新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress 綜合征，RDS），又名肺透明膜病（hyaline membrane disease，HMD），是因肺表面活性物質（pulmonary 表面活性劑，PS）缺乏所致，以生后不久出現呼吸窘迫并進行性加重為特征的臨床綜合征。
RDS多見于早產，其胎齡越小，發病率越高。臨床上，主要表現為呼吸急促（>60次/分）、呼氣呻吟、青紫、鼻扇及吸氣性三凹征，嚴重時表現為呼吸淺表，呼吸節律不整、呼吸暫停及四肢松弛，并發癥有動脈導管開放、動脈性肺動脈高壓等，通常于生后24~48小時病情最重，病死率較高，能存活3天以上者，肺成熟度增加，病情逐漸恢復。實驗室檢查、X線檢查、超聲檢查均為RDS的診斷檢查方法，其中X線檢查是確診RDS的最佳手段，診斷上需與濕肺、B組鏈球菌肺炎、膈疝等相鑒別。治療目的是保證通換氣功能正常，待自身PS產生增加，RDS得以恢復，治療方法可采用一般治療、氧療、PS替代醫療、關閉動脈導管等，機械通氣和應用PS是治療的重要手段。早產出生后密切觀察呼吸變化，一旦出現呼吸困難、呻吟，先使用無創通氣，并根據肺部影像和臨床表現，早期使用PS治療（肺表面活性物質藥物治療），如病情嚴重，立即氣管插管，使用機械通氣。
中國新生兒呼吸窘迫綜合征患者人數約為1.0%，72h急性呼吸衰竭發病率達5.0%，致殘率與病死率分別達30%與25%。RDS于1959年首先由美國瑪麗·艾倫·艾弗里（Mary Ellen Avery）醫師提出，同年艾弗里（Avery）和瑪格麗特·米德（Mead）提出PS缺乏是其病因。1969年里金斯（Liggins）首先發現靜脈滴入地塞米松能促進早產羊肺的成熟，逐漸應用到孕婦，降低RDS的發生率。1980年日本學者藤原（Fujiwara）首先報道采用牛肺提取的肺表面活性物質PS治療新生兒肺透明膜病獲得初步成功，美國和歐洲國家相繼開始試驗提取天然PS制劑治療，九十年代初在發達國家小兒科普遍應用。
病因與發病機制
病因
PS（肺表面活性物質）是由Ⅱ型肺泡上皮細胞合成并分泌的一種磷脂蛋白復合物，其中磷脂約占80%，蛋白質約占13%，其他還含有少量中性脂類和糖。PS覆蓋在肺泡表面，其主要功能是降低其表面張力，防止呼氣末肺泡萎陷，以保持功能殘氣量（functional residual capacity，FRC），維持肺順應性，穩定肺泡內壓和減少液體自毛細血管向肺泡滲出。此外，PS中的表面活性物質蛋白spa及SP-D可能參與呼吸道的免疫調節作用。
PS缺乏是該病發生的根本原因，導致PS缺乏的因素都可能促使發生RDS，其中早產和剖宮產是RDS的主要病因和危險因素。
早產兒
RDS主要發生在早產兒。因早產兒肺發育未成熟，PS合成分泌不足，胎齡15周時，可在細支氣管測得肺表面活性物質蛋白B（SP-B）和C（SP-C）的mRNA，胎齡24~25周開始合成磷脂和活性SP-B，以后PS合成量逐漸增多，但直到胎齡35周左右PS量才迅速增多。因此，胎齡<35周的早產兒易發生RDS，并且，胎齡越小發生率越高。胎齡<30周的早產兒，RDS發生率高達70%以上，胎齡>36周的早產兒，RDS發生率僅為1%~5%。
剖宮產新生兒
正常分娩對產婦和胎兒都是一個強烈的應激反應過程，分泌和釋放大量兒茶酚胺和糖皮質激素等，這些激素能促使胎兒肺泡Ⅱ型上皮細胞分泌和釋放肺表面活性物質。剖宮產（尤其是擇期剖宮產）沒有經過正常分娩的宮縮和應激反應，兒茶酚胺和糖皮質激素分泌釋放較少，PS分泌和釋放不足。同時剖宮產新生兒肺液轉運障礙，影響PS功能。因此，剖宮產新生兒RDS發生率較高。
糖尿病母親嬰兒
母親患糖尿病時，胎兒血糖增高，胰島素分泌相應增加，胰島素可抑制糖皮質激素，而糖皮質激素能刺激PS的合成分泌，因此，糖尿病母親新生兒PS合成分泌受影響，即使為足月兒或巨大兒，仍可發生RDS。糖尿病母親嬰兒RDS發生率比正常增加5~6倍。
圍產期窒息
缺氧、酸中毒、低灌注可導致急性肺損傷，抑制肺泡Ⅱ型上皮細胞產生PS。
重度Rh溶血病（Rh血型不合溶血病）
患者胰島細胞代償性增生，胰島素分泌過多抑制PS分泌。
PS蛋白功能缺陷
PS蛋白對PS功能至關重要，許多研究顯示PS蛋白中的spa、SP-B、SP-C的基因突變或某些缺陷，如SP-A基因變異、SP-B基因缺陷等，不能正常表達PS蛋白，導致PS功能缺陷，PS不能發揮作用，發生 RDS。
發病機制
由于PS含量減少，使肺泡表面張力增加，呼氣末FRC降低，肺泡趨于萎陷。RDS患者肺功能異常主要表現為肺順應性下降，氣道阻力增加，通氣/血流降低，氣體彌散障礙及呼吸功增加，從而導致缺氧、代謝性酸中毒及通氣功能障礙所致的呼吸性酸中毒；由于缺氧及酸中毒使肺毛細血管通透性增高，液體漏出，使肺間質水腫和纖維蛋白沉著于肺泡表面形成嗜伊紅透明膜，進一步加重氣體彌散障礙，加重缺氧和酸中毒，并抑制PS合成，形成惡性循環。
流行病學
RDS多見于早產，其胎齡越小，發病率越高。數據顯示，中國新生兒呼吸窘迫綜合征患者人數約為1.0%，72h急性呼吸衰竭發病率達5.0%，致殘率與病死率分別達30%與25%。歐洲統計局（Euro Neo Stat）2006年的數據顯示RDS發病率在胎齡23~25周早產兒為91%，26~27周88%，28~29周74%，30~31周52%。RDS發病率占所有新生兒的1%，尤其多見于胎齡32周以下的早產兒。美國資料顯示，在胎齡29周內出生的早產中RDS的發病率可以高達60%，但在胎齡40周時基本不發生。
肺表面活性物質可以降低RDS病死率。固爾蘇（Curosurf）臨床研究中對照組病死率為50%，治療組為30%，使RDS凈存活率提高20%。20世紀90年代初的臨床研究表明，肺表面活性物質治療使RDS的生存率提高到75%，在多劑量治療時可以提高到80%~90%。美國在20世紀80年代末開始常規應用肺表面活性物質治療RDS，在1989-1990年間1歲以下嬰兒病死率由8.5%下降為6.3%，主要為RDS死亡率的下降。
病理生理學
RDS患者肺呈栗色，質韌，在水中下沉。光鏡下見廣泛的肺泡萎陷，肺泡壁附一層嗜伊紅的透明膜，氣道上皮水腫、壞死、脫落和斷裂。電鏡下肺Ⅱ型細胞中的板層小體成為空泡。所有肺葉均有不同程度的肺不張和肺水腫。嚴重病例肺間質及肺泡腔內可見較明顯的出血。部分病例可見吸入的羊水成分（鱗狀上皮細胞和角化物質等）。
臨床表現
主要表現
由于病因不同，發生RDS新生兒的胎齡和出生體重不同，不同類型RDS的臨床特點有所不同。
早產兒RDS
RDS典型臨床表現主要見于早產兒，生后1~2小時即可出現呼吸急促，繼而出現呼吸困難、呻吟、吸氣相凹陷、青紫，病情呈進行性加重，至生后6小時癥狀已非常明顯。然后出現呼吸不規則、呼吸暫停、呼吸衰竭。體檢兩肺呼吸音減弱。生后24~48小時病情最為嚴重。輕型病例可僅有呼吸困難、呻吟、青紫，經無創通氣治療后可恢復。由于PS的早期使用，RDS典型臨床表現已比較少見。
剖宮產新生兒RDS
主要見于晚期早產和足月兒，與剖宮產的胎齡密切相關，胎齡<39周剖宮產RDS發生率較高。研究顯示，胎齡37周擇期剖宮產者RDS發生率為3.7%，38周為1.9%，39周以后明顯減少，為0.9%。剖宮產新生兒RDS起病時間差別較大，有些患者生后1~2小時即發生嚴重呼吸困難，而有些患者生后第1天呼吸困難并不嚴重，胸片為濕肺表現、但生后第2天或第3天呼吸困難突然加重，胸片兩肺呈白肺，發生嚴重呼吸衰竭。剖宮產新生兒RDS常合并重癥持續性動脈性肺動脈高壓（PPHN），表現為嚴重低氧性呼吸衰竭。
PS蛋白缺陷RDS
生后數小時即發生嚴重呼吸困難，進行性加重，表現為重癥呼吸衰竭，給PS治療后短時間內（2~3小時）臨床表現可改善，但5~6小時后臨床表現又非常嚴重，依賴PS的治療，最終預后較差，多于數天內死亡。
并發癥
動脈導管開放（patent ductus arteriosus，PDA）
隨著病情逐漸好轉，由于肺順應性的改善，肺血管阻力下降，約有30%~50%患者于RDS恢復期出現動脈導管開放（patent ductus arteriosus，PDA），分流量較大時可發生心力衰竭、肺水腫。故恢復期的RDS患者，其原發病已明顯好轉，突然出現對氧氣的需求量增加、難以矯正和解釋的代謝性酸中毒、喂養困難、呼吸暫停、周身發涼發花及肝臟在短時間內進行性增大。同時具備脈壓差增大，水沖脈，心率增快或減慢，心前區搏動增強，胸骨左緣第二肋間可聽到收縮期或連續性雜音。
肺動脈高壓（PPHN）
隨著選擇性剖宮產的增加，足月兒RDS發病率有不斷上升趨勢，臨床表現與早產相比起病稍遲，癥狀可能更重，且易并發PPHN，PS使用效果不及早產兒。嚴重缺氧及混合性酸中毒也可導致新生兒持續性肺動脈高壓（PPHN）的發生。
檢查診斷
診斷依據
病史
早產兒RDS主要見于胎齡較小的早產兒，胎齡越小發生率越高；剖宮產新生兒RDS主要見于胎齡<39周足月兒或晚期早產兒；繼發性RDS有嚴重缺氧或感染等病史，常見于足月兒，早產兒也可發病。
臨床表現
生后出現進行性呼吸困難，嚴重低氧性呼吸衰竭。繼發性RDS于嚴重缺氧或感染時發生嚴重呼吸衰竭。
肺部影像變化
早產RDS兩肺病變比較均勻分布，早期兩肺野透亮度降低、毛玻璃樣，嚴重者整個肺野呈白肺，可見支氣管充氣征。其他類型RDS胸片嚴重滲出，病變廣泛。
檢查項目
實驗室檢查
血氣分析
是最常用的檢測方法，血液酸堿度（pH）值和動脈氧分壓（PaO2）降低，動脈二氧化碳分壓（PaCO2）增高，碳酸氫根減少。
其他
通過泡沫試驗及測定羊水或患者氣管吸引物中L/S用于評估肺成熟度，臨床已極少應用。
X線檢查
該病的X線檢查具有特征性表現，是確診RDS的最佳手段：
超聲檢查
彩色多普勒（Doppler）超聲有助于動脈導管開放的確定診斷，此外，有文獻報道，超聲檢查有助于RDS與濕肺相鑒別。RDS肺部超聲主要表現為：
以上4項特征中具有2項以上者，可以超聲診斷為RDS。超聲診斷RDS的靈度為85.8%，特異度92.8%，陽性預測值94.8%，陰性預測值81.3%。超聲靈敏度高于胸片，超聲特異度和胸片相比，超聲的陰性預測值高于胸片。
鑒別診斷
濕肺
濕肺又稱新生兒暫時性呼吸增快，多見于足月兒或剖宮產兒，是由于肺內液體吸收及清除延遲所致，為自限性疾病。
生后數小時內出現呼吸增快（>60~80次/分），但一般狀態及反應較好，重者也可有青紫及呻吟等表現。聽診呼吸音減低，可聞及濕啰音。X線胸片顯示肺氣腫、肺門紋理增粗和斑點狀云霧影，常見毛發線（葉間積液）。一般2~3天癥狀緩解消失，治療主要為對癥即可。
B組鏈球菌肺炎
B組鏈球菌肺炎是由B組鏈球菌敗血癥所致的宮內感染性肺炎。臨床表現及X線所見有時與RDS難以鑒別。但前者母親妊娠晚期多有感染、羊膜早破或羊水有異味史，母血或宮頸拭子培養有B組B型鏈球菌生長；患者外周血象、C-反應蛋白、血培養等也可提示有感染證據，此外，病程與RDS不同，且抗生素治療有效。
膈疝
膈疝生后不久表現為陣發性呼吸急促及青紫，腹部凹陷，患側胸部呼吸音減弱甚至消失，可聞及腸鳴；X線胸片可見患側胸部有充氣的腸曲或胃泡影及肺不張，縱隔向對側移位。部分病例在產前即可被胎兒超聲所診斷。
治療
新生兒RDS的治療目的是保證通換氣功能正常，待自身PS產生增加，RDS得以恢復。早產出生后密切觀察呼吸變化，一旦出現呼吸困難、呻吟，先使用無創通氣，并根據肺部影像和臨床表現，早期使用PS治療，如病情嚴重，立即氣管插管，使用機械通氣。
一般治療
①保溫：將嬰兒置于暖箱或輻射式搶救臺上，保持皮膚溫度在36.5℃。②監測：體溫、呼吸、心率、血壓和動脈血氣。③保證液體和營養供應：第1天液體量為70~80ml/（千克d），以后逐漸增加，液體量不宜過多，否則易導致動脈導管開放，甚至發生肺水腫。④抗生素：RDS患者在敗血癥被排除前，建議常規使用抗生素。
RDS因缺氧、高碳酸血癥導致酸堿、水電解質、循環功能失衡，應及時糾正。液體量不宜過多，以免造成肺水腫，生后第1、2天控制在60~80ml/kg，第3~5天80~100ml/kg。代謝性酸中毒可給5%NaHCO2，所需量（ml）=堿剩余x體重（kg）x0.5，先給半量，稀釋2~3倍，靜脈滴注；改善循環功能可用多巴胺3~10ug/（千克min）。
氧療和輔助通氣
吸氧
輕癥可選用鼻導管、面罩、頭罩或鼻塞吸氧，維持動脈血氧分壓（PaO2）50~80mmHg（6.7~10.6kPa）和經皮血氧飽和度（TcSO2）90%~95%為宜。
連續氣道正壓通氣（CPAP）
對于所有存在RDS高危因素的早產，生后早期應用CPAP，可減少PS應用及氣管插管。對已確診的RDS，使用CPAP聯合PS，是RDS治療的最佳選擇。
方法
鼻塞最常用，也可經鼻罩、面罩、鼻咽管進行。
參數
壓力為3~8cmH2O，RDS至少保證6cmH2O，但一般不超過8~10cmH2O。氣體流量最低為患者3倍的每分通氣量或5L/分，吸入氣中的氧濃度分數（FiO2）則根據動脈血氧飽和度（SaO2）進行設置和調整。
除CPAP外，還有許多無創通氣的方式，包括經鼻間歇正壓通氣（NIPPV）、雙水平正壓通氣（BiPAP）、加溫濕化高流量鼻導管（HHHFNC）以及高頻通氣（NHFV），也應用于臨床治療RDS，但與經典CPAP相比，其優勢作用和遠期效果還有待于進一步研究和證實。無創通氣能使肺泡在呼氣末保持正壓，防止肺泡萎陷，有助于萎陷的肺泡重新張開。及時使用無創通氣可減少機械通氣的使用。如使用無創通氣后呼吸困難未緩解，或出現反復呼吸暫停、PaCO2升高、PaO2下降，應改用機械通氣。
機械通氣（CMV）
對無創通氣效果不理想者，應采用機械通氣，如常頻機械通氣參數比較高，效果不理想，可改用高頻機械通氣，減少常頻正壓通氣所致的肺損傷。使用機械通氣病情改善者應盡早撤離機械通氣，在撤離機械通氣過程中使用咖啡因，可以加速撤機，減少再次氣管插管和機械通氣。撤機后再改用無創通氣。由于PS普遍應用于RDS，使得機械通氣參數降低，機械通氣時間明顯縮短。
指征
尚無統一標準，其參考標準為具備以下任意一項者即可經氣管插管應用機械通氣：
參數
初調參數呼吸頻率40~50次/min，吸氣峰壓（PIP）15~20cmH2O，呼氣末正壓（PEEP）5~6cmH2O。吸氣峰壓應根據患者胸廓起伏設定，一般20~25cmH2O，呼氣末正壓4~6cmH2O，呼吸頻率（RR）20~40bpm，吸氣時間（TI）0.3~0.4秒，FiO2依據目標TeSO2調整，15~30分鐘后檢測動脈血氣，依據結果，決定是否調整參數。
高頻通氣（HFV）
對CMV治療失敗的RDS患者，HFV可作為補救治療，但有研究報道，HFV作為RDS患者首選方式，應用越早，越能減少早產支氣管肺發育不良（邊緣型人格障礙）發生、縮短住院時間、減少PS用量及提前拔管。
體外膜氧合器
對少數嚴重病例，胎齡>34周者，上述治療方法無效時，可使用體外膜氧合器（ECMO）技術治療。
PS替代療法
可明顯降低RDS病死率及氣胸發生率，同時可改善肺順應性和通換氣功能，降低呼吸機參數。臨床應用PS分為天然型PS、改進的天然型PS、合成PS及重組PS，使用最多的是從豬肺、小牛肺提取的天然型PS。
應用指征
已確診的RDS或產房內防止RDS的預防性應用。美國小兒科學會指南和歐洲新生兒RDS防治指南建議：新生兒出生后應密切觀察呼吸情況，如出現呻吟、呼吸困難,先使用CPAP，如CPAP壓力>5cmH2O、FiO2>30%，可給PS治療。
使用時間
對母親產前未使用激素或需氣管插管穩定的極早產，應在產房內使用；對于已確診RDS的患者，越早應用效果越好；對部分RDS仍在進展患者（如持續不能離氧，需要機械通氣），需使用第二劑或第三劑PS。
使用劑量
中國使用的兩種PS推薦的劑量范圍分別為每次 75~100mg/kg和100~200mg/kg。給藥劑量應根據病情嚴重程度而定，兩肺呈白肺、廣泛滲出等重癥病例需使用較大劑量，使用推薦劑量上限，輕癥病例估用推薦劑量下限。
使用次數
對輕癥病例一般給1次即可，對病例需要多次給藥，如呼吸機參數吸入氧濃度（FiO2）>0.4或平均氣道壓（MAP）>8cmH2O，應重復給藥。根據國際經驗總結，嚴重病例需給2~3次，但一般最多給4次，間隔時間根據需要而定，一般為6~12小時。
使用方法
PS有兩種劑型，需冷凍保存，干粉劑用前加生理鹽水搖勻，混懸劑用前解凍搖勻，使用前將藥瓶置于37℃預熱數分鐘，使PS磷脂更好地分散。用PS前先清理呼吸道，然后將PS經氣管插管注入肺內，仰臥位給藥。對輕癥病例使用無創通氣者，可使用微創給藥方法（LISA或MIST），通過胃管插入聲門下進入氣道給藥，避免傳統的氣管插管。微創給藥方法的目的是盡可能減少氣管插管所致的損傷。
手術治療
手術結扎是關閉美國注射劑協會的最確實方法，一般在使用藥物治療第2個療程失敗后，仍反復發生或持續 PDA，伴有顯著左向右分流，患者（特別是超低出生體重兒）需對呼吸支持依賴或肺部情況惡化，以及存在藥物治療禁忌證時，建議手術治療。但手術結扎有引起氣胸、乳糜胸及脊椎側彎、左側聲帶麻痹等潛在風險。
并發癥治療
合并持續肺動脈高壓時，使用吸入一氧化氮（NO）治療，剖宮產新生兒RDS、重癥感染所致的RDS常合并嚴重PPHN，吸入NO治療非常重要。
保守處理
藥物關閉
吲哚美辛
為非限制性環氧化酶抑制劑，對環氧化酶-1和環氧化酶-2均有抑制作用，能使66%~98.5%的PDA關閉，靜脈制劑為首選劑型，口服劑型胃腸道反應多見。常用劑量為0.2mg/kg，間隔12~24小時，連用3劑，一般用藥首劑2小時后都能觀察到明顯的收縮效應。常見副作用為胃腸道出血穿孔、腎功能損害、低鈉血癥和臟器血流暫時性減少等。
布洛芬
也屬非限制性環氧化酶抑制劑，主要通過抑制花生四烯酸經環氧化酶-2催化生成前列腺素途徑，達到促進PDA關閉的作用。大量的臨床證據表明，布洛芬在關閉PDA的療效與吲美辛是相同的。推薦的劑量為首劑10mg/kg，第2劑5mg/kg，第3劑5mg/kg，每劑間隔為24小時。靜脈制劑最好，但口服劑型的療效也是被公認的。由于布洛芬對環氧化酶-2作用較明顯，對環氧化酶-1較弱，因此，對臟器血流的影響較小，尤其是腎臟副作用更小。
此外，也有應用對乙酰氨基酚關閉動脈導管，但有關其療效及安全性尚需進一步證實。
原發病治療
對繼發于重癥感染者，應積極抗感染治療。
預防
早產兒RDS產前預防
推薦對胎齡<34周，可能發生早產的產婦靜脈或肌內注射倍他米松或地塞米松，可明顯降低早產兒RDS發生率。倍他米松：每次12mg，間隔24小時，一個療程2次，肌內注射；或地塞米松：每次6mg，間隔12小時，一個療程4次。一般使用1個療程即可，必要時可使用第2個療程。產前激素治療的最佳時間是分娩前24小時至7天給藥。
剖宮產新生兒RDS的預防
盡可能避免胎齡<39周擇期剖宮產，研究顯示，對胎齡35~38周必須擇期剖宮產者，產前給產婦1個療程激素治療，可能會降低新生兒RDS發生率。
預后
病情輕者，72小時后逐漸恢復。病情重者，如無機械輔助通氣，多在數小時到3天內死亡；如能生存3天以上而未并發自發性腦室內出血或肺炎等并發癥，則肺泡Ⅱ型細胞可產生足夠的表面活性物質，使病情逐漸好轉，經數日可痊愈。
歷史
該病于1959年首先由美國瑪麗·艾倫·艾弗里（Mary Ellen Avery）醫師提出，故又稱為Avery病，同年艾弗里（Avery）和瑪格麗特·米德（Mead）提出PS缺乏是其病因。
1969年里金斯（Liggins）首先發現靜脈滴入地塞米松能促進早產羊肺的成熟。對其他異種動物肺也可得出同樣結果，以后逐漸應用到孕婦，促進早產肺的成熟，最常用的激素是倍他米松（betame~tasone）和地塞米松（dexamethasone），降低新生兒呼吸窘迫綜合征的發生率。
1980年日本學者藤原（Fujiwara）首先報道采用牛肺提取的肺表面活性物質PS治療新生兒肺透明膜病獲得初步成功，之后在世界范圍內掀起一股研制各種PS制劑并用于臨床治療的熱潮。美國和歐洲國家相繼開始試驗用牛、豬肺和人羊水提取的天然PS制劑治療RDS獲得成功。九十年代初已經在發達國家兒科普遍應用，明確的應用指征為RDS，但其它如新生兒呼吸衰竭也可能為新的應用指征。
公共衛生
2007年，歐洲圍生醫學協會組織新生小兒科和產科學專家首次制定了歐洲新生兒RDS管理指南，此后每3年更新一次。2023年1月經過歐洲兒科研究學會（European Society for Paediatric Research，ESPR）和歐洲新生兒與圍生期學會聯盟（Union of European Neonatal and Perinatal Societies，UENPS）聯合認證的《新生兒呼吸窘迫綜合征的管理：歐洲的共識指南（2022 版）》發布。
參考資料 >
Respiratory distress syndrome of newborn.ICD-10 Version:2019.2024-02-21
Respiratory distress syndrome of newborn.ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.2024-02-21