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來源：互聯網

巨噬細胞（Macrophage，簡寫為“MΦ”）是一種源自單核細胞，而單核細胞又來源于骨髓中的前體細胞的免疫細胞，容易獲得，便于培養，并可進行純化，能夠釋放大量的溶細胞蛋白、過氧化氫等產物，具有強大的殺傷、消化和清除病原體或異物的能力，可以吞噬病原體或衰老損傷的細胞。在吞噬抗原后，其能將抗原有效成分呈遞給T細胞或者B細胞，間接參與免疫應答。其還可以在炎癥過程中緩慢吞噬顆粒性物質，也能分泌合成干擾素、前列素等活性因子直接參與免疫應答，或分泌多種炎癥介質進而促進炎癥反應。另外，其分泌的部分物質如表皮生長因子（EGF）、轉化生長因子-β（TGF-β）等還能促進組織再生與修復。活化的巨噬細胞本身也能夠殺滅病原體和腫瘤細胞，是防止癌變產生的重要環節之一。

歷史上，不同部位的巨噬細胞在不同年代被相繼發現，但“巨噬細胞”這一名稱來源于俄羅斯免疫學家梅特尼科夫（Metchnikoff）的一次實驗，他發現了一種能吞噬巨大物質的細胞。該類細胞的形態多種多樣，通常會隨著功能的變化而變化，可呈圓形、橢圓形，也可因伸出偽足而呈不規則形態。從極化角度來說，巨噬細胞可分為M1和M2兩種類型。此外，還有CD169?、TAM和TCR?巨噬細胞等。并且，局部組織中的巨噬細胞還可能存在自我更新現象。巨噬細胞屬于不繁殖細胞群，條件適宜下可生活2-3周，多用作原代培養，難以長期生存。

雖然強大的吞噬和消化作用使巨噬細胞得以成為機體屏障，但在吞噬過程中其釋放出的水解酶也會對附近正常組織造成損傷。例如，當機體吸入無法分解的硅塵微粒時，由于硅塵微粒的反作用使溶酶體被破壞，水解酶被釋放，嚴重時會造成肺組織纖維化。同時，巨噬細胞作為機體防御重要成員，有時卻會被病菌當做“保護傘”，例如結核桿菌（Mycobacterium tuberculosis）就會躲入巨噬細胞，避免被免疫系統察覺而清除。另外，腫瘤、肥胖等疾病也與巨噬細胞相關。

發現命名

歷史上，不同部位的巨噬細胞在不同年代被科學家們發現。有種位于骨中的巨噬細胞，稱作破骨細胞。破骨細胞“Osteoclast”一詞來源于希臘語“?στ?ον”(bone)和“κλαστ??”(broken) ，于1873年由瑞士科學家科利克（Koelliker）發現。

1880年，德國神經病理學家尼斯爾（Nissl）和羅伯森（Robertson）于通過尼斯爾染色在中樞神經組織最早發現了一種具有吞噬能力的細胞；而后西班牙神經學家霍特加（Hortega）將其命名為小膠質細胞。小神經膠質細胞也屬于單核吞噬細胞系統。

相比之下，“巨噬細胞”這一名稱的出現時間卻相對較晚。1892年，俄羅斯免疫學家梅特尼科夫（Metchnikoff）在實驗中，發現了一組對機體起保的細胞。其中的一種細胞對小的微生物有作用，另有一種細胞可以吞食巨大物質，如寄生蟲等。由此，梅特尼科夫將前者命名為“小噬白細胞”，后者命名為“巨噬細胞”、即“Macrophage”。而“Macrophage”這一名詞源自希臘語“μακρ??（makrós）”和“φαγε?ν（phagein）”，前者可譯為“巨大”，后者則有“吃”的意思，由此代指巨噬細胞吞食物質的特點。

細胞發源

雙重起源學說

巨噬細胞的來源是一個相對復雜且不斷發展的研究領域。早期觀點認為巨噬細胞由單核細胞前體及骨髓造血干細胞從骨髓（BM）中釋放，進入到血液之中，然后經過一定時間的血液循環后，在機體的信號調控下，穿過毛細血管內皮細胞壁，進入到各個組織器官中，最終定居下來，并履行相應的的職責與功能，轉變為組織定居巨噬細胞（trM），即髓系來源（MPS理論）。

不過隨著細胞命運圖譜研究和譜系示蹤等實驗技術的進展，研究人員發現在卵黃囊中存在巨噬細胞的祖細胞。而且在成體內，包括小膠質細胞等多種組織中，定居的巨噬細胞都可以追溯到胚胎時期的祖細胞。而后，學術界陸續發現了大量證據表明組織巨噬細胞具有雙重起源，既可以由源自骨髓干細胞的單核細胞分化而來，也可以從源自胚胎卵黃囊（YS）原始巨噬細胞中分化得到。

于是，研究人員逐步提出了胚胎時期巨噬細胞起源的兩個階段，即早期造血階段和紅髓系祖細胞（EMP）階段。早期造血階段的發生起源于胚外中胚層的卵黃囊，此階段產生了早期有核紅細胞、巨核細胞以及卵黃囊巨噬細胞。而紅髓系祖細胞階段的發生則起源于卵黃囊，遷移至胎肝（FL），并在胎肝中分化成多種細胞，其中包括巨噬細胞。例如，破骨細胞（Osteoclast）和庫普弗細胞（Kupffer cell）均來源于血液中的單核細胞，而幼年時期的小膠質細胞來源于胚胎期的卵黃囊。胚胎衍生的巨噬細胞在維持組織動態平衡方面起著至關重要的作用，而源自骨髓單核細胞的巨噬細胞與宿主的防御反應和病理信號傳導有關。

但需要指出的是，在成體穩態下關于trM的祖細胞來源，一些研究者認為大多數trM起源于卵黃囊中的紅髓系祖細胞，而另一些研究者則認為只有小膠質細胞和部分朗格漢斯細胞 (Langerhans cell）是起源于此，其他所有成體穩態下的trM都是胚胎時期的造血干細胞的產物。這方面的研究截至2016年仍存在分歧和爭議。

自我更新機制

巨噬細胞從發源到形成后，研究也發現在局部組織中，其可能存在自我更新的現象。在機體穩態時，除了腸道的組織巨噬細胞外，其他類型的trM能夠通過局部自我更新在成體內維持。當機體發生炎癥時，起源于胚胎和骨髓的巨噬細胞都能夠自我更新，但主要通過胚胎時期起源的trM的自我更新途徑維持，與骨髓單核細胞補充途徑獨立存在。

而通過細胞命運圖譜研究、異種共生實驗和骨髓移植等實驗方法，研究者又發現無論trM起源于YS還是BM單核細胞，均能夠自我更新，表明trM自我更新機制具有普遍性。此外，研究者們還發現了轉錄因子MafB和c-Maf的存在，它們能夠抑制與細胞自我更新相關的基因序列的表達。當生物體需要補充巨噬細胞數量時，巨噬細胞會通過暫時下調MafB和c-Maf轉錄，激活與自我更新相關的基因表達，從而啟動自我更新。

類型

所處部位

巨噬細胞分為定居巨噬細胞和游走巨噬細胞兩大類。定居巨噬細胞廣泛分布于宿主全身各處。但因為所處部位不同，其形態和功能也不相同，命名也有不同。例如巨噬細胞在肝中稱為枯否細胞，在神經系統中稱為神經小膠質細胞，在結締組織、皮膚中稱為組織細胞，在骨中稱為破骨細胞等。

同時，組織中的巨噬細胞如若吞噬了某些物質，發生了特殊形態的改變，人們還會根據其形態特點對其進行命名，如吞噬了含蠟質膜的細菌（如結核分枝桿菌）的巨噬細胞，整個細胞變得與上皮細胞相似，則稱為上皮樣細胞或類上皮細胞；如若巨噬細胞吞噬脂質較多，導致胞質內出現許多脂滴空泡，呈泡沫狀或格子狀，稱為泡沫細胞或格子細胞；如果異物體積較大，不易吞噬的時候，巨噬細胞就會為了吞食異物，將多個細胞融合或者進行核的分裂而不進行胞質的分裂，就會形成多核巨細胞。游走巨噬細胞由血液中的單核細胞衍生而來，其體積是單核細胞的數倍可在組織中存活較長時間。

極化角度

巨噬細胞在不同的生物因子的影響下可極化為M1巨噬細胞和M2巨噬細胞。在粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、細胞因子干擾素γ（IFN-γ）和脂多糖（LPS）刺激下，未活化的巨噬細胞，即M0巨噬細胞，會極化為能生成較強促炎因子、并且能夠殺傷病原體和腫瘤細胞的M1巨噬細胞；而M-CSF、IL-4、IL-13和IC刺激會導致M0巨噬細胞極化為夠表達抗炎因子，促進血管生成和組織修復的M2巨噬細胞。

同時在不同的細胞因子的誘導下，M2型巨噬細胞會進一步分化為M2a、M2b M2c和M2d表型，并表達不同的生物標記物，分泌不同的生物因子。除了M1和M2巨噬細胞之外，還有與免疫耐受和抗原呈遞相關的CD169?巨噬細胞、與癌癥相關的巨噬細胞亞群TAM和T細胞受體陽性巨噬細胞（TCR?巨噬細胞）等。其中TCR?巨噬細胞表現為M1、M2混合表型。當肺組織受到刺激時，TCR?巨噬細胞會更傾向于變成M1表型，釋放相關的細胞因子，進而促進炎癥反應。

形態結構

巨噬細胞的大小不一，形態常隨功能的變化而改變，通常其表面有許多鈍圓形小凸起。功能活躍的巨噬細胞常會伸出偽足而呈現不規則的形狀。胞質豐富，呈嗜酸性，胞漿中含有脂肪空泡和紫紅色細小顆粒，以及細胞碎片、細菌等異物。細胞核較小，著色深，常呈腎形、馬蹄形或卵圓形，核仁不明顯，核染色質著色偏淡。電鏡下，細胞表面有許多皺褶、微絨毛以及小球狀的空泡和吞飲泡；胞質中含有許多的溶酶體、吞噬體（吞噬泡）和殘余體。細胞膜附近存在微絲和微管。巨噬細胞分布廣泛，為了適應不同的環境，承擔不同的功能，不同部位中的巨噬細胞的形態也有不同，具體如下：

中樞神經系統

腦與脊髓的中樞神經系統中存在著特化的巨噬細胞，這些巨噬細胞被稱作小膠質細胞（Microglia）。其胞體呈梭形或橢圓形，胞質少。胞核呈橢圓形或三角形，染色質緊密，染色深。在銀染色標本中,其胞體發出的突起細長有分支,表面有許多小棘突。

肝臟

肝巨噬細胞又稱庫普弗細胞（Kupffer cell）、枯否細胞。庫普弗細胞具有一般巨噬細胞的形態結構特征，有較厚的絨狀細胞衣，分兩層。內層厚約15nm，緊貼細胞膜，外層厚50~70nm。庫普弗細胞常形成許多絲狀偽足、板偽足以及呈波紋樣的皺褶和微絨毛等形態各異的突起，使細胞呈現極度不規則樣、故又稱星型細胞（Stellate cell）。細胞核體積大，形狀不規則。

庫普弗細胞胞質內含有大量的溶海體，占細胞器的68%，線粒體和內質網較少，高爾基體不明顯。庫普弗細胞胞質內的吞噬小泡大小不等，有衣微吞飲小泡、大吞飲泡和蚓狀內突，后者是吞噬細胞特有的胞吞結構，它是內陷并融合的外衣和質膜所形成的管狀結構，含有過氧化物酶體，也有人稱“蟲樣”小體，“蟲樣”小體被認為是庫普弗細胞特有的結構。

肺部

肺巨噬細胞又稱塵細胞，是指肺部中吞噬了塵埃的巨噬細胞。塵細胞胞質內常常含有大量的黑色塵粒。

骨骼

骨骼中的巨噬細胞稱為破骨細胞，該類巨噬細胞一般有2~50個緊密堆積的核，直徑約10微米。

作用機制

活化

在人體內的巨噬細胞一般處于靜止狀態。但當病原體侵入細胞或收到一些細胞因子的刺激后，巨噬細胞就會從靜止狀態轉變活化狀態，活化后的巨噬細胞功能顯著增強。巨噬細胞的活化一般有三個階段，具體如下：

觸發應答

體內靜止的、有應答能力的巨噬細胞接受到病原體等異物的刺激時，細胞內cAMP/cGMP（即血漿環磷酸鳥）比值升高，細胞內的生化反應被激化，該過程可引起細胞的增殖、趨化和移動，并經膜受體作用而實現吞噬。這個過程具有一定的殺菌能力，但屬非特異性免疫，殺菌作用效果不強。

啟動興奮

第一階段中應答的巨噬細胞護接收到活化T淋巴細胞產生的巨噬細胞活化因子（MAF）及細胞因子干擾素γ（IFN-γ）等第一類信號后，啟動成為興奮的巨噬細胞（Stimulated MΦ）。蛋白激酶C（PKC）被細胞內持續升高的鈣離子濃度激活。

巨噬細胞的活化會導致巨噬細胞代謝活躍，能表達MHCI類抗原，具有抗原提呈功能，并可以加強吞噬殺菌作用。

激活發展

啟動的或已興奮的巨噬細胞在受到第二類信號刺激時，細胞內Ca2?濃度突然短暫升高，蛋白質磷酸化，進一步激活了編碼巨噬細胞表面受體、細胞因子受體和細胞毒活性物質基因的表達，成為激活的巨噬細胞。這第二類信號主要有G一桿菌脂多糖（LIS）、分枝桿菌、以及活化淋巴細胞釋放的多種CKs（如IFN-γ、MAF、IL-4等）。此時的巨噬細胞可以釋放大量溶細胞蛋白、溶酶體酶、TNF、過量的超氧陰離子、過氧化氫以及反應性氧中間產物，對吞食的病原體或異物表現強大的殺傷、消化和清除能力。

極化

活化的成熟巨噬細胞在表型和功能上表現出很高的可塑性和異質性，使它們能夠響應和適應各種環境信號。而依據激活后巨噬細胞的兩種狀態，在進入極化階段后其形成兩種類型，即M1和M2巨噬細胞。

典型活化態的M1巨噬細胞

M1型巨噬細胞，即產生促炎因子的巨噬細胞介導對病原體的抵抗，并表現出強烈的殺微生物特性，其特征是表現出強烈的抗原遞呈活性和分泌多種促炎細胞因子，包括白細胞介素1（IL-1）、IL-6、TNF-α、一氧化氮（NO）和活性氧（ROS）。與此同時，它們通過下調IL-12、IL-23和IL-10的表達，強化了促炎環境。激活M1型巨噬細胞導致 IL-1b、TNF-α、IL-12、IL-18和IL-23水平的增加。此外，M1型巨噬細胞表達高水平的主要組織相容性復合體II類（MHC II）、CD68、CD80和CD86，以及對Th1細胞具有趨化作用的因子，如CXCL9和CXCL12。

替代活化型M2巨噬細胞

M2型巨噬細胞又稱選擇性激活巨噬細胞，在表型上該群體的特征是表達巨噬細胞甘露糖受體（MMR），也稱為CD206。M2型巨噬細胞具備縮小斑塊大小，增強斑塊穩定性等功能，與抗炎表達模式密切相關。

M2型巨噬細胞又可分為四種亞型，不同的亞型具有不同的作用。例如：M2巨噬細胞的M2a亞群受IL-4和IL-13的誘導，表現出高水平的CD206、IL-1受體II(IL-RII)和IL-1受體拮抗劑(IL1Ra)。相比之下，M2b亞群可通過免疫復合物(ICs)、Toll樣受體(TLR)激動劑或IL-1受體配體的刺激而被誘導。M2b亞群產生抗炎和促炎細胞因子，包括白細胞介素-10（IL-10）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。另一方面，M2c亞群在糖皮質激素和IL-10的誘導下顯示出強烈的抗炎活性，通過釋放大量的IL-10和轉化生長因子-β來對抗凋亡細胞。最后，M2d亞群是由TLR激動劑通過腺苷受體的誘導而形成，同樣表現出強烈的抗炎活性，通過釋放大量的IL-10和轉化生長因子-β來對抗凋亡細胞。

巨噬細胞極化是一個涉及多因子相互作用的復雜過程，受多種細胞內信號分子和通路調節。目前可知巨噬細胞極化涉及五種明確的信號通路：PI3KIAKT信號通路，TLRS/NF—2B信號通路，AK-STAT信號通路，Notch信號通路，JNK信號通路。

功能

吞噬作用

巨噬細胞具有強大的吞噬作用，包括非特異性吞噬作用和特異性吞噬作用，可以吞噬消滅多種病原菌和體內衰老損傷的細胞。當異物入侵或發現衰老病變的細胞時，巨噬細胞會伸出偽足，粘附和包異物、衰老傷亡的細胞等，進而攝入胞質內形成吞噬體或吞飲小泡。吞飲小泡和吞噬體會與初級溶酶體融合，形成次級溶酶體。次級溶酶體對異物顆粒進行酶消化分解，生成殘余體。在非特異性吞噬過程中，巨噬細胞直接識別和粘附被吞噬物。特異性吞噬過程中，抗體、補體等會作為識別因子，將異物和衰老損傷的細胞等包裹起來，巨噬細胞表面相應的受體與它們相結合，然后識別和粘附異物或細胞。

合成分泌

巨噬細胞具有活躍的合成分泌功能，能夠合成多種生物活性因子，例如溶菌酶、干擾素等直接參與機體防御。巨噬細胞還能分泌趨化細胞因子、促炎癥細胞因子等，通過吸引其他炎癥細胞，間接參與機體的防御反應。

免疫應答

在免疫應答中，進人體內的抗原首先需經抗原遞呈細胞（包括巨噬細胞）攝取、處理，再將有效抗原成分轉遞給T細胞或B細胞，這一過程叫抗原遞呈。

在抗原呈遞過程中，巨噬細胞會夠吞噬和處理外源性抗原，如細菌、病毒、死亡細胞等。一旦吞噬了抗原，巨噬細胞將其降解為小片段，并將這些抗原片段（抗原肽）展示在細胞表面的特殊分子上，稱為抗原提呈分子（抗原presenting molecules）。在這些抗原提呈分子中，最重要的是主要組織相容性復合物（MHC）類II分子。這些分子結合并展示在細胞表面的抗原片段，形成MHC-II/抗原肽復合物。T細胞通過它們表面的T細胞受體（TCR）來識別抗原。CD4+T輔助細胞是主要與MHC-II分子相互作用的T細胞類型。當T細胞的TCR與巨噬細胞表面的MHC-II/抗原肽復合物結合時，T細胞被激活。激活的T細胞還能通過產生細胞因子和直接與其他免疫細胞相互作用，如B細胞和其他效應細胞，來調節免疫反應。這種調控過程對于協調和增強免疫系統的功能至關重要。

巨噬細胞還能釋放IL-1，影響T細胞和B細胞的活化，產生干擾素、前列腺素和白細胞三烯等，在免疫應答中起重要作用。除了分泌生物活性因子間接參與免疫反應，巨噬細胞本身也可以作為免疫效應細胞，在活化后可以直接殺傷病原體和腫瘤細胞，進而直接參與到免疫反應之中。

炎癥反應

巨噬細胞是具有強大吞噬與細胞內消化功能的免疫細胞，有高度發達的高爾基體構成炎癥的第二道防線。巨噬細胞可以緩慢的吞噬顆粒性物質，通過體內的溶酶體將其分解，形成殘余小體，通過排粒作用轉到細胞外。其在趨化因子作用下會定向移動到炎癥的部位，通過分泌多種炎癥介質，使局部血管擴張、通透性增加、血栓形成，從而增強局部炎癥損傷。

肌肉再生

當肌肉組織遭受損傷，巨噬細胞首先進入受損區域，清除死亡的肌細胞、細胞碎片和其他細胞殘留物。這一過程有助于減少炎癥反應和防止病原體感染。

激活的巨噬細胞會釋放多種生長因子和細胞因子，如表皮生長因子（EGF）、基本成纖維細胞生長因子（bFGF）、轉化生長因子-β（TGF-β）和血管內皮生長因子（VEGF）等促進肌肉細胞的增殖和再生；巨噬細胞還能通過釋放的信號分子和細胞因子調控肌肉干細胞的增殖和分化，有助于形成新的肌肉組織。同時巨噬細胞會在適當的時間點釋放抗炎因子，減輕炎癥反應，有利于肌肉組織的愈合和再生。

巨噬細胞的活化有助于促進血管新生，這對于提供充足的氧氣和營養物質供應給受損肌肉區域至關重要，促進新肌肉組織的形成和修復。

傷口愈合

當傷口形成時，炎癥是必要的生理反應之一。巨噬細胞是炎癥過程中的關鍵調節者，通過釋放促炎和抗炎因子來協調炎癥反應，同時清除病原體、死亡細胞和細胞碎片，這一清除過程是愈合的前提，有助于建立清潔的傷口床。

激活的巨噬細胞能夠釋放多種生長因子和細胞因子，如表皮生長因子（EGF）、基本成纖維細胞生長因子（bFGF）、轉化生長因子-β（TGF-β）等。這些分子在傷口愈合過程中起到促進細胞增殖、細胞遷移和新血管生成等關鍵作用，進而為組織結構和功能的完全恢復提供了支持。巨噬細胞分泌的細胞因子也參與形成纖維組織的過程。它們激活纖維母細胞（fibroblasts），促使其合成膠原蛋白和其他膠原類物質，支持創傷部位的結構重建。

但隨著傷口修復的進行，巨噬細胞的活動逐漸轉向調節炎癥，以防止過度的炎癥反應。它們釋放抗炎分子，如免疫細胞介素-10（IL-10），有助于平衡炎癥和解析過程。因此，研究創傷修復過程中巨噬細胞釋放的細胞因子的種類和含量在創傷后不同時間的變化規律，將可能從分子水平和細胞水平上提供一些與損傷時間相關的標志性變化或依據；而文獻報道巨噬細胞吞噬物的變化亦具有與時間相關的特點，巨噬細胞吞噬物在形態上易于觀察和檢測，這些特征使得巨噬細胞在損傷時間推斷過程中具有重要的法醫學意義。

疾病治療

感染性疾病

巨噬細胞是機體防御感染的重要組成部分。它們能夠吞噬和消化病原體，同時通過釋放細胞因子激活其他免疫細胞。在感染性疾病治療中，可以通過調節巨噬細胞的活性來增強機體對病原體的免疫反應。

炎癥

巨噬細胞在炎癥過程中發揮關鍵作用。在一些炎癥性疾病，如類風濕性關節炎和炎癥性腸病，巨噬細胞的過度活化可能導致炎癥的持續和加重。治療策略可能包括調節巨噬細胞的活性，以減輕炎癥反應。

腫瘤

在腫瘤微環境中，巨噬細胞可以表現出雙重角色。一方面，它們可以通過吞噬和清除腫瘤細胞來抑制腫瘤生長。另一方面，腫瘤微環境中的巨噬細胞也可能被調節，促進腫瘤的逃逸和生長。因此，腫瘤治療可能涉及調控巨噬細胞的活性，以促進它們的抗腫瘤作用。

自體免疫性疾病

在自身免疫性疾病，如風濕性關節炎和多發性硬化癥中，免疫系統攻擊自身組織。調節巨噬細胞的活性可能有助于平衡免疫系統的過度激活，從而減緩疾病進展。

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