自身免疫性肝炎（autoimmune 肝炎，AIH）是由機體對肝細胞產生自身抗體及T細胞介導的自身免疫應答所致的疾病。
根據自身抗體可進一步分為Ⅰ型和Ⅱ型自身免疫性肝炎。大部分AIH病人起病緩慢，輕者甚至無癥狀，病變活動時有乏力、腹脹、食欲缺乏、瘙癢、黃疸等癥狀。早期肝大伴壓痛，常有脾大、蜘蛛痣等。約25%病人可有急性發作過程。
在歐洲國家，自身免疫性肝炎的時點患病率約為10/10萬人～25/10萬人。自身免疫性肝炎在女性多發，男女比例為1:4，好發于30~50歲。臨床特點包括血清氨基轉移酶水平升高、高免疫球蛋白G血癥、血清自身抗體陽性，肝組織學上存在中重度界面性肝炎等。
早期診斷和恰當治療可顯著改善AIH患者的生存期和生活質量，減輕社會醫療負擔。自身免疫性肝炎的診斷主要是基于臨床表現，血清氨基轉移酶、自身抗體、γ-球蛋白等實驗室檢查和肝組織學特征性表現，并排除其他肝病病因，具體需要與丙型肝炎病毒感染、藥物性肝損傷、Wilson病等進行鑒別。
多數AIH患者對硫唑嘌呤等免疫抑制治療有應答，對免疫抑制劑無效者，可試用環孢素、他克莫司等治療。對于無疾病活動或自動緩解期的AIH、非活動性肝硬化，可暫不考慮行免疫抑制治療，但應長期密切隨訪。
自身免疫性肝炎預后差異較大，在獲得生化指標緩解后一般預后較好，初診時是否有肝硬化、治療有無應答及治療后是否反復發作，是影響長期預后的主要因素。
原發性自身免疫性肝炎在1950年開始被人們認識，20世紀60年代，Whittingham等對慢性活動性肝炎和紅斑狼瘡進行區分，自身免疫性肝炎的概念正式被提出。1992年國際自身免疫性肝炎小組會議中提出以“自身免疫性肝炎”取代原先的“自身免疫性肝病”和“自身免疫活動性慢性肝炎”。
分型
自身免疫性肝炎可根據自身抗體進一步分型。
Ⅰ型自身免疫性肝炎
Ⅰ型是最常見的類型，血清抗核抗體（ANA，靶抗原為著絲粒，52kDa SSA/Ro，組蛋白，核糖核蛋白）和抗平滑肌抗體（ASMA，靶抗原為肌動蛋白、微管蛋白、中間絲），或抗可溶性肝抗原／肝胰抗原抗體（抗SLA/LP）陽性。
Ⅱ型自身免疫性肝炎
Ⅱ型主要發生于兒童，肝腎微粒體抗體（LKM，靶抗原為細胞色素單氧化酶P450IID6)和（或）抗肝細胞溶質抗原1型（抗LC-1）陽性。
病因及發病機制
在自身免疫性肝炎發病機制中主要的自身抗原為去唾液酸糖蛋白受體（ASGP-R）和微粒體細胞色素P450ⅡD6。自身反應性T細胞及其抗原提呈細胞是AIH發病的另一必要條件。補體系統和趨化因子也參與了自身免疫性肝炎的體液免疫損傷機制。
機體對自身組織蛋白失去耐受產生自身抗體及（或）自身致敏淋巴細胞，攻擊自身靶抗原細胞和組織，發生病理改變和功能障礙。最為接受的假說是外源性抗原和自身抗原之間的分子模擬，導致自身耐受的破壞和多種血管免疫母細胞性淋巴結病出現在同一個體。
遺傳易感性
主要與人類免疫細胞抗原（HLA)Ⅰ類分子及Ⅱ類分子有關。其中HLA DR3(DRB1*0301）及DR4(DQB1*0401）是I型自身免疫性肝炎的危險因子，而Ⅱ型AIH可能與DR7有關。
環境促發因素及抗原交叉反應
一些因素如感染（麻疹病毒、肝炎病毒和EB病毒感染等）、藥物和毒素、交叉抗原等可能誘導自身抗體的產生和打破自身耐受，發生針對肝的自身免疫反應。
免疫功能異常
從體液免疫角度，自身免疫性肝炎患者可能具有抑制性T細胞功能缺陷，不能正常抑制對自身抗原有反應性的B細胞，后者產生針對自身抗原的自身抗體，進一步可通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒（ADCC）作用破壞自身細胞。
從細胞免疫角度，自身免疫性肝炎發生時HLA分子、細胞黏附分子及淋巴細胞功能相關抗原異常表達，細胞因子失衡，T細胞打破耐受而識別自身抗原，導致效應T細胞與靶細胞結合復合體的形成和細胞溶解，引起肝損傷和壞死。
流行病學
自身免疫性肝炎可以在任何年齡和種族人群中發病。
歐洲與亞洲人群中患者以女性居多，發病率和疾病狀態存在種族差異。在歐洲國家，自身免疫性肝炎的時點患病率約為10/10萬人～25/10萬人。新西蘭一項前瞻性研究顯示2008年至2010年期間自身免疫性肝炎的發病率為1.37/10萬人，而在2014年至2016年期間增長到2.39/10萬人。日本的2次流行病學調查發現2004年AIH的時點患病率為8.7/10萬人，2016年時點患病率已經增長至23.9/10萬人。
自身免疫性肝炎患者性別比例也發生了明顯變化。在日本，男女比例由1∶6.9（2004年）增長為1∶4.3（2016年）。來自其他研究中自身免疫性肝炎患者的男女比例由1:9～1∶10增長到1∶4～1∶7。中國開展的一項包含1020例自身免疫性肝炎患者的單中心回顧性觀察研究顯示，自身免疫性肝炎患者的峰值年齡為55（6～82）歲，在20歲有小的波峰，男女比例為1∶5。
病理生理學
自身免疫性肝炎的特征性肝組織學表現包括：①界面性肝炎：匯管區和小葉間隔周圍肝細胞呈碎片樣壞死，伴淋巴細胞、漿細胞為主的炎性細胞浸潤，也可出現匯管區-匯管區、小葉中央-匯管區的橋樣壞死；②淋巴漿細胞浸潤：主要見于門管區和界面處，也可出現在小葉內；③肝細胞玫瑰花瓣樣改變：指數個水樣變性的肝細胞形成的假腺樣結構，中心有時可見擴張的毛細膽管，形似玫瑰花環，一般見于界面炎周圍；④淋巴細胞穿入現象和小葉中央壞死等。
肝細胞的持續壞死刺激膠原蛋白結締組織的增生及肝細胞再生結節的形成，可表現為進展性纖維化、肝硬化。
在肝損害的各個階段，肝內膽管及毛細膽管損傷、扭曲、受壓都可造成膽汁排泄障礙，繼而出現膽汁淤積的病理學特征。
以上形態學表現都非自身免疫性肝炎所特有，慢性病毒性肝炎、藥物性肝炎都可出現這些征象。
臨床表現
發病特點
發病常隱匿性，患者可無癥狀，或訴說某些癥狀體征波動長達數月或2年以上。自身免疫性肝炎也可急性、亞急性甚至暴發性發作，臨床上很難與急性病毒性肝炎相區別。急性發病的患者大多先前已有慢性肝損傷過程。
癥狀
最常見的主訴是極度疲乏、嗜睡，其他癥狀可有厭食、體重減輕、右上腹不適或疼痛、瘙癢癥、關節肌肉疼痛、發熱等。10％的患者無任何癥狀。
自體免疫性疾病肝炎常伴有肝外免疫性疾病，一些患者以關節炎的關節疼痛、色素脫失、自身免疫性甲狀腺疾病、胰島素依賴性糖尿病就診，在治療其他疾病時出現肝病的癥狀或體征，或發現肝功能異常。
體征
常有顯性黃疸，可有肝大、脾大、蜘蛛痣、腹水、周圍水腫、嘔血及柏油便。8％患者以嘔血或（和）便血就診。30％患者就診時已有肝硬化。
檢查診斷
診斷原則
自身免疫性肝炎的診斷主要是基于臨床表現、實驗室檢查和肝組織學特征性表現，并排除其他肝病病因。
診斷標準
依據的AIH診斷積分系統（見表1），有助于診斷。少數自身免疫性肝炎病人自身抗體陰性，可能存在目前尚不能檢出的自身抗體。與慢性隱源性肝病的區別是后者對糖皮質激素治療無效。自身免疫性肝炎可與其他自身免疫性肝病如PBC、原發性硬化性膽管炎等并存，稱為重疊綜合征。
注：≥6分：AIH可能；≥7分：確診AIH
檢查項目
實驗室檢查
血清氨基轉移酶水平升高、自身抗體陽性、免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白水平升高是AIH的重要實驗室特征。
血清生物化學指標
AIH的典型血清生物化學指標異常主要表現為肝細胞損傷型改變，血清丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）水平升高，而血清堿性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨轉移酶（GGT）水平基本正常或輕微升高。病情嚴重或急性發作時血清總膽紅素（TBil）水平可顯著升高。
自身抗體與分型
大多數AIH患者血清中存在一種或多種高滴度的自身抗體，但這些自身抗體大多缺乏疾病特異性。
AIH可根據自身抗體的不同分為兩型：抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA）和/或抗平滑肌抗體（antismooth muscle antibodies，ASMA）陽性者為1型AIH，約占AIH病例的90%；抗肝腎微粒體抗體1型（antiliver 腎臟 microsome-1，抗LKM-1）和/或抗肝細胞溶質抗原1型（antiliver cytosol-1，抗 LC-1）陽性者為2型AIH。
ASMA的主要靶抗原是微絲中的肌動蛋白，后者又可分為G肌動蛋白和F肌動蛋白。高滴度抗F肌動蛋白診斷AIH的特異度較高。抗LKM-1的靶抗原為細胞色素P450 2D6。在成人AIH患者中，抗LKM-1對AIH的敏感度較低（1%），而在兒童AIH患者中敏感度較高（13%～38%）。約10%的2型AIH患者中抗LC-1是唯一可檢測到的自身抗體，且抗LC-1與AIH的疾病活動度和進展有關。抗可溶性肝抗原抗體（antisoluble liver 抗原，抗SLA）診斷AIH時特異性較高，并具有一定預后預測價值，但中國AIH患者中僅2.5%呈SLA陽性。
血清免疫球蛋白
IgG和/或γ-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫學改變之一。血清IgG水平可反映肝內炎癥活動，經免疫抑制治療后可逐漸恢復正常。
肝組織學檢查
界面型肝炎、匯管區和小葉淋巴漿細胞浸潤、肝細胞玫瑰樣花環以及淋巴細胞對肝細胞的穿透現象，被認為是典型的AIH組織學改變。嚴重時可有橋接壞死、多小葉壞死或融合性壞死。匯管區炎癥一般不侵犯膽管系統，無脂肪變性及肉芽腫。
鑒別診斷
丙肝病毒感染
丙肝病毒感染者血清ANA可低滴度陽性或LKM-1陽性，IgG水平輕度升高；抗-HCV抗體和HCV 核糖核酸陽性。病理學表現可見肝細胞脂肪變性、淋巴濾泡形成、肉芽腫形成。
藥物性肝損傷
藥物性肝損傷患者藥物史明確，停用藥物后好轉，可以與自身免疫性肝炎初步鑒別。且藥物性肝損傷患者血清氨基轉移酶水平升高和/或膽汁淤積表現匯管區中性粒細胞和嗜酸粒細胞浸潤、肝細胞大泡脂肪變性、肝細胞膽汁淤積，纖維化程度一般較輕。
代謝相關性脂肪性肝病
1/3代謝相關性脂肪性肝病患者的實驗室檢查可見血清ANA可低滴度陽性，血清氨基轉移酶輕度升高，胰島素抵抗，基于此可以進行初步鑒別。病理學表現上，代謝相關性脂肪性肝病患者肝細胞呈大泡脂肪變性、肝竇纖維化、匯管區炎癥較輕。
Wilson病
Wilson病即肝豆狀核變性，是以銅代謝障礙為特征的常染色體陰性遺傳病。Wilson病患者有明確的遺傳病史；實驗室檢查可見血清ANA可陽性，銅藍蛋白低，24h尿銅升高；體格檢查可見角膜色素環（K-F環）陽性；病理學檢查見肝細胞脂肪變性、空泡狀核形成、匯管區炎癥，可伴界面炎，可有大量銅沉著。根據以上病史及檢查可以進行鑒別診斷。
治療
一般治療
AIH患者在活動期要求臥床休息、限制體力活動，禁酒，忌用對肝臟有損害的藥物，進食富含維生素飲食。出現肝功能失代償期表現可對癥治療。
免疫抑制治療
多數AIH對免疫抑制治療有應答。
治療指征
（1）絕對指征：①血清轉氨酶至少10倍于正常上限甚至重癥（伴出凝血異常，INR>1.5）；②血清轉氨酶至少3倍于正常，而γ-球蛋白至少1.5倍于正常；③病理組織學檢查示橋樣壞死，或多小葉壞死，界面性肝炎（重度、融合）。
（2）相對指征：乏力、關節痛、黃疸癥狀明顯；血清轉氨酶和／或γ-球蛋白增高水平低于絕對指征；界面性肝炎（輕、中度）。
（3）無指征：無活動性肝硬化，既往對潑尼松和／或硫唑嘌呤不耐受，已有共存疾病。
治療方案
成人治療方案主要包絡聯合療法和單獨療法兩種：
聯合療法
優先推薦潑尼松聯合硫唑嘌呤治療：潑尼松起始30~40mg/d，4周內逐漸減至10~15mg/d；硫唑嘌呤50mg/d或1~1.5mg/(千克d)。
聯合療法特別適用于下述自身免疫性肝炎病人：絕經后婦女、骨質疏松癥、脆性糖尿病、肥胖、痤瘡、情緒不穩及高血壓病人。
單獨療法
大劑量潑尼松單獨療法：起始40~60mg/d，4周內逐漸減至15~20mg/d。
單獨療法適用于合并血細胞減少、巰基嘌呤甲基轉移酶缺乏、妊娠、惡性腫瘤的AIH病人。非肝硬化的AIH病人也可以選用布地奈德替代潑尼松（起始劑量3mg，每天3次，后減為每天2次維持）。
療程
治療應強調個體化處理。療程一般應維持3年以上，或獲得生化指標緩解后至少2年以上。2次以上復發者，以最小劑量長期維持治療。
短程治療（＜6個月）應持續進行直到疾病緩解,或確定治療失敗、出現嚴重藥物不良反應。聯合治療可顯著減少潑尼松（龍）劑量及其不良反應。也可在使用潑尼松（龍）2周出現顯著生物化學應答后再加用硫唑嘌呤。
約65%的患者治療后癥狀緩解，肝功能恢復正常（血清轉氨酶水平正常或小于正常2倍），組織學上沒有活動性肝炎證據（肝組織正常，或少量炎癥及沒有界面性肝炎）。應經肝活檢證實有組織學改善再逐漸停藥（停藥間期應不短于6周），而過早中斷治療是復發的常見原因。停藥期內應每3周進行血清AST、膽紅素、γ-球蛋白的檢查，治療結束后也應經常（至少每3個月進行1次）復查以監測復發。
其他替代藥物治療
對免疫抑制劑無效者，可試用環孢素、他克莫司等治療。第二代皮質激素布地奈德可替代潑尼松（龍）作為AIH的一線治療方案，可減輕糖皮質激素相關不良反應，但不推薦用于傳統激素無應答的病例，也不宜應用于肝硬化患者。可試用于AIH治療的二線藥物有麥考酚(MMF，每日1.5-2g或聯合潑尼松龍每日0.5-1mg/kg)、鈣調神經磷酸酶抑制劑如環孢素A[2-5mg/(kg·d)]、他克莫司(FK506，3mg，2次/d)，細胞保護性藥物多聚不飽和磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸等，其中MMF是標準治療效果不佳患者中應用最多的替代免疫抑制劑。
AIH特殊類型的處理
急性重癥AIH和急性肝衰竭
急性重癥AIH患者盡早使用甲潑尼龍（龍）（40～60mg/d）試驗性治療，糖皮質激素治療1～2周內實驗室檢查無改善或臨床癥狀惡化者，建議進行肝移植評估。AIH相關急性肝衰竭患者建議直接進行肝移植評估。
藥物性自身免疫性肝損傷
肝組織學檢查對鑒別藥物性肝損傷和AIH具有重要作用。應立即停用可疑藥物，病情較重者可短期（3～6個月）使用潑尼松（龍）治療。若停用糖皮質激素后患者肝生化指標再次升高則支持AIH診斷，需進行標準化治療。
AIH合并病毒性肝病
在進行免疫抑制治療前篩查患者的HBsAg和抗-HBc抗體以及血清HBV 脫氧核糖核酸，以評估HBV再激活風險以及啟動抗病毒治療的必要性。慢性乙型肝炎患者在病毒得到完全抑制后仍存在肝炎活動者需注意排除AIH可能。
妊娠期AIH
在AIH患者妊娠過程中，可予小劑量潑尼松（龍）（5～10mg/d）和（或）硫唑嘌呤（25～50mg/d）維持治療，而在妊娠期間應避免使用嗎替麥考酚酯。分娩后6個月內需注意預防AIH復燃。
兒童AIH
兒童AIH患者確診后即應啟動免疫抑制治療，推薦潑尼松（龍）1mg·kg－1·d－1（最大劑量不超過40mg/d）和硫唑嘌呤0.5～1.0mg·kg－1·d－1（最大劑量不超過50mg/d）聯合治療方案或潑尼松（龍）單藥治療方案。
肝移植治療
終末期肝病模型（MELD評分）>16、急性失代償、癥狀難以控制、治療不耐受或檢測到肝癌的患者可考慮肝移植。在同種肝移植后至少17％的受體AIH可能復發，主要發生于免疫抑制不充分或HLA DR3與供體不匹配的患者，移植后復發患者可通過調整免疫抑制劑的方案來控制。
預后
自身免疫性肝炎預后差異較大，在獲得生化指標緩解后一般預后較好，10年總體生存率約為80%～93%，生存期接近同齡普通人群。初診時是否有肝硬化、治療有無應答及治療后是否反復發作，是影響長期預后的主要因素。肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）發生在1%～9%的AIH相關肝硬化患者，年發病率為1.1%～1.9%。HCC危險因素是肝硬化≥10年、門靜脈高壓、持續性炎癥、反復復發和免疫抑制治療≥3年。一項系統評價及薈萃分析顯示，AIH患者中HCC合并發生率為3.06/1000人年，而AIH相關肝硬化患者中HCC的合并發生率為10.07/1000人年。AIH肝硬化患者需要密切監測HCC的發生。
歷史
肝炎引起的高蛋白血癥和特發性復發性黃疸初次于20世紀40年代被提出，但是原發性自身免疫性肝炎直到1950年才被人們認識，當時Waldenstrom認為年輕女性可以出現肝硬化、肝臟漿細胞浸潤及高γ-球蛋白血癥。1955年，紅斑狼瘡（SLE）細胞現象及抗核抗體的發現使Mackay等提出了狼瘡性肝炎的概念。
20世紀60年代，部分病人中免疫血清發現其結果與以上觀點不同。Page等證實采用嘌呤（6-巰基嘌呤）治療可以改善病人的臨床表現，也可以降低高γ-球蛋白血癥，Whittingham等對慢性活動性肝炎和系統性紅斑狼瘡進行區分，隨后提出了自身免疫性肝炎的概念。
1973年，Rizzetto等提出慢性活動性肝炎病人腎小管上皮細胞和肝細胞微粒體部分發生自身抗體反應。1987年，第一次正式對自身免疫性肝炎進行分類。同年，Manns等發現常規自身抗體血清反應陰性的病人中抗可溶性肝抗原（SLA)／抗肝胰抗原（LP）的陽性率大約為30%,所以建議將AIH分為3類。
1992年國際自身免疫性肝炎小組會議中提出以"自身免疫性肝炎"取代原先的"自身免疫性肝病"和"自身免疫活動性慢性肝炎"，并不再把臨床6個月的病程作為AIH診斷的必需條件，還把小葉性肝炎亦歸入AIH的肝組織學病變中。診斷AIH除了肝組織要有匯管周圍炎、高丙種球蛋白血癥和自身抗體外，還需除外病毒標志物（包括巨細胞病毒和EB病毒）、過量飲酒（男性35g/d以上，女性25g/d以上）、應用肝毒性藥物和血制品、膽道疾病、肝肉芽腫、鐵質或銅沉積等。血清ANA、SMA或LKM-1滴度＞1:80，血清總球蛋白或丙種球蛋白濃度大于正常上限的1.5倍等都有利于AIH的診斷。
中國于2015年修訂了《自身免疫性肝炎診斷和治療共識》，共識指出AIH是一種由針對肝細胞的自身免疫反應所介導的肝臟實質炎癥，以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G(immunoglobulinG,lgG）和（或）γ-球蛋白血癥、肝組織學上存在界面性肝炎等為特點，如不治療常可導致肝硬化、肝衰竭。并于2021年再次修訂《自身免疫性肝炎診斷和治療指南》。
參考資料 >
ICD-10 Version:2019.ICD-10 Version:2019.2024-02-21
ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.2024-02-21