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鈣離子
來源:互聯(lián)網(wǎng)

鈣離子(ca(clo)2+)是鈣元素在化合物中的存在形式,是機(jī)體各項生理活動不可缺少的離子。對于維持細(xì)胞膜兩側(cè)的生物電勢、維持正常的神經(jīng)傳導(dǎo)功能、維持正常的肌肉伸縮與舒張功能和神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)功能,以及一些激素的作用機(jī)制均通過鈣離子表現(xiàn)出來。

鈣元素(Ca)是重要的人體組成之一,一般以鈣離子形式存在。在不同的細(xì)胞中,鈣離子調(diào)控著肌肉收縮、腺體分泌、神經(jīng)遞質(zhì)受體釋放、突觸可塑性、蛋白質(zhì)磷酸化、基因表達(dá),以及細(xì)胞的分裂、分化、發(fā)育、死亡等重要生命過程。正常情況下,細(xì)胞質(zhì)中的鈣離子濃度通常在100nmol/L,而細(xì)胞外的濃度是細(xì)胞質(zhì)中的一萬倍以上,這樣的濃度差異主要靠細(xì)胞膜對鈣離子極低的通透性和鈣親合蛋白的緩沖以及細(xì)胞膜兩側(cè)的鈣泵等功能維持。另外,鈣離子是簡單的無機(jī)化合物離子,既不能被合成,也不能被降解,因此鈣離子復(fù)雜多樣的生理功能是由其時空動態(tài)特征所決定的。

鈣離子是人體內(nèi)含量最多的陽離子,是骨組織的主要成分之一,也在機(jī)體各種生理和生物化學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。鈣在人體內(nèi)含量很大,絕大部分都存在于骨骼和牙齒中,很少量存在于血液和組織里。各種食物里都有鈣離子,其中牛奶和奶制品中最多,200毫升牛奶(一杯左右)含鈣離子300毫克左右。

信息

綜述

鈣離子是鈣元素在化合物中的存在形式。鈣原子失去了兩個電子就成了鈣離子。

鈣元素(Ca)是重要的人體組成之一,一般總以鈣離子形式存在。鈣在人體內(nèi)含量很大,絕大部分都存在與骨骼和牙齒中,很少量存在于血液和組織里。由于新陳代謝每天都需要從食物中補(bǔ)充一定量的鈣。成人推薦每日攝取1000毫克,長身體的時候推薦每日1300毫克。所以青少年需要的鈣比成人高一些,因為骨骼的發(fā)育需要。身高發(fā)育跟遺傳有關(guān),但跟出生之后的營養(yǎng)同樣有關(guān)。保證足夠的營養(yǎng)包括鈣很重要,這也是為什么子女比父母輩平均身高高的原因。

各種食物里都有鈣離子,牛奶和奶制品里最多。比如200毫升牛奶(一杯左右)含鈣離子300毫克左右。所以即使胃口不好吃不好東西加上兩杯牛奶也足夠了。如果真的要補(bǔ)的話多吃些豆制品,菠菜等鈣含量高的食物,天然食物營養(yǎng)均衡是最好的選擇。

鈣離子的檢驗

焰色反應(yīng):若某物質(zhì)的焰色為磚紅色,則該物質(zhì)含ca(clo)2+

1,取一鉑絲用稀鹽酸酸洗后灼燒,反復(fù)多次,直至火焰變?yōu)闊o色.

2,將鈣產(chǎn)品放在碾缽中用,玻璃棒碾成粉末.

3,用鉑絲分別蘸一些粉末放置酒精燈上灼燒,觀察火焰的顏色.

水中鈣離子的測定

測定鈣、鎂離子的可靠方法為重量法,這種方法手續(xù)繁瑣,分析速度慢,常用的方法是乙二胺四乙酸二鈉絡(luò)合滴定法,EDTA絡(luò)合滴定法適用于工業(yè)循環(huán)冷卻水中鈣含量在2-200mg/l,鎂含量在2-200 mg/l的測定,也適用于其他工業(yè)用水及生活用水中鈣、鎂離子含量的測定。

鈣離子的測定:用移液管吸取50ML水樣于250ML錐形瓶中,加1ML1+1鹽酸溶液,煮沸半分鐘,加三乙醇胺1+2溶液2ML,再加氫氧化鉀(20%)溶液5ML,加少量鈣-羧酸指示劑,再用EDTA標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行滴定,當(dāng)溶液顏色由紫紅色變?yōu)榱了{(lán)色時即為終點。

作用

綜述

它的主要生理功能均是基于以上的基本細(xì)胞功能,主要有以下幾點:

1.鈣離子是凝血因子,參與凝血過程;

2.參與肌肉(包括骨骼肌、平滑肌)收縮過程;

3.參與神經(jīng)遞質(zhì)合成與釋放、激素合成與分泌;

4.是骨骼構(gòu)成的重要物質(zhì)。

其中幾個重要作用的產(chǎn)生機(jī)制如下:

傳導(dǎo)神經(jīng)信號

機(jī)制:促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)分泌。

當(dāng)?shù)谝粋€細(xì)胞興奮時,產(chǎn)生了一個電沖動,此時,細(xì)胞外的鈣離子流入該細(xì)胞內(nèi),促使該細(xì)胞分泌神經(jīng)遞質(zhì),神經(jīng)遞質(zhì)與相鄰的下一級神經(jīng)細(xì)胞膜上的蛋白分子結(jié)合,促使這一級神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生新的電沖動。以此類推,神經(jīng)信號便一級一級地傳遞下去,從而構(gòu)成復(fù)雜的信號體系,乃至最終出現(xiàn)學(xué)習(xí)、記憶等大腦的高級功能。

當(dāng)機(jī)體缺鈣時,神經(jīng)遞質(zhì)的釋放受到阻隔,人體的興奮機(jī)制和抑制機(jī)制遭到破壞。如果是兒童缺鈣,會夜啼、夜驚、煩躁失眠,嚴(yán)重的導(dǎo)致大腦發(fā)育障礙,出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、多動、學(xué)習(xí)困難等癥,影響大腦成熟和智力。

讓心臟跳動

機(jī)制:帶正電的鈣離子,讓細(xì)胞內(nèi)外發(fā)生電壓

帶正電的鈣離子,穿過細(xì)胞膜,進(jìn)入心肌細(xì)胞,因為細(xì)胞內(nèi)外的鈣濃度相差較大,形成較大電位差,產(chǎn)生了刺激細(xì)胞膜收縮的生理效應(yīng)。

心肌細(xì)胞收縮,又將鈣離子給泵出了細(xì)胞膜外,形成反向的電位差,心肌細(xì)胞膜在這種反向電位差的作用下,開始舒張;舒張后,細(xì)胞膜的通透性增強(qiáng),鈣離子再次穿過細(xì)胞膜進(jìn)入心肌細(xì)胞,再次引起心肌收縮,如此往復(fù),心臟就有節(jié)律地跳動起來。

傳遞御敵信號

機(jī)制:外來抗原激活T細(xì)胞受體,啟動了鈣離子介導(dǎo)的信號通路,促使免疫細(xì)胞分化和生長。

當(dāng)病菌、細(xì)菌、毒物等外來入侵者侵入人體時,是鈣離子首先發(fā)出預(yù)警信號;隨后鈣離子又發(fā)出入侵者有何特性的信號,免疫系統(tǒng)隨之組織相應(yīng)的免疫細(xì)胞,捕獲和吞噬敵人。

一旦鈣缺乏,就會發(fā)生免疫系統(tǒng)功能下降、紊亂,引發(fā)疾病。如:自體免疫性疾病疾病紅斑狼瘡、風(fēng)濕??;皮炎:皮炎、痤瘡等。補(bǔ)鈣,對治療這些病有重要作用,反證了鈣的功能。

調(diào)節(jié)酶的活性

機(jī)制:細(xì)胞內(nèi)的鈣調(diào)節(jié)蛋白與鈣離子結(jié)合,形成的一種配位化合物,可激活體內(nèi)多種酶的活性。

如果皮膚被割傷了,流血了,鈣離子立刻發(fā)出信號,逐級激活凝血酶,啟動凝血機(jī)制,以止血。

食物中的營養(yǎng)要靠酶的分解,才能被人體吸收,而蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶、ATP酶等多種酶和激素,要靠鈣離子的作用,才會充滿活性,因此營養(yǎng)學(xué)有“補(bǔ)鈣,是補(bǔ)充一切營養(yǎng)的根源”的說法。

調(diào)控配子的成熟和受精卵

機(jī)制:精子脫氧核糖核酸的最前端,是一個由鈣組成的頂體。

精子攜帶的DNA的最前端是一個由鈣組成的頂體,正是這個鈣頂體使精子在到達(dá)卵細(xì)胞邊緣時,破壞和穿透卵細(xì)胞的內(nèi)層膜,受精的一瞬間就這樣發(fā)生了。

同時由鈣組成的波狀物環(huán)繞著卵細(xì)胞,這被稱為鈣振蕩。鈣振蕩起到了激活卵子的作用,使卵子獲得受精能力,一個生命的孕育從此開始了。

因此,鈣若不充足,直接影響人的性功能和精子的活力,導(dǎo)致不育。

近期研究發(fā)現(xiàn),鈣參與著更廣泛的生理過程,如細(xì)胞應(yīng)激性的控制、細(xì)胞代謝、細(xì)胞形態(tài)的維持、細(xì)胞周期的調(diào)控等。

鈣離子可以激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的酶類

1、鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征

內(nèi)環(huán)境游離的鈣濃度遠(yuǎn)高于細(xì)胞內(nèi)鈣濃度,而細(xì)胞內(nèi)的鈣離子則有90%以上儲存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體內(nèi)),胞質(zhì)內(nèi)的鈣濃度很低。如果細(xì)胞質(zhì)膜或細(xì)胞內(nèi)鈣庫的鈣離子通道開啟,可引起胞外鈣的內(nèi)流或細(xì)胞內(nèi)鈣庫的鈣釋放,使胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度急劇升高。而鈣離子進(jìn)入胞質(zhì)后,又可再經(jīng)細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵(鈣離子-atp酶)返回細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)鈣庫,維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。

2、鈣離子的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是鈣調(diào)蛋白

鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)是一種鈣結(jié)合蛋白,分子中有4個結(jié)構(gòu)域,每個結(jié)構(gòu)域可結(jié)合1個鈣離子。胞質(zhì)中鈣離子濃度低時,鈣調(diào)蛋白不易結(jié)合鈣離子;隨著胞質(zhì)中 鈣離子濃度增高,鈣調(diào)蛋白可結(jié)合不同數(shù)量的鈣離子,形成不同構(gòu)像的鈣離子/鈣調(diào)蛋白配位化合物。鈣調(diào)蛋白本身無活性,形成鈣離子/鈣調(diào)蛋白復(fù)合物后具有調(diào)節(jié)功能,可調(diào)節(jié)鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶的活性。

3、鈣調(diào)蛋白不是鈣離子的特定靶分子

除了鈣調(diào)蛋白,鈣離子還結(jié)合PKC、AC和cAMP-PDE等多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,通過變構(gòu)效應(yīng)激活這些分子

補(bǔ)鈣事項

補(bǔ)鈣從孕前開始

骨鈣:胎兒期,首先形成了一個骨化中心,即由軟組織(骨膠原)構(gòu)成的骨骺,胎盤輸送來的鈣等營養(yǎng)物質(zhì)不斷地在骨骺上沉積,胎兒出生時,小胳膊等骨頭已基本形成,只是硬度不夠罷了。嬰兒出生,從食物中攝取的鈣等營養(yǎng)物質(zhì),繼續(xù)在骨骺上沉積,形成“羥磷灰石”。此時,新骨100%地更新舊骨,并不斷地伸長、硬化,需要大量的鈣。

血鈣:胎齡25周至生后6個月內(nèi),是扣帶皮層各種神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)、神經(jīng)纖維發(fā)育的激增期,神經(jīng)細(xì)胞生長速度極快。2歲后細(xì)胞增殖速度減慢、體積增大。

孕婦補(bǔ)鈣要從孕前開始,如果孕婦缺鈣,可使胎兒腦細(xì)胞分裂減慢,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目減少,嚴(yán)重者神經(jīng)元數(shù)目亦少,智能發(fā)育遲緩。

青年時爭取較高骨峰值

骨鈣:我們的骨頭里有成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞。在嬰兒青年期,成骨細(xì)胞的活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于破骨細(xì)胞,讓骨頭在正常的新陳代謝過程中,新骨的生成,遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于舊骨。到30歲時,人的骨峰值達(dá)到高峰。如果這一階段鈣攝入量充足,獲取了一個較高的骨峰值,以后即使發(fā)生退行性的骨丟失,也不容易骨質(zhì)疏松癥。

已經(jīng)證實,青少年時期缺乏運(yùn)動,將嚴(yán)重影響到骨密度和骨礦含量的儲備。血鈣:學(xué)生學(xué)習(xí)緊張,如果給高度用腦的學(xué)生,尤其是那些有過于緊張、失眠、情緒失控等應(yīng)考綜合征的學(xué)生,補(bǔ)充足夠的鈣,增強(qiáng)神經(jīng)組織的傳導(dǎo)能力和收縮性,可使他們在學(xué)習(xí)時注意力高度集中、提高效率;在休息時能充分休息、徹底放松,保持良好、高效的學(xué)習(xí)狀態(tài)。

中老年減緩骨丟失速度

骨鈣:30-40歲,成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性相當(dāng),維持著高骨峰值的水平;40歲后,破骨細(xì)胞活性大于成骨細(xì)胞。

但是,生命中后期盡管不能增加骨密度,如果鈣攝入量充足,至少能保持已有的骨密度并且增加骨礦含量。

血鈣:缺鈣,神經(jīng)調(diào)節(jié)能力下降,可讓老人記憶力減退、耐力下降、神經(jīng)衰弱、阿爾茲海默癥

植物雌激素保護(hù)婦女

前兩天下雪,記者在某三級甲等醫(yī)院看到,幾分鐘內(nèi)有3位因路滑摔倒而骨折的市民前來就診,竟全是50多歲的女性。原因是更年期婦女,失去了雌激素的保護(hù),骨丟失遠(yuǎn)大于男性。

女性孕育,消耗大量的鈣,為補(bǔ)其不足,女性產(chǎn)生了一種特殊的生理功能,即讓雌激素刺激調(diào)控鈣平衡的甲狀旁腺素,進(jìn)而激活成骨細(xì)胞,促進(jìn)骨質(zhì)的生成。

而絕經(jīng)婦女因雌激素水平下降,甲狀旁腺素的分泌和維生素D的羥化功能被抑制,導(dǎo)致骨鈣丟失。

大豆異黃酮,其分子結(jié)構(gòu)與人體自身分泌的雌激素極其相似,故稱植物雌激素,可對絕經(jīng)期婦女“雌激素”繼續(xù)保護(hù)。

補(bǔ)充維生素D有利于鈣離子吸收

維生素D是鈣被骨髓吸收的載體,L-天門冬氨酸鈣鈣立速不需要維生素D輔助吸收,會直接被小腸絨毛吸收。

知識

補(bǔ)鈣紅綠燈

1、綠燈:維生素D幫助鈣吸收

(1)、腸粘膜是鈣吸收的首要通道,而維D可促使腸道粘膜生成鈣結(jié)合蛋白,“運(yùn)載”鈣離子穿過腸腔壁進(jìn)入血液。

(2)、維D能直接刺激骨骼中的成骨細(xì)胞,促進(jìn)鈣鹽沉積;維D還能促進(jìn)破骨細(xì)胞的活性,使舊骨質(zhì)中的骨鹽溶解而增加骨鈣釋放。

(3)、維D在腎臟,間接地促進(jìn)腎小管對鈣的“回收利用”。

2、黃燈:少食鹽等于補(bǔ)鈣。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn),鹽的攝入量越多,鈣的吸收就越差?!靶掳嫔攀持改稀蓖扑]的標(biāo)準(zhǔn)是,每人每日食鹽量不超過6克。

鈣質(zhì)遷徙釀惡果

每日鈣攝入量不足,血鈣“奪取”骨鈣,以保證生命活動之需,而鈣質(zhì)的遷徙,會造成血管硬化等惡果。

人體有一個自穩(wěn)系統(tǒng),當(dāng)血鈣水平低時,立刻發(fā)布一種信息,甲狀旁腺接到信息后,立即分泌“破骨素”,這種激素刺破骨膜,激活破骨細(xì)胞,溶出骨鈣,補(bǔ)血鈣之不足。而這些溶出的骨鈣,其濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血鈣,極易沉積在血管壁上,吸引膽固醇進(jìn)入血管,造成動脈硬化。近年來醫(yī)學(xué)研究表明,補(bǔ)鈣,不僅可以防骨質(zhì)疏松癥,還可以防治動脈硬化和高血壓,還有顯著的降低血脂作用。

鈣離子拮抗劑

鈣離子拮抗劑也叫鈣通道阻滯劑,是高血壓治療中一類非常重要的藥物,我國有一半以上服藥治療的高血壓患者應(yīng)用鈣離子拮抗劑。國際上的重要臨床研究顯示,亞洲患者對鈣離子拮抗劑更敏感,也更容易堅持治療。那么,鈣拮抗劑是如何降低血壓的呢?這一類藥物該如何正確使用呢?

講到鈣離子拮抗劑的作用機(jī)理,首先要談高血壓是如何產(chǎn)生的。血壓是指血液在血管內(nèi)流動時對血管壁產(chǎn)生的側(cè)壓力。絕大部分高血壓患者(90%以上)沒有特定的病因,多是隨著年齡增加,血管壁彈性減弱,阻力增加而引起的。在心肌和血管壁平滑肌細(xì)胞膜上都有鈣離子通道,它像一扇大門一樣控制鈣離子的出入,細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加,可以引起細(xì)胞的收縮,使血管阻力增加,血壓升高。鈣離子拮抗劑就像忠實的門衛(wèi),它與鈣離子通道結(jié)合后,就阻止了鈣離子進(jìn)入細(xì)胞,從而使血管松弛,阻力減小,血壓降低。另外,有些鈣離子拮抗劑氨氯地平(絡(luò)活喜),地爾硫卓還能直接舒張供給心臟血液的冠狀動脈,用于治療心絞痛。

鈣拮抗劑是一個成員眾多的大家庭,很像在同一把大傘下避雨的人,性別、年齡、種族、性格各不相同。使用歷史最長、最普遍的是硝苯地平(心痛定),它是第一代的鈣離子拮抗劑。服用心痛定后血壓很快降低,但由于血管迅速擴(kuò)張,病人常常感到頭痛、心跳快、面紅、不容易堅持治療。另外,心痛定作用持續(xù)時間短,一般每天需服用3次,并且兩次服藥間血壓可能會上升,很難做到24小時有效控制血壓。基于我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展現(xiàn)狀,還有相當(dāng)部分患者需要價格低廉的藥物,但此時需注意不要長期、大劑量服用短效的鈣離子拮抗劑,可以加用β-阻滯劑以加強(qiáng)療效,減少副作用。

為了克服第一代鈣離子拮抗劑的缺點,又開發(fā)了第二代藥物,包括短效鈣離子拮抗劑的緩釋和控釋劑型,通過給以往不夠理想的短效藥物穿上一件特殊的外衣,達(dá)到作用持續(xù)時間延長,副作用減少的目的。但患者的胃腸道功能可能影響藥物的療效,所以此類藥不能掰成兩半服用。

絡(luò)活喜是第三代鈣離子拮抗劑的代表藥物,也是分子本身長效的鈣離子拮抗劑。它的半衰期長達(dá)35—50小時,因此不需要使用緩釋或控釋劑型,就可以做到每日服用一次,24小時平穩(wěn)控制血壓,并且它的療效不受患者胃腸道功能和食物的影響,也可以和絕大多數(shù)藥物一起服用,還可以掰成兩半服用。另外,由于它的作用持續(xù)時間很長,病人偶爾漏服一次不會造成血壓升高。

值得一提的是,鈣劑與鈣離子拮抗劑不矛盾。實際上,這兩種藥物雖然作用相反,但聯(lián)合使用時,其作用非但不會相互抵消,而且能相互促進(jìn)。

補(bǔ)鈣是為了糾正負(fù)鈣平衡,防止體內(nèi)的鈣代謝紊亂和骨鈣丟失,同時避免鈣鹽異常沉積在血管、軟組織內(nèi),減少動脈粥樣硬化的發(fā)生。細(xì)胞膜上有專門的鈣離子通道,正常情況下,細(xì)胞外的鈣離子濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度,這種濃度梯度的維持主要靠的是鈣離子通道。一旦細(xì)胞膜上鈣離子通道調(diào)控失靈,大量鈣離子就會進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),引起血管平滑肌收縮,血壓就會升高,甚至?xí)鹦慕g痛、心肌梗死。鈣離子拮抗劑可通過拮抗鈣離子通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞,從而減少血管的收縮。適當(dāng)正確地使用鈣離子拮抗劑能及時關(guān)閉鈣離子通道,阻斷鈣離子的非正常內(nèi)流。臨床中常用的鈣離子拮抗劑,如硝苯地平、氨氯地平、拉西地平等都是治療高血壓的首選藥物。由此可見,鈣劑與鈣離子拮抗劑均能起到保護(hù)心腦血管、預(yù)防和治療高血壓的作用,兩者同服并不矛盾。

臨床研究發(fā)現(xiàn),老年性高血壓患者在服用降壓藥的同時,服用鈣劑有助于降低血壓。此外,補(bǔ)充鈣劑能抵消高鹽膳食對自發(fā)性高血壓的致高血壓作用,這可能與鈣劑可防止血漿中去甲腎上腺素濃度的升高有關(guān)。

鈣離子與機(jī)體衰老和缺鈣

細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加,導(dǎo)致細(xì)胞功能異常(減退或衰竭),是機(jī)體衰老的進(jìn)程。也就是說,人衰老的過程(機(jī)體器官功能減退的過程)就是細(xì)胞內(nèi)鈣增加的過程。細(xì)胞內(nèi)為什么鈣會增加呢?

缺鈣是一個主要且重要因素:缺鈣——甲狀旁腺激素分泌增加——骨鈣溶解釋放至血液(可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥)——鈣進(jìn)入細(xì)胞——細(xì)胞內(nèi)鈣增加——降鈣素分泌增加——血鈣回至骨骼(導(dǎo)致骨質(zhì)增生)

上述過程是個循環(huán)、反饋過程。細(xì)胞內(nèi)鈣增加,平滑肌緊張度增加,在部分人就會出現(xiàn)血壓升高——高血壓。

從上述循環(huán)過程看,血鈣不能真實反映機(jī)體鈣的水平。因此并不能以血鈣水平斷定缺鈣與否。

所以,適當(dāng)補(bǔ)鈣對延緩衰老、預(yù)防疾病有相當(dāng)重要的臨床意義。

參考資料 >

鈣離子. PubChem.2024-10-24

[科普中國]-鈣離子.科普中國網(wǎng).2024-03-05

細(xì)胞內(nèi)鈣離子.中國大百科全書.2024-03-05

新知問答|為什么手放在某一處時間久了會失去觸覺?.今日頭條.2024-03-05

[科普中國]-鈣代謝紊亂.科普中國網(wǎng).2024-03-05

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