嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma）起源于腎上腺髓質、交感神經節或其他部位的嗜鉻組織，這種瘤持續或間斷地釋放大量兒茶酚胺，引起持續性或陣發性高血壓和多個器官功能及代謝紊亂。
散發型嗜鉻細胞瘤的病因仍不明確，家族型嗜鉻細胞瘤則與遺傳有關。
嗜鉻細胞瘤位于腎上腺者占80%~90%，大多為一側性，少數為雙側性或一側腎上腺瘤與另一側腎上腺外瘤并存，多發性者較多見于兒童和家族性病人。腎上腺外嗜鉻細胞瘤也稱為副神經節瘤，主要位于腹部，多在腹主動脈旁。
嗜鉻細胞瘤的診斷一旦成立，患者應立即接受α受體阻滯劑治療，以防出現高血壓危象，嗜鉻細胞瘤的手術方式有經腹腫瘤切除術和腹腔鏡下腫瘤切除術兩種。手術成功切除腫瘤后，大多數患者的高血壓可以被治愈。非轉移性嗜鉻細胞瘤患者手術后5年存活率>95%，復發率<10%。已發生轉移的惡性嗜鉻細胞瘤預后不一，重者在數個月內死亡，少數可活10年以上，5年生存率約為45%。
嗜鉻細胞瘤約10%為惡性腫瘤。該病以20~50歲最多見，男女發病率無明顯差異。43％~71％的成人和 70％ ~ 82％的兒童其轉移性嗜鉻細胞瘤發病與編碼SDHB的突變有關。與散發性患者相比，遺傳性嗜鉻細胞瘤患者起病較年輕并呈多發性病灶。中國尚無發病率或患病率的確切數據。國外報道發病率為2～8例/百萬人每年，10%～20%發生在兒童。
分類
病因
與大多數腫瘤一樣，散發型嗜鉻細胞瘤的病因仍不明確，家族型嗜鉻細胞瘤則與遺傳有關。
嗜鉻細胞瘤的發生與致病突變有關，已知有20多個致病基因，每年也不斷發現新的基因。約50%的嗜鉻細胞瘤患者有基因突變。嗜鉻細胞瘤相關的基因突變涉及到細胞內不同信號轉導通路，可分為C1型和C2型。
與缺氧通路有關的C1型（Cluster 1）：通過激活低氧誘導因子（HIF），促進與缺氧有關的生長因子表達，從而刺激腫瘤生長，包括與低氧、假性低氧和與三羧酸循環通路相關的基因如VHL、SDH各亞型、HIF2A、延胡索酸水化酶（FH）、脯氨酸羥化酶（PHD）1、PHD2、蘋果酸脫氫酶（MDH）2等。
C2型（Cluster 2）：通過激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的絲氨酸/Thr蛋白激酶信號轉導通路和蛋白質翻譯激活的基因促進腫瘤生長，如RET、RAS、NF1、MAX等基因和跨膜蛋白TMEM127、核組蛋白H3F3A等致病因子。
流行病學
嗜鉻細胞瘤約10%為惡性腫瘤。該病以20~50歲最多見，男女發病率無明顯差異。
中國尚無發病率或患病率的確切數據。國外報道發病率為2～8例/百萬人每年，10%～20%發生在兒童；患者生前未被診斷而在尸檢時的檢出率為0.05%～0.1%。在普通高血壓門診中患病率為0.2%～0.6%，在小兒高血壓患者中為1.7%，在腎上腺意外瘤中約占5%。遺傳性嗜鉻細胞瘤占35%～40%；轉移性嗜鉻細胞瘤占10%～17%。
腫瘤部位
嗜鉻細胞瘤位于腎上腺者占80% ~90%，大多為一側性，少數為雙側性或一側腎上腺瘤與另一側腎上腺外瘤并存，多發性者較多見于兒童和家族性病人。腎上腺外嗜鉻細胞瘤也稱為副神經節瘤，主要位于腹部，多在腹主動脈旁（占10% ~ 15% ），其他少見部位為腎門、腎上極、肝門區、肝及下腔靜脈之間、近胰頭部位、骼窩或近骼窩血管處如卵巢內、膀胱內、直腸后等。腹外者甚少見，可位于胸內（后縱隔、脊柱旁或心臟內）、頸部、顱內。腎上腺外腫瘤可為多中心的，局部復發的比例較高。
生化特征
腎上腺髓質的嗜鉻細胞瘤可產生去甲鹽酸腎上腺素和腎上腺素，以前者為主，極少數只分泌腎上腺素，家族性者以腎上腺素為主，尤其在早期，腫瘤較小時；腎上腺外的嗜鉻細胞瘤，除主動脈旁嗜鉻體所致者外，只產生去甲腎上腺素，不能合成腎上腺素，因為將去甲腎上腺素轉變為腎上腺素的苯乙醇胺N-甲基轉移酶需要高濃度的皮質醇才能激活，只有腎上腺髓質及主動脈旁嗜鉻體才具備此條件。
嗜鉻細胞瘤可產生多種肽類激素，其中一部分可能引起嗜鉻細胞瘤中一些不典型的癥狀，如面部潮熱（舒血管腸肽、Р物質）、便秘（阿片肽、生長抑素）、腹瀉（血管活性腸肽、血清素、胃動素）、面色蒼白、血管收縮（神經肽Y）及低血壓或休克（舒血管腸肽、腎上腺髓質素）等。此腫瘤還可釋放嗜鉻粒蛋白至血中，該蛋白血中濃度增高可協助診斷。
病理
嗜鉻細胞瘤有完整的包膜，呈圓形或橢圓形 ，表面光滑，可見其旁被腫瘤壓迫的腎上腺組織。切面呈紅棕色，富有血管，質實，可見出血灶以及壞死和囊性變。瘤組織由纖維條索分隔，瘤細胞大小形態不一，胞質豐富并含有較多顆粒。鉻鹽染色后，胞質內可見棕色或黃色顆粒。不能根據瘤細胞的形態判斷出腫瘤的良，惡性。惡性嗜鉻細胞瘤的發生率不足10% ，瘤體常很大。惡性變的征象為有轉移和周圍組織侵犯，血管和淋巴管中有癌栓形成。
臨床表現
以心血管癥狀為主，兼有其他系統的表現。
心血管系統表現
高血壓
為最主要癥狀，有陣發性和持續性兩型，持續性者亦可有陣發性加劇。
陣發性高血壓型
為特征性表現。發作時血壓驟升，收縮壓可達200~300mmHg ，舒張壓亦明顯升高，可達130~180mmHg，伴劇烈頭痛，面色蒼白，大汗淋漓，心動過速，心前區及上腹部緊迫感，可有心前區疼痛，心律失常，焦慮，恐懼感，惡心，嘔吐、視物模糊、復視。特別嚴重者可并發急性左心衰竭或腦血管病。發作終止后，可出現面頰部及皮膚潮熱、全身發熱，流涎、瞳孔縮小等迷走神經興奮癥狀，并可有尿量增多。誘發因素可為情緒激動、體位改變、吸煙、創傷、小便、大便、灌腸、壓腫瘤、麻醉誘導和藥物（如組胺、胍乙啶，胰高血糖素、甲氧氯普胺）等。發作時間一般數分鐘，長者可達1~2小時或更久。發作頻繁者一日數次，少者數個月一次。隨著病程演進，發作漸頻，時間漸長，一部分病人可發展為持續性高血壓伴陣發性加劇。其中高血壓發作時所伴隨的頭痛、心悸病、多汗三聯癥對于嗜鉻細胞瘤的診斷有重要意義。
持續性高血壓型
對高血壓病人有以下情況者，要考慮嗜鉻細胞瘤的可能性：對常用降壓藥效果不佳，但對α受體拮抗藥、鈣通道阻滯劑有效；伴交感神經過度興奮（多汗，心動過速），高代謝（低燒，體重降低），頭痛，焦慮，煩躁，伴直立性低血壓或血壓波動大。如上述情況見于兒童或青年人，則更要考慮到該病的可能性。發生直立性低血壓的原因，可能為循環血容量不足，以及維持站立位血壓的反射性血管張力下降。一部分病人（往往是兒童或少年）病情發展迅速，呈急進型（惡性）高血壓過程，表現為：舒張壓高于130mmHg，眼底損害嚴重，短期內可出現視神經萎縮，以致失明，可發生氮質血癥，心力衰竭，高血壓腦病。需迅速用抗鹽酸腎上腺素藥控制病情，并及時手術治療。
低血壓、休克
該病可發生低血壓，甚至休克；或出現高血壓和低血壓相交替的表現。這種病人還可發生急性腹痛、心前區痛、高熱等，而被誤診為急腹癥、心肌梗死或感染性休克。低血壓和休克的發生可有下述原因：①腫瘤驟然發生出血、壞死，以致停止釋放兒茶酚胺；②大量兒茶酚胺引起嚴重心律失常或心力衰竭，致心排血量銳減；③由于腫瘤主要分泌腎上腺素，興奮腎上腺素能β受體，促使周圍血管擴張；④大量兒茶酚胺使血管強烈收縮、組織缺氧，微血管通透性增加，血漿外溢，血容量減少；⑤腫瘤分泌多種擴血管物質，如舒血管腸肽﹑腎上腺髓質素等。
心臟表現
大量兒茶酚胺可引起兒茶酚胺性心肌病，伴心律失常。部分病人可發生心肌退行性變，壞死、炎癥性改變。病人可因心肌損害發生心力衰竭，或因持久性血壓過高而發生心肌肥厚、心臟擴大，心力衰竭、非心源性肺水腫。心電圖可出現穿壁性心肌梗死圖形。
代謝紊亂
其他臨床表現
消化系統
腸蠕動及張力減弱，可引起便秘，甚至腸擴張。兒茶酚胺可使胃腸壁內血管發生增殖性及閉塞性動脈內膜炎，可造成腸壞死、出血、穿孔。膽石癥發生率較高，與兒茶酚胺使膽囊收縮減弱、Oddi括約肌張力增強，引起膽汁留有關。
腹部腫塊
少數病人在左或右側中上腹部可觸及腫塊，個別腫塊可很大，捫及時應注意有可能誘發高血壓。惡性嗜鉻細胞瘤可轉移到肝，引起肝大。
泌尿系統
病程長、病情重者可發生腎功能減退。膀胱內嗜鉻細胞瘤病人排尿時常引起高血壓發作，可出現膀胱擴張，無痛性血尿，膀胱鏡檢查可作出診斷。
血液系統
在大量鹽酸腎上腺素作用下，血容量減少，血細胞重新分布，周圍血中白細胞增多，有時紅細胞也可增多。
伴發其他疾病
嗜鉻細胞瘤可伴發于一些因突變而致的遺傳性疾病，如2型多發性內分泌腺瘤病（原癌基因RET突變），1型多發性神經纖維瘤（抑癌基因NF-1突變）、斑痣性錯構瘤病（抑瘤基因 VHL突變）。遺傳性嗜鉻細胞瘤常為多發性，手術治療后易復發。
檢查與診斷
該病的早期診斷甚為重要，腫瘤多為良性，為可治愈的繼發性高血壓，切除腫瘤后大多數病人可恢復正常，而未被診斷者有巨大的潛在危險，可在藥物﹑麻醉、分娩、手術等情況下誘發高血壓危象或休克。對臨床提示該病者，應做以下檢查。
檢查項目
血、尿兒茶酚胺及其代謝物測定
持續性高血壓型病人尿兒茶酚胺及其代謝物香草基杏仁酸（vanillyl mandelic acid，VMA）及甲氧基腎上腺素（metanephrine，MN）和甲氧基去甲腎上腺素（normetanephrine，NMN）均升高，常在正常高限的兩倍以上，其中MN、NMN的敏感性和特異性最高。陣發性者平時兒茶酚胺可不明顯升高，而在發作后才高于正常，需測定發作后血或尿兒茶酚胺。24小時尿兒茶酚胺測定包含腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺，正常人尿兒茶酚胺排泄量呈晝夜周期性變化，白晝的排泄量高于夜間，并在活動時排量增多。24小時尿內兒茶酚胺含量升高2倍以上即有意義。癥狀發作時應收集3小時尿送檢。攝入咖啡、可樂類飲料及左旋多巴、拉貝洛爾、普萘[nài]洛爾，四環素等藥物可導致假陽性結果；休克、低血糖、高顱內壓可使內源性兒茶酚胺增高。
藥理試驗
分為激發和抑制試驗兩大類。
激發試驗
對于持續性高血壓發作的患者，一般血、尿兒茶酚胺及其代謝物已明顯增高，不必再作藥理試驗，但對于陣發性者，尤間隔長者，臨床又不能排除的患者，才可考慮作藥理試驗。因激發試驗有一定的危險性，尤對持續性高血壓或年齡較高者則不宜做激發試驗，以免發生意外。某些陣發性發作者，已在發作時測到高水平的CA及其代謝產物者，已可作診斷，更不應做此試驗。即使有適應證，也應首先作冰水冷加壓試驗以觀察患者的血管反應性，并隨時準備好α-受體阻滯劑（酚妥拉明）以用于激發后可能出現的嚴重高血壓或高血壓危象。隨著血，尿中CA及其代謝產物的方法學進展和廣泛應用，激發試驗應用范圍進一步縮小。
抑制試驗
適用于持續性高血壓、陣發性高血壓發作期，或上述激發試驗后血壓明顯升高者，主要用于與其他病因高血壓或原發性高血壓者作鑒別診斷。一般當日血壓 ≥ 22.7/14.7kPa（170/110mmHg）或血漿CA水平在5.9～11.8nmol/L（1000 ~ 2000pg/ml ）時可應用酚妥拉明（regitine）試驗、可樂定（clonidine）試驗以進一步明確診斷。
影像學檢查
應在用α受體拮抗藥控制高血壓后進行。可用以下方法：
TNM分期
原發腫瘤形態和部位。TX，原發腫瘤無法評估；T1，最大徑<5 cm的腎上腺內腫瘤，無腎上腺外浸潤；T2，最大徑≥5 cm的腎上腺內腫瘤，無腎上腺外浸潤，或不論大小、但有交感神經功能的腫瘤；T3，不論腫瘤大小但已浸潤到周圍組織（肝、胰、脾、腎）。
區域淋巴結轉移。NX，區域淋巴結無法評估；N0，無局部區域淋巴結轉移證據；N1，有局部區域淋巴結轉移。
遠處轉移病灶。M0，無遠處轉移；m1，有遠處轉移；M1a，僅有轉移至骨；M1b，轉移至遠處淋巴結/肝/肺；M1c，轉移至骨及其他多個部位。
Ⅰ期，T1/N0/M0；Ⅱ期，T2/N0/M0；Ⅲ期，T1/N1/M0、T2/N1/M0、T3/N0或N1/M0；Ⅳ期，T1～3/N0或N1/M1。
鑒別診斷
嗜鉻細胞瘤的鑒別診斷主要應與其他繼發性高血壓及高血壓病相鑒別，包括急進性高血壓、間腦腫瘤、顱后窩瘤（小腦及腦干腫瘤）卒中（卒中后2～3個月內有血壓波動、尿VMA值升高）等引起的高血壓。特殊病例尚需與甲狀腺功能亢進癥、糖尿病、圍絕經期綜合征等相鑒別。但這些疾病中極大多數不伴有血漿總CA、游離CA以及尿中其代謝產物值的上升。
治療
藥物治療
嗜鉻細胞瘤一旦確診并定位，應及時切除腫瘤，否則有腫瘤突然分泌大量CA，引起高血壓危象的潛在危險，術前應采用α-受體阻滯劑使血壓下降減輕心臟負荷，并使原來縮減的血管容量擴大以保證手術的成功。
α-腎上腺素能受體阻滯劑
β-腎上腺素能受體阻滯劑
當因用α-受體阻滯劑后，β-受體興奮性增強而致心動過速，心收縮力增強，心肌耗氧量增加，才應使用β-受體阻滯劑，改善癥狀，不應在未使用α受體阻滯劑的情況下單獨使用，否則可能導致嚴重的肺水腫、心力衰竭或誘發高血壓危險等。常用的有普萘洛爾（ propranolol ）；阿替洛爾（ atenolol ），無明顯負性心肌收縮作用，故優于普萘洛爾；另有美多心安和鹽酸艾司洛爾等。在使用α ，β受體阻滯劑作為術前準備時，一般主張僅達到部分阻斷α及β受體作用為好，其標志為：無明顯體位性低血壓，陣發性高血壓發作減少減輕，持續性高血壓降至接近正常。同時也可酌情使用其他降壓藥如鈣通道拮抗劑（硝苯地平等） 、血管緊張素轉換酶抑制劑（卡托普利等）、血管擴張劑硝普鈉等、兒茶酚胺合成抑制劑（ α-甲基對位酪氨酸等）等。
手術治療
嗜鉻細胞瘤的手術方式有經腹腫瘤切除術和腹腔鏡下腫瘤切除術兩種。一般認為鏡下手術的效果優于經腹手術，主要優點是疼痛輕，創傷小，失血少，住院時間短、恢復良好。手術后1周內，患者血壓仍可偏高，其原因可能是手術后應激狀態，或是患者體內仍有大量的兒茶酚胺儲存。應在手術后1個月左右測定血漿和尿兒茶酚胺及代謝產物水平，以判斷治療效果。少部分患者術后仍有高血壓，可能因合并原發性高血壓或血管損傷所致。嗜鉻細胞瘤有可能為多發性或復發性，因此術后應定期隨訪觀察。
其他治療
惡性嗜鉻細胞瘤較為少見，早期手術切除惡性病灶是治療的有效方法。對于嗜鉻細胞瘤早期、局部無浸潤或轉移表現，雖然有惡性可能，但腹腔鏡手術仍是可選的治療方式，但術中一旦發現有鄰近組織浸潤或轉移表現，應立即轉為開放式手術，以盡可能清除病灶。惡性嗜鉻細胞瘤一般對放療和化療不敏感，可用抗鹽酸腎上腺素藥作對癥治療。也可用酪氨酸羥化酶抑制劑α甲基間酪氨酸阻礙兒茶酚胺的生物合成。MIBG可用于手術后消除殘余腫瘤組織和預防轉移，治療后血壓可下降，兒茶酚胺的排出量減少，但其治療效果往往是暫時的。
隨訪
嗜鉻細胞瘤是涉及到多學科的復雜疑難性疾病，應組織多學科團隊協同診治。實行患者個體化管理，每年至少復查1次；兒童、青少年、有家族史和有突變、轉移性患者則應3～6個月隨訪1次，包括癥狀、體征、血壓、血/尿MNs、CA等檢測，定期復查影像學檢查；評估腫瘤有無復發、轉移或發生其他遺傳性綜合征，對其直系親屬檢測基因和定期檢查。
預后
手術成功切除腫瘤后，大多數患者的高血壓可以被治愈，一般術后1周內CA恢復正常，75%的患者在1個月內血壓恢復正常，25%的患者血壓仍持續增高，但較術前降低，用一般降壓藥物可獲得滿意療效。
非轉移性嗜鉻細胞瘤患者手術后5年存活率>95%，復發率<10%。已發生轉移的惡性嗜鉻細胞瘤預后不一，重者在數個月內死亡，少數可活10年以上，5年生存率約為45%。轉移最常見的部位為骨骼、肝，淋巴結、肺，其次為腦、胸膜、腎等。
歷史
嗜鉻細胞瘤由Frankel于1886年首次報道，患者Fraulein Minna Roll，18歲女性，以“間歇性心悸病、焦慮、眩暈、頭痛、胸痛、冷汗及嘔吐”為主要表現，并伴有脈搏有力及視網膜炎，其尸檢發現雙側腎上腺結節，當時診斷為腎上腺血管肉瘤。1912年德國病理學家Pick 描述了細胞內兒茶酚胺被重鉻酸鹽氧化呈現出深色顆粒的現象，并提出了“嗜鉻細胞瘤”的概念，沿用至今。而后，鹽酸腎上腺素（1936年）及去甲腎上腺素（1949年）也從嗜鉻細胞瘤中分離出來。
自20世紀初開始就有切除腎上腺嗜鉻細胞瘤和腎上腺外副神經節瘤的嘗試。1903年，Stangl報道了首次記錄腹部腎上腺外副神經節瘤的手術。1922年，美籍教授Miles在北京北京協和醫院率先開展膀胱鏡檢查，對膀胱副神經節瘤進行定位診斷在中國或東亞地區尚屬首例，僅晚于世界首例的約翰·霍普金斯醫院一年。20世紀90年代，北京協和醫院在中國率先開展了腎上腺腫瘤腹腔鏡切除手術。
參考資料 >
嗜鉻細胞瘤.用于死因與疾病統計的ICD-11.2023-06-04