肢端肥大癥（acromegaly）一般是指由于生長激素（GH）持久過度分泌所引起的內(nèi)分泌代謝性疾病，其主要原因為垂體GH瘤或垂體GH細胞增生。肢端肥大癥發(fā)生在青春期后，其發(fā)展慢，以骨骼、軟組織、內(nèi)臟增生肥大為主要特征。
導(dǎo)致GH分泌過多的原因主要有垂體性和垂體外性。其中垂體性占95%~98%，以腺瘤為主（占垂體瘤的25%~30%），GH瘤70%~80%為大腺瘤。垂體外性為異位GH分泌瘤、生長激素釋放激素（GHRH）分泌瘤。其他病因偶為GH細胞增生或GH瘤。
肢端肥大癥起病多數(shù)隱匿，病程長。從發(fā)病到確診往往滯后5~6年。臨床表現(xiàn)根據(jù)病因不同則表現(xiàn)不同。GH過度分泌的具體表現(xiàn)為軀體和代謝變化，包括軟組織肥大、腰椎骨質(zhì)增生、骨骼結(jié)構(gòu)改變、器官增大和高血糖，20%的患者因面部外觀改變、四肢增大或兩者兼有就診。表現(xiàn)為前額斜長、眉弓外突、下頜前突、齒疏和咬合錯位、鼻翼增厚肥大，嘴厚舌大等。與多種合并癥如高血壓、心血管疾病如心臟肥大和充血性心力衰竭，高血糖/糖尿病、結(jié)腸息肉、甲狀腺結(jié)節(jié)、腕隧道癥候群和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)。由腫瘤局部的占位效應(yīng)導(dǎo)致頭痛、視力下降、視野缺損是常見的臨床表現(xiàn)。肢端肥大癥可行血GH測定、血胰島素樣生長因子-1（IGF-1）測定、血IGF結(jié)合蛋白（IGFBP）測定、口服葡萄糖抑制試驗、顱骨X線、垂體CT、垂體MRI、胸部和腹部CT等檢查并結(jié)合臨床表現(xiàn)等指標確診。
肢端肥大癥的治療目標是通過手術(shù)、放療和藥物治療降低患者血清GH和血清IGF-1水平，同時消除或縮小腺瘤，防止其復(fù)發(fā)；改善患者心血管、呼吸系統(tǒng)和代謝并發(fā)癥；盡量保留腺垂體功能，已有腺垂體功能減退的患者應(yīng)給與相應(yīng)靶腺激素的替代治療。
中國肢端肥大癥臨床流行病學(xué)數(shù)據(jù)不詳，其他國家報道肢端肥大癥患病率為（2.8~13.7）/10萬，發(fā)病率為（0.2~1.1）/10萬。患病率無顯著的性別差異，確診時中位年齡為40.5~47.0歲。
肢端肥大癥的總死亡率大約是一般人群的2~4倍，但通過多種積極的方式來治療，從而嚴格控制GH水平，可以將肢端肥大癥患者的死亡風(fēng)險降低。
1886年，法國神經(jīng)學(xué)家皮埃爾·瑪麗（Pierre Marie）首次提出“肢端肥大癥”一詞。奧地利外科醫(yī)生朱利葉斯（馮）霍赫恩格爾（Julius Von Hochenegg）在1908年首次進行了經(jīng)蝶手術(shù)治療肢端肥大癥。1909年，法國放射治療安托萬·貝克萊（Antoine Beclère）首次報道，重復(fù)放療可改善某些局部腫瘤相關(guān)癥狀（頭痛、視力障礙）。1970年代，G·邁克爾·貝瑟（G.Michael Besser）開始使用多巴胺激動劑溴隱亭來控制活動性肢端肥大癥。1988年，奧曲肽被美國食品藥物監(jiān)督管理局批準用于治療肢端肥大癥。
病因
GH分泌過多的原因主要有垂體性和垂體外性。
發(fā)病因素
垂體性
占95%~98%，以腺瘤為主（占垂體瘤的25%~30%），GH瘤70%~80%為大腺瘤。
垂體外性
異位GH分泌瘤（如胰島細胞癌）、GHRH分泌瘤（下丘腦錯構(gòu)瘤、胰島細胞瘤、支氣管類癌綜合征等）。
其他疾病
偶為垂體GH細胞增生或GH瘤，可見于多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征、Carney綜合征或McCune-Albright綜合征。
發(fā)病機制
95%的垂體生長激素腺瘤屬于散發(fā)，在約40%的生長激素腺瘤中，存在GNAS1基因的體細胞突變，該基因編碼興奮性三磷酸鳥苷（GTP）結(jié)合蛋白α亞單位（Gsα），使GH的合成和分泌增加。該突變也可見于McCune-Albright綜合征，患者也會出現(xiàn)GH分泌過多的表現(xiàn)。約30%的家族性肢端肥大癥與AIP基因的生殖系變有關(guān)，在散發(fā)的肢端肥大癥中，AIP基因突變的比例為5%~10%。
流行病學(xué)
中國肢端肥大癥臨床流行病學(xué)數(shù)據(jù)不詳，國外報道肢端肥大癥患病率為（2.8~13.7）/10萬，發(fā)病率為（0.2~1.1）/10萬。患病率無顯著的性別差異，確診時中位年齡為40.5~47.0歲。
在英格蘭紐卡斯爾，據(jù)報道每年每百萬成人中有2.8例新發(fā)病例，大約每百萬成人中有38例患病。
瑞典的發(fā)病率較高，據(jù)報道平均發(fā)病率為每百萬人69例。
病理生理學(xué)
持續(xù)高生長激素與肝臟上的生長激素受體（growth hormone recrptor，GHR）結(jié)合，促進胰島素樣生長因子-1（IGF-1）合成，因此肢端肥大癥患者血漿中GH和IGF-1水平都顯著高于正常同齡人。GH作為影響代謝的重要激素，對脂肪、葡萄糖和蛋白質(zhì)代謝都有諸多影響。GH促進脂肪動員分解和脂肪酸氧化，促進LDL的清除；肢端肥大癥患者三酸甘油脂升高，其他血脂譜的變化報道不一。GH可以直接或通過拮抗胰島素的作用而影響葡萄糖的代謝，包括抑制葡萄糖的氧化和利用、促進肝臟葡萄糖的合成，因此肢端肥大癥患者易合并高血糖。GH促進氨基酸的攝取和蛋白質(zhì)的合成代謝，減少蛋白質(zhì)的氧化分解。
部分肢端肥大癥患者可合并高催乳素血癥，以及腫瘤的占位效應(yīng)導(dǎo)致性腺軸、甲狀腺軸、腎上腺軸功能低下，患者可有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。
臨床表現(xiàn)
垂體生長激素腺瘤約占所有垂體腫瘤的20%，起病隱匿，腫瘤往往生長緩慢，逐漸出現(xiàn)癥狀，早期無典型自覺癥狀，GH升高出現(xiàn)一系列典型癥狀和（或）體征往往需要多年時間。
GH過度分泌表現(xiàn)
肢端肥大癥患者表現(xiàn)為軀體和代謝變化，包括軟組織肥大、腰椎骨質(zhì)增生、骨骼結(jié)構(gòu)改變、器官增大和高血糖，與多種合并癥如高血壓、心血管疾病如心臟肥大和充血性心力衰竭、高血糖/糖尿病、結(jié)腸息肉、甲狀腺結(jié)節(jié)、腕隧道癥候群和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)。患者常出現(xiàn)手足感覺障礙的周圍神經(jīng)病，腕管綜合征占20%~64%。
特征性外貌
20%的患者因面部外觀改變、四肢增大或兩者兼有就診。表現(xiàn)為前額斜長、眉弓外突、下頜前突、齒疏和咬合錯位、鼻翼增厚肥大，嘴厚舌大等。
皮膚及軟組織變化
開始表現(xiàn)為面部、手足等部位的軟組織增厚，隨后全身皮膚及軟組織變厚變粗，真皮結(jié)締組織及皮下組織增多。皮膚改變以頭面部最明顯，與骨骼改變共同形成肢端肥大癥的特殊面容。顏面皮膚及軟組織增厚，額部有深皺褶，皮膚線紋減少。鼻肥大，唇厚舌大、聲帶厚長，扁桃體、懸雍垂及軟腭增厚。聲音低沉，女性聲音變粗，睡眠時出現(xiàn)鼾聲。外耳肥厚、鼓膜增厚，可使咽鼓管阻塞，偶伴耳鳴、耳聾。皮脂腺增生肥大，皮膚多油脂，可有皮膚色素沉著、黑棘皮癥和多毛。汗腺肥大，出汗多（為病情活動的重要指征）。毛囊擴大，女性多毛。部分病人伴外陰纖維瘤及多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤。
骨關(guān)節(jié)改變
全身骨骼不同程度肥大，骨架變大，骨刺形成，軟骨增生。約30%~70%的患者有關(guān)節(jié)病，出現(xiàn)脊柱后凸、桶狀胸、關(guān)節(jié)疼痛、腰背痛、手指和足趾增寬，鞋碼或戒指尺寸增大。超過60%的肢端肥大癥患者存在椎體壓縮性骨折。
內(nèi)分泌與代謝系統(tǒng)
糖代謝異常是肢端肥大癥常見的合并癥，部分患者因糖尿病就診而發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥。中國復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示約30%的患者合并糖尿病，另有約30%的患者合并糖尿病前期。血三酸甘油脂、游離脂肪酸常較高。血磷于活動期偏高，大多為1.45~1.78mmol/L，與生長激素加強腎小管對磷的重吸收有關(guān)。甲狀腺呈彌漫性或結(jié)節(jié)性增大，但甲狀腺功能大多正常。基礎(chǔ)代謝率可增高達20%~40%，可能與高生長激素促進代謝有關(guān)。
心血管系統(tǒng)
為主要死因之一，有高血壓、心律失常、心肌肥厚、心臟擴大、左心室舒張功能降低、動脈粥樣硬化等表現(xiàn)。心血管病變主要包括心臟改變和高血壓。在GH和IGF-1的長期作用下，約有30%的病人出現(xiàn)心肌病變，心臟明顯增大，心室腔呈向心性肥厚，沒有流出道梗阻現(xiàn)象。心肌病變的嚴重程度主要與病程有關(guān)。10%的病人診斷時已經(jīng)存在心力衰竭。不少病人出現(xiàn)血壓增高，可能與GH與IGF-1具有抗利鈉作用、血容量擴張、睡眠呼吸暫停引起缺氧等因素有關(guān)。
呼吸系統(tǒng)
60%~80%的患者存在呼吸功能障礙，可伴阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、憋氣、嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和活動后呼吸困難。肢端肥大癥病人死于呼吸系統(tǒng)疾病者比普通人群高3倍。GH增高可能通過神經(jīng)內(nèi)分泌機制抑制呼吸中樞的興奮性。周圍性因素主要是呼吸道出現(xiàn)梗阻或狹窄，有近2/3的病人出現(xiàn)打鼾、睡眠呼吸暫停。純粹由舌根肥大、咽喉部黏膜肥厚引起的周圍性睡眠呼吸暫停可出現(xiàn)在約50%的病人。經(jīng)過治療GH水平下降，癥狀可以明顯改善。
伴發(fā)惡性腫瘤
臨床觀察發(fā)現(xiàn)垂體生長激素瘤患者腫瘤發(fā)生危險增加，與結(jié)腸息肉及腺癌關(guān)系較密切，甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的發(fā)生率較高。
腫瘤占位相關(guān)表現(xiàn)
腫瘤占位效應(yīng)和侵襲所致的癥狀包括頭痛、視功能損害、顱神經(jīng)受累癥狀及高催乳素血癥等。
檢查診斷
診斷
肢端肥大癥起病相對隱匿，多發(fā)于30~50歲的中青年人，不少病人在經(jīng)過7~10年的評估、隨訪后才被最終確診，而其中只有40%是由內(nèi)科醫(yī)生發(fā)現(xiàn)并診斷的，大部分病人常因視覺障礙、牙齒不能咬合、月經(jīng)紊亂、骨性關(guān)節(jié)炎等就診于其他相關(guān)科室。肢端肥大癥病人常合并不同程度的高血壓、糖尿病、心肌病及阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等，其死亡率明顯高于正常人。因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及治療對病人預(yù)后極為重要。
診斷標準
根據(jù)典型的外貌、肢端肥大等全身征象，隨機GH水平＞2.5μg/L或口服葡萄糖抑制試驗GH谷值≥1.0μg/L，血清IGF-1升高，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)垂體占位，診斷該病并不困難。
檢查項目
實驗室檢查
影像學(xué)檢查
其他輔助檢查
鑒別診斷
類肢端肥大癥
體質(zhì)性或家族性，該病從幼嬰時開始，有面貌改變，體形高大類似肢端肥大癥，但程度較輕，蝶鞍不擴大，GH水平正常。
手足皮膚骨膜肥厚癥
以手、足、頸、臉皮膚肥厚而多皺紋為特征，臉部多皮脂溢出、多汗，脛骨與橈骨等遠端骨膜增厚引起、腕關(guān)節(jié)部顯著肥大癥，但無內(nèi)分泌代謝紊亂，血中GH正常。蝶鞍不擴大，無顱骨等骨骼變化，可檢測到15-PGDH、SLCO2A1突變。
非垂體GH瘤所致的肢端肥大癥
臨床常見于以下兩種情況：①分泌GHRH的腫瘤，主要為類癌綜合征、胰臟癌、小細胞型肺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎上腺癌和嗜鉻細胞瘤等。GHRH過度分泌則促進垂體GH的過度分泌，但是由于其病程短，一般缺乏肢端肥大癥的典型表現(xiàn)，升高的GH和IGF-1不被葡萄糖抑制，但血GHRH增高，而垂體GH瘤者血GHRH正常或降低。②非GH分泌的垂體瘤如PRL瘤、ACTH瘤、TSH瘤等偶可同時合成和分泌小量的GH，其臨床特點是肢端肥大癥的表現(xiàn)很輕。
治療
治療原則
①去除病因，如切除腫瘤；②盡可能減輕肢端肥大癥癥狀、體征和代謝改變；③預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)；④消除并發(fā)癥。
治療目標
肢端肥大癥的治療目標包括：
手術(shù)治療
手術(shù)切除腺瘤是垂體GH腺瘤患者的首選治療方法。蝶鞍內(nèi)微腺瘤（＜10mm）最適宜手術(shù)切除，而大腺瘤尤其向鞍上發(fā)展或伸向海綿竇者手術(shù)治愈率降低。手術(shù)治療方法主要包括經(jīng)蝶和經(jīng)額兩種入路的垂體瘤切除術(shù)。微腺瘤的治愈率約90%，大腺瘤的治愈率50%~60%，軟組織腫脹在腫瘤切除后迅速得到改善。GH水平在術(shù)后1小時內(nèi)即降到正常水平，IGF-1水平在3~4天內(nèi)恢復(fù)正常。約10%的患者在手術(shù)全切后數(shù)年復(fù)發(fā)；垂體功能低下發(fā)生率達15%。手術(shù)并發(fā)癥包括尿崩、腦脊液鼻漏、出血、視神經(jīng)損傷、腦膜炎及垂體功能減退。
藥物治療
藥物治療適應(yīng)證：
肢端肥大癥的藥物治療主要包括生長抑素類似物（SSA）、GH受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑。
生長抑素類藥物（SSA）
該類藥物包括奧曲肽、長效奧曲肽、蘭瑞肽及帕瑞肽，該類藥物作用機制為結(jié)合生長抑素受體（SSTR，以SSTR2和SSTR5為主），抑制GH的分泌和細胞增殖。
GH受體拮抗劑
培維索孟（pegvisomant）是GH受體拮抗劑，能阻斷GH受體二聚體的形成，從而阻止GH的外周作用，使IGF-1水平降至正常。但對腫瘤體積沒有減少作用，應(yīng)使用IGF-1作為評估療效指標。該藥可單用于對SSA類似物抵抗或不耐受者，以及單獨使用SSA不能完全緩解的患者聯(lián)合使用。
多巴胺受體激動劑
該類藥物對于GH的分泌也有一定抑制作用，常用于GH和IGF-1輕度升高的患者，劑量較大，約20%患者可達到生化緩解。溴隱亭還可改善糖代謝，合并糖尿病的肢端肥大癥患者口服溴隱亭后糖代謝可改善。
放射治療（簡稱放療）
特殊類型治療
肢端肥大癥合并妊娠
肢端肥大癥合并妊娠的患者可通過經(jīng)鼻蝶手術(shù)和藥物治療。
難治性垂體GH腺瘤
少部分垂體GH腺瘤在影像學(xué)上呈侵襲性生長，較一般腺瘤生長快，對標準的手術(shù)、藥物及放療等常規(guī)治療有抵抗性，常在術(shù)后早期復(fù)發(fā)或再生長，此類腺瘤被稱為難治性垂體GH腺瘤。可選擇手術(shù)治療、藥物治療以及放療等治療方法。
垂體GH腺癌
垂體腺癌非常罕見，僅占垂體腺瘤的0.1%左右。必要時及早考慮再次手術(shù)，或放射治療同步替莫唑胺治療。根據(jù)患者病情，適時地切除轉(zhuǎn)移灶和開展靶向免疫治療或系統(tǒng)性化療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（PRRT），可能有助于提高患者生存率。
隨訪
GH瘤術(shù)后1天及出院時，測定血GH。術(shù)后第6~12周進行垂體激素檢測，以評估垂體功能和激素替代治療的需要，對于有并發(fā)癥的病人隨訪相應(yīng)的檢查項目。術(shù)后3個月復(fù)查OGTT GH水平、IGF-1水平，并復(fù)查垂體增強MRI。根據(jù)術(shù)后3個月隨訪結(jié)果，在術(shù)后6個月選擇性復(fù)查OGTT GH、IGF-1和垂體MRI等。對于控制良好的病人，術(shù)后每年復(fù)查1次OGTT GH水平及IGF-1水平，術(shù)后每年根據(jù)病人病情控制的程度復(fù)查鞍區(qū)MRI；對于有并發(fā)癥的病人應(yīng)每年進行1次并發(fā)癥的評估。
預(yù)后
肢端肥大癥的總死亡率大約是一般人群的2~4倍。根據(jù)研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高達50%的患者在50歲之前死亡，高達89%的患者在60歲之前死亡。經(jīng)過積極治療控制GH水平，并積極治療并發(fā)癥包括高血壓、心力衰竭、睡眠呼吸暫停和糖尿病在內(nèi)的并發(fā)癥也可能改善死亡率。
歷史
發(fā)現(xiàn)史
1957年，荷蘭醫(yī)生約翰內(nèi)斯·維爾（Johannes Wier）用拉丁文對肢端肥大癥進行首次的描述。1772年，法國外科醫(yī)生尼古拉·薩克魯瓦（Nicolas Saucerotte）向法國外科學(xué)院提交了一份報告，其中描述了一名39歲男子的癥狀與肢端肥大癥非常吻合。1822年，法國皮膚科醫(yī)生讓·路易斯·馬爾克·阿利貝爾（Jean-Louis Marc Alibert）稱之為“巨大淋巴結(jié)核”。1864年，意大利神經(jīng)學(xué)家精神病學(xué)家安德烈亞·維加（Andrea Verga）稱之為“面腫病”。1868年，意大利犯罪學(xué)家龍勃羅梭（Cesare Lombroso）稱這種疾病為“巨體癥”。直到1886年，法國神經(jīng)學(xué)家皮埃爾·瑪麗（Pierre Marie）首次提出“肢端肥大癥”一詞，最初也稱為“瑪麗病”。
研究史
意大利神經(jīng)學(xué)家兼精神病學(xué)家安德烈亞·維加（Andrea Verga）于1864年在一位59歲女性患者的顱骨注意到蝶鞍擴大和破壞，1877年，法國醫(yī)生亨利·亨洛特（Henri Henrot）發(fā)現(xiàn)鞍上瘤。1886年，皮埃爾·瑪麗（Pierre Marie）和巴西神經(jīng)學(xué)家若澤·達塔斯·德·蘇扎（José Dantas de Souza-Leite）、羅馬尼亞神經(jīng)學(xué)家喬治·馬爾辛斯庫（Gheorghe Marinescu）發(fā)現(xiàn)垂體增大現(xiàn)象。1887年，立陶宛內(nèi)分泌學(xué)家-糖尿病學(xué)家奧斯卡·閔可夫斯基（Oskar Minkowski）發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)垂體腫大。1892年，意大利醫(yī)生羅伯托·馬薩洛戈（Roberto Massalongo）將肢端肥大癥與增加的垂體功能聯(lián)系起來。到1900年，德國病理學(xué)家、生理學(xué)家、微生物學(xué)家卡爾·本達（Carl Benda）從一系列正常的和病理性腺體中確定，肢端肥大癥與嗜酸性垂體腫瘤有關(guān)。
治療史
奧地利外科醫(yī)生朱利葉斯（馮）霍赫恩格爾（Julius（von）Hochenegg）在1908年首次進行了經(jīng)蝶手術(shù)治療肢端肥大癥。1909年，法國放射治療安托萬·貝克萊（Antoine Beclère）首次報道，重復(fù)放療可改善某些局部腫瘤相關(guān)癥狀（頭痛、視力障礙）。1970年代，G·邁克爾·貝瑟（G.Michael Besser）開始使用多巴胺激動劑溴隱亭來控制活動性肢端肥大癥。1988年，奧曲肽被美國食品藥物監(jiān)督管理局批準用于治療肢端肥大癥。
參考資料 >
ICD-10 Version:2019.ICD-10 Version:2019.2024-04-16
ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.2024-04-16