成骨不全癥（OI），又名脆骨病，是最常見的單基因遺傳性骨病。
成骨不全癥以骨量低下、骨骼脆性增加和反復骨折為主要特征，由重要的骨基質蛋白I型膠原蛋白(type I collagen) 編碼基因及其代謝相關基因突變所致。新生兒患病率約為1/15000~20000。OI常常幼年起病，輕微創(chuàng)傷后反復發(fā)生骨折，病情嚴重者可能在宮內或出生時即骨折，導致脊柱側凸、胸廓塌陷、四肢彎曲等畸形，甚至可因肺部感染、胸廓畸形引發(fā)心、肺衰竭而死亡。患者還可伴有聽力下降、關節(jié)韌帶松弛和心臟瓣膜病病變等骨骼外表現。
2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯合制定了《第一批罕見病目錄》，成骨不全癥被收錄其中。
分型
根據臨床表型、Sillence等將OI分成I至Ⅳ型：
I型輕型，多無骨畸形表現，患者身高無明顯變矮
Ⅱ型圍生期致死型，常圍生期有多發(fā)骨折、嚴重骨骼畸形，引發(fā)心肺功能衰竭而致死
Ⅲ型重型，常有多發(fā)骨折、進行性骨骼畸形及身材矮小癥中型，病情介于I型和Ⅲ型之間
Ⅳ型中型，病情介于I型和Ⅲ型之間
Ⅴ型有肥厚性骨痂、橈骨頭脫位、前臂骨間膜鈣化等特征性表現
Ⅵ型骨組織具有魚鱗狀類骨質堆積，血清色素上皮衍生生長因子水平極低
Ⅶ型中重型，早發(fā)骨折，股骨有爆米花樣骨
Ⅷ型病情與Ⅶ型接近
Ⅸ型病情與Ⅶ型接近
Ⅹ型致死型，常有三角臉、面中部發(fā)育不良、肌力下降、腦積水等表現
Ⅺ型中重型，可伴有Bruck綜合征，即脆性骨折、關節(jié)攣縮、脊柱側凸
Ⅻ型中型，可有牙齒晚萌，面中部發(fā)育不良，前額與眉弓突出、聽力下降等表現
XⅢ型中重型，反復骨折伴骨畸形，多數患者BMD升高，骨脆性增加
XⅣ型輕重不一，無牙本質發(fā)育不全及聽力受損
XV型純合突變者表型嚴重，可有眼險下垂或高腭弓、腦部畸形或神經發(fā)育遲，AD遺傳者常表現早發(fā)性骨質疏松癥
XVI型純合突變者表型嚴重，圍產期致死：雜合突變攜帶者或復合雜合突變 者表型較輕
XⅦ型中重型，可伴語言或運動發(fā)育遲緩、下肢肌力下降等
XⅧ型中重型，可有藍鞏膜、脊柱側凸、胸廓畸形，可伴有皮膚相關綜合征
病因
致病原因?
OI可由多種致病基因突變所致，已報道的致病基因至少有21種DB.1。I型膠原由 兩條al鏈和一條a2鏈構成有序的三螺旋結構， 其編碼基因COL1A1或COL1A2突變是導致OI的最主要原因，所致OI呈常染色體顯性遺傳。如COL1A1/COL1A2基因突變導致I型膠原蛋白數量減少，常常引起輕型OI；而COL1A1/COLIA2基因突變導致Ⅰ型膠原三螺旋分子結構異常，往往引起中、重型OIN。由干擾素誘導跨膜蛋白5基因（IFITM5）突變所致具有獨特臨床表現的V型OI也呈常染色體顯性遺傳回。少數OI呈常染色體隱性遺傳或X染色體伴性遺傳，其相關基因突變影響I型膠原分子的修飾、組裝、運輸等過程，或影響骨骼礦化、成骨細胞分化等導致OI。
發(fā)病機制
由I型膠原蛋白編碼基因或其代謝相關調控基因突變，導致Ⅰ型膠原蛋白數量減少或質量異常，引起骨皮質變薄、骨小梁纖細或形態(tài)異常，使骨密度顯著降低、骨微結構損害、骨強度下降，反復發(fā)生骨折和進行性骨骼畸形，其遺傳模式主要呈常染色體顯性遺傳，少數呈常染色體隱性遺傳，罕有X染色體伴性遺傳。
流行病學
新生兒患病率約為1/15000~20000。青少年型和家族性骨質疏松癥患者中，有相當一部分是未確診的OI。
病理生理學
臨床表現
OI的主要臨床表現是自幼起病的輕微外力下反復骨折，進行性骨骼畸形，不同程度活動受限。骨骼外表現可以有藍鞏膜、牙本質發(fā)育不全、聽力下降、韌帶松弛、心臟瓣膜病病變等。
檢查診斷
由于成骨不全癥表型的多樣性以及越來越多的隱性遺傳的亞型被發(fā)現，很難制定一個明確的診斷標準。如果有明確的陽性基因檢測結果或生化檢測結果，則可以確診。當基因檢測或生化檢測不可行或者結果為陰性時，則需要通過臨床及影像學標準進行診斷。
基因診斷標準：陽性的基因檢測結果。
生化診斷標準：例如從皮膚成纖維細胞分離的膠原蛋白生化檢驗或定量研究發(fā)現同正常對照存在差異。
臨床標準：如果基因檢測為陰性結果或沒有進行基因檢測，可以按照影像學片子的變化進行臨床診斷。通常前3年需要每6個月進行一次臨床及影像學的評估，此后每年一次。
鑒別診斷
成骨不全癥具有典型臨床和X線表現者診斷不難，但應與軟骨發(fā)育不全，顱骨發(fā)育不全，甲狀旁腺功能亢進癥等鑒 別，非典型者還需與佝僂病、維生素C缺乏癥等鑒別。
治療
生活方式干預
跌倒容易誘發(fā)骨折，因此OI患者日常生活中應注意避免跌倒。患者反復骨折，活動受限，可 能引起肌肉萎縮，因此應加強功能鍛煉，以提高 肌肉強度，改善身體協調能力，避免廢用性骨質 疏松的發(fā)生。進食含鈣豐富的食物，加強戶外陽 光照射，促進皮膚合成維生素D，也有益于患者的骨骼健康。
藥物治療
兒童OI患者，如存在椎體壓縮性骨折，或10歲前發(fā)生兩次以上長骨骨折，或18歲前發(fā)生3次以上長骨骨折，建議藥物治療；成人OI患者，發(fā)生椎體壓縮性骨折或長骨骨折，建議藥物治療；絕經后和50歲以上男性OI患者，如骨密度符合骨質疏松癥 (即骨密度T評分≤-2.5），也建議藥物治療。
常見藥物治療包括：雙膦酸鹽類藥物、甲狀旁腺素N端1-34片段、RANKL單克隆抗體、骨硬化病素單克隆抗體、轉化生長因子β單克隆抗體治療。
手術治療
對于發(fā)生不穩(wěn)定骨折、骨擠延遲愈合或不愈合；出現嚴重骨骼畸形、嚴重或反復關節(jié)內骨折造成創(chuàng)傷性關節(jié)炎，活動受限明顯，影響生活質量時，需行手術治療。
前沿治療
分子治療，自體骨髓干細胞基因改良后回輸、反義寡聚核苷酸制技術、病毒介導的基因添加技術等。處于研究階段，尚未應用于臨床治療。
預防
成骨不全癥呈常染色體顯性或隱性遺傳方式，可為散發(fā)病例，尚無有效預防措施。
預后
嚴重者在子宮內死亡，或在娩出后1周內死亡。大多數由于顱內出 血所致，或因繼發(fā)性感染。如能存活1個月，就有長期存活的可能性。 在嬰兒期，多次多處的骨折，為處理上的主要困難。過了青春期，骨折 次數即逐漸減少。婦女在絕經期后骨折又有增加的趨勢。骨折雖能正常 愈合，但因未及時發(fā)現或因處理不當而發(fā)生假關節(jié)者亦不少。骨盆的畸 形可使分娩發(fā)生困難。神經系統(tǒng)的并發(fā)癥，包括腦積水，顱神經受壓而 產生相應的功能障礙，脊柱畸形可造成截癱。
公共衛(wèi)生
每年的5月6日為國際成骨不全癥日。
2010年，澳大利亞的成骨不全癥病友和家長共同發(fā)起了Wishbone Day，之后多個國家的成骨不全癥組織加入到此關注日活動中。
2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯合制定了《第一批罕見病目錄》，成骨不全癥被收錄其中。
2021年5月6日，2021國際成骨不全癥日暨首個罕見骨病關注月活動啟動儀式在位于杭州市的浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院(浙大二院)舉行。活動中，患者及其家屬講述了他們的故事，希望讓“不罕見的愛”可以在更多人中傳遞。
2023年國際成骨不全日的主題是“從骨子里酷起來”。
相關病例
2017年，18歲的印度比哈爾市女孩Sabal Parveen自出生20天左右便被確診為成骨不全癥，骨頭已經碎裂了1000多次。
2020年6月新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院（自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院）風濕科主任照日格圖、古結乃特汗·拜克里木副主任醫(yī)師與干部二科副主任祁燕共同確診一例罕見病例——成骨不全癥?；颊?3歲，男性，2020年5月6日因“右髖關節(jié)疼痛”收治我院風濕科。入院時查體發(fā)現患者雙關節(jié)活動受限，雙側4字試驗陽性，右側較重，枕墻距不為零，胸廓活動度小于2.5cm，指地距20cm。
參考資料 >
衛(wèi)生健康委 科技部 工業(yè)和信息化部 藥監(jiān)局 中醫(yī)藥局.中國政府網.2023-11-07
我院成功舉辦2022第十三屆國際成骨不全癥日義診活動.銅川市人民醫(yī)院.2023-11-05
解析成骨不全癥的秘密，從骨子里酷起來.網易.2023-11-06
國際成骨不全癥日：罕見病患者講述“不罕見的愛”.百家號.2023-11-06
印度女孩患罕見成骨不全癥 骨頭碎裂1000余次_全球趣聞_海峽網.海峽網.2023-11-05
【新聞快遞】醫(yī)院多學科聯合診療罕見病——成骨不全癥.搜狐網.2023-11-05