腎臟病中有控制血壓、減少蛋白尿、延緩腎功能進(jìn)展的作用，是目前治療糖尿病腎臟病的藥物中臨床證據(jù)最多的，被推薦作為治療糖尿病腎臟病的一線藥物。對于糖尿病伴高血壓和白蛋白尿的患者，使用ACEI或ARB，可用至患者可耐受的最高批準(zhǔn)劑量。對于糖尿病伴白蛋白尿但無高血壓的患者，可以考慮使用RAS抑制劑。雖然在這類患者中RAS阻斷的益處尚待研究，但由于糖尿病患者白蛋白尿的嚴(yán)重程度和ESRD強(qiáng)烈相關(guān)，因此可能有益。在應(yīng)用ACEI、ARB過程中，特別是初始應(yīng)用的第1周，應(yīng)監(jiān)測血清肌酸酐及血鉀水平。不應(yīng)對糖尿病腎病患者使用ACEI加ARB聯(lián)合治療，聯(lián)合治療并不能預(yù)防腎病進(jìn)展和死亡，且會(huì)使嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率升高。若血壓控制仍未達(dá)標(biāo)，可聯(lián)合使用其他降壓藥，如利尿劑、心臟選擇性β受體阻滯劑、α受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑（CCB）等。
糾正脂質(zhì)代謝紊亂
高脂血癥不僅直接參與糖尿病胰島素抵抗和心血管并發(fā)癥的發(fā)生，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）還可以加重蛋白尿和腎小球及腎小管間質(zhì)纖維化的進(jìn)展，因此積極糾正脂代謝紊亂具有重要意義。
低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的治療目標(biāo)應(yīng)<2.6mmol/L，合并心血管疾病的糖尿病患者LDL-C<1.8mmol/L。建議首選口服他汀類藥物，單用他汀類藥物治療效果不理想者，可考慮他汀類和依折麥布聯(lián)用。以三酸甘油脂升高為主時(shí)，可選擇貝特類降脂藥。對于維持性血液透析的2型糖尿病腎臟病患者，由于目前的大型隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)他汀類治療對心腦血管事件的益處，所以患者如果臨床無特定的心血管方面的治療指征，可以不予他汀類藥物治療。如果患者開始透析時(shí)已接受他汀類藥物治療，則可繼續(xù)治療。
生活方式的調(diào)整
糖尿病患者生活方式的自我調(diào)整包括飲食治療、運(yùn)動(dòng)、戒酒、戒煙、控制體重等，有利于減緩糖尿病腎臟病進(jìn)展，保護(hù)腎功能。
適宜的營養(yǎng)治療可能延緩腎臟損傷的進(jìn)展，對于非透析慢性腎臟病患者和透析患者，蛋白質(zhì)攝取量分別為0.8g/（千克d）和1.0~1.2g/（kg·d）。限制鈉飲食，每日鈉攝入<2g，或氯化鈉<5g有助于血壓的控制。每日攝入的總熱量應(yīng)使患者維持接近理想體重。
腎臟替代治療
當(dāng)糖尿病腎臟病患者接近ESRD時(shí)，處理原則與非糖尿病患者類似。通常情況下，當(dāng)eGFR<10ml/（min·1.73m2）時(shí)需開始透析治療，但對于糖尿病腎臟病患者尤其合并容量依賴性高血壓，或難以控制的高鉀血癥者，往往需要早期開始透析治療。可供選擇的腎臟替代治療包括血液透析、腹膜透析和移植。腎移植患者的長期存活和生活質(zhì)量高于慢性透析患者，但腎移植本身不能改善其他微血管并發(fā)癥（如視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變）。胰腺或胰-腎聯(lián)合移植可改善糖尿病腎臟病患者自主神經(jīng)病變，延緩視網(wǎng)膜病變進(jìn)展，同時(shí)可避免胰島素應(yīng)用相關(guān)并發(fā)癥，使患者的生活質(zhì)量得到明顯提高。
預(yù)后
糖尿病腎病預(yù)后不良，一旦病理上出現(xiàn)腎小球基底膜增厚和系膜增殖或臨床上出現(xiàn)顯性蛋白尿，則病情多將進(jìn)行性惡化，直至腎衰竭。血糖和血壓控制情況是影響病情進(jìn)展的重要因素。
歷史
1881年，威廉?埃布斯坦（Wilhelm Ebstein）承認(rèn)了盧西亞諾·阿曼尼（Luciano Armanni）在1875年的發(fā)現(xiàn)，并報(bào)告了糖尿病腎臟中腎小管上皮細(xì)胞的透明化現(xiàn)象。這種病變被簡稱為Armanni Ebstein，被認(rèn)為是糖尿病的典型特征。1883年，德國的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）確定了這些腎小管上皮細(xì)胞變化的糖原性質(zhì)，隨后被證實(shí)與糖尿的嚴(yán)重程度有關(guān)，并且隨著胰島素治療的出現(xiàn)，這種情況變得罕見并且僅偶爾觀察到。
1936年之后，情況發(fā)生了變化，當(dāng)時(shí)在哈佛大學(xué)的德國病理學(xué)家保羅·金摩爾史迪爾（Paul Kimmelstiel）和當(dāng)時(shí)獲得哈佛大學(xué)洛克菲勒獎(jiǎng)學(xué)金的英國內(nèi)科醫(yī)生克利福德·威爾遜（Clifford Wilson）報(bào)告了8名糖尿病患者的腎小球小葉中存在特殊的透明腫塊，這些患者均未接受胰島素治療，他們將這些病變稱為毛細(xì)血管間腎小球硬化癥。
研究進(jìn)展
在糖尿病高糖狀態(tài)下，內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）功能受損，導(dǎo)致血管生成因子表達(dá)降低、增殖和遷移能力降低，同時(shí)促炎和促纖維化因子TGF-β1分泌增加。糖尿病還會(huì)導(dǎo)致骨髓中EPCs形成減少，進(jìn)而使循環(huán)EPCs減少。EPCs功能紊亂和循環(huán)水平降低與糖尿病腎病（DKD）進(jìn)展相關(guān)。保護(hù)EPCs的數(shù)量和功能可能成為治療DKD的新靶點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)表明，在急性腎小球腎炎（AGN）模型中，注射骨髓源性EPCs可改善腎小球內(nèi)皮損傷和系膜激活。此外，EPCs動(dòng)員劑、他汀類藥物（如阿托伐他汀）、重組人紅細(xì)胞生成素（rhEPO）或其類似物以及趨化因子受體拮抗劑AMD3100均具有修復(fù)腎小球內(nèi)皮損傷的潛力。
盡管直接進(jìn)行細(xì)胞治療存在一定的免疫排斥和致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，但干細(xì)胞來源的外泌體既可以發(fā)揮干細(xì)胞的治療潛能，又能彌補(bǔ)細(xì)胞治療的風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究表明，干細(xì)胞來源的外泌體（如人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體hucMSC-Exo和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體）具有強(qiáng)大的修復(fù)和保護(hù)能力，有望成為一種新興的“無細(xì)胞”治療方法，用于DKD的治療，具有廣闊的應(yīng)用前景。
參考資料 >
Diabetes mellitus (E10-E14).ICD-10 Version:2019.2024-02-01
GB61 Chronic kidney disease.ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.2024-02-01
CKD-EPI Creatinine Equation (2021).National Kidney Foundation.2024-04-01