氯氮卓（chlordiazepoxide）淡黃色結晶粉末，分子式為C16H14ClN3O，分子量為299.75500，密度為1.29g/cm3，熔點為236-236.5oC，沸點為451ocat760mmHg。
簡介
中文別名：甲氨二氮卓；7-氯-2-甲氨基5-苯基3H-1，4-苯并[a]芘二氮雜卓-4-氧化物
英文名稱：Chlordiazepoxide
英文別名：7-Chloro-2-(methylamino)-5-phenyl-3H-1，4-benzodiaze松屬4-oxide；10-Chloro-3-hydroxy-N-methyl-2-phenyl-3，6-diazabicyclo[5.4.0]undeca-1，6，8，10-tetraen-5-imine；Librium
CAS號：58-25-3
分子式：C16H14ClN3O
分子量：299.76
外觀與性狀：淡黃色結晶粉末
密度：1.29g/cm
熔點：236-236.5oC
閃點：226.6oC
儲存條件：ControlledSubstance,-20oCFreezer,UnderInertAtmosphere
藥典信息
本品為JV-甲基5-苯基7-氯-3H-1，4-苯并[a]芘二氮萆-2-胺-4-氧化物。按干燥品計算，含C1SH?C1N30不得少于99.0%。
性狀
本品為淡黃色結晶性粉末；無臭，味苦。本品在乙醚、三氯甲烷或二氯甲烷中溶解，在水中微溶。
吸收系數取本品，精密稱定，加鹽酸溶液（9-1000)溶解并定量稀釋制成每lml中約含15fzg的溶液照紫外-可見分光光度法（附錄IVA),在308nm的波長處測定吸光度，吸收系數（￡：-。為309?329。
鑒別
取本品約lOmg,加鹽酸溶液（9-1000)10ml溶解后，加碘化鉍鉀試液1滴，即生成橙紅色沉淀。
取本品，加鹽酸溶液（9—1000)制成每lml中含7叫的溶液，照紫外-可見分光光度法（附錄IVA)測定，在245nm與308nm的波長處有最大吸收。
本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致（附錄IVC)。
取本品約lOmg,加鹽酸溶液（1—2)15ml，緩緩煮沸15分鐘，放冷；溶液顯芳香第一胺類的鑒別反應（附錄01)。
檢查
酸性溶液的澄清度取本品0.50g，加鹽酸溶液(9-200)25ml，振搖使溶解，溶液應澄清；如發生渾濁，與對照液（取標準鉛溶液10ml，加5%碳酸氫鈉溶液lml，混勻，再加水Hml)比較，不得更濃。
有關物質避光操作，臨用新制。取本品適量,精密稱定，加流動相溶解并稀釋制成每lml中含0.2mg的溶液，作為供試品溶液；另取2-氨基5-氯二苯對照品（雜質I)適量，精密稱
定，加流動相溶解并稀釋制成每lml中含2(Vg的溶液，作為對照品溶液；精密量取供試品溶液0.2ml與對照品溶液lml，置同一100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法（附錄VD)測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈水（50：50)為流動相；檢測波長為254nm。稱取氯氮卓對照品約20mg，加流動相5ml振搖使溶解后，加lmol/L鹽酸溶液5ml,室溫放置約20小時，加lmol/L氫氧化鈉5ml，再用流動相稀釋至100ml,搖勻，作為系統適用性試驗溶液，量取1CV1注人液相色譜儀，記錄色譜圖。主要色譜峰的出峰順序為7-氯-5-苯基1，3-二氫-1，4-苯并[a]芘二氮萆-2-酮-4-氧化物（雜質H)、氯氮卓，雜質II相對保留時間約為0.7，二者分離度應大于5.0。取對照溶液10^1注人液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%；再精密量取對照溶液和供試品溶液各，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的5倍。供試品溶液的色譜圖中如有與雜質I峰保留時間一致的色譜峰，其峰面積不得大于對照溶液中雜質：[峰的峰面積（0.1%),如有與雜質n峰保留時間一致的色譜峰，其峰面積不得大于對照溶液中氯氮苯峰面積(0.2%),其他單個雜質峰面積不得大于對照溶液中氯氮卓峰面積的0.5倍（0.1%)，各雜質峰面積的和不得大于對照溶液中氯氮罩峰面積的2.5倍（0.5%),小于對照溶液中氯氮卓峰面積0.25倍的色譜峰可忽略不計。
干燥失重取本品，在105°C干燥至恒重，減失重量不得過1.0%(附錄WL)。熾灼殘渣取本品l.Og,依法檢查（附錄N),遺留殘渣不得過0.1%。重金屬取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢査（附錄1H第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。
含量測定
取本品約0.3g，精密稱定，加乙酸20ml溶解后，加甲基紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.lmol/L)滴定至溶液顯藍色，并將滴定的結果用空白試驗校正。每lml高氯酸滴定液（0.lmol/L)相當于29.98mg的C,6H?C1N30。
類別
抗焦慮藥，抗驚厥藥。
貯藏
遮光，密封保存。
制劑
氯氮罩片。
專家點評
氯氮卓抗焦慮的效果較甲丙氨和羥稍強，但較地西泮、氯丙嗪為弱。抗驚厥作用與苯巴比妥相似。利眠寧不適用于精神分裂癥癥。
氯氮卓中毒
氯氮卓（利眠寧，甲氨二氮）作用與地西泮相似。口服幾乎完全吸收，血漿清除半衰期6～30h，血漿的蛋白結合率96%。本藥應用中不良反應少見，安全范圍大。致死量約為2g，最小致死血濃度為30mg/L。常用量10mg，3/d。
臨床表現
不良反應有嗜睡、頭暈、惡心、嘔吐及便秘。少數有皮疹、白細胞減少癥、月經失調、陽等。偶見中毒性肝炎發生。重度中毒可能發生心臟驟停，循環或呼吸衰竭，甚至危及生命。
長期大量使用可產生耐受性，個別有特異體質者可表現激動，甚至發生攻擊行為。
久服可成癮，停藥時會出現戒斷癥狀。
診斷
氯氮卓中毒的診斷要點為
有明確的氯氮卓服用史，出現上述臨床表現。
排除其他藥物中毒可能性。
治療
氯氮卓中毒的治療要點：
同地西泮中毒的治療。
藥理作用
苯二氮卓類為中樞神經抑制藥，可引起中樞神經系統不同部位的抑制，隨著用量的加大，臨床表現可自輕度的鎮靜到催眠甚至昏迷。本類藥的作用部位與機制尚未完全闡明，認為可以加強或異化γ-氨基丁酸（GABA）的抑制性神經遞質的作用，GABA在苯二氮卓受體相互作用下，主要在中樞神經各部位起突觸前和突觸后的抑制作用。本類藥為苯二氮卓受體的激動劑，苯二氮卓受體為功能性超分子（supramolecular）功能單位，又稱為苯二氮卓-GABA受體-親氮離子配位化合物的組成部分。受體復合物位于神經細胞膜，調節細胞的放電，主要起氮通道的閾值功能。GABA受體激活導致氮通道開放，使氮離子通過神經細胞膜流動，引起突觸后神經元的超極化，抑制神經元的放電，這個抑制傳譯為降低神經元的興奮性，減少下一步去極化興奮性遞質。苯二氮卓類增加氮通道開放的頻率，可能增強GABA與其受體的結合或易化GABA受體與氮離子通道的聯系來實現。苯二氮卓類還作用在GABA依賴性受體。
①抗焦慮、鎮靜催眠作用。刺激上行性網狀激活系統內的GABA受體，因GABA在中樞神經系統為抑制性遞質，其受體的刺激增強了在腦干網狀結構受刺激后的皮質和邊緣性覺醒反應的抑制和阻斷。分子藥理學學研究體示，減少或拮抗GABA的合成，本類藥的鎮靜催眠作用降低，如增加其濃度則能加強苯二氮卓類藥的催眠作用。
②遺忘作用：地西泮和勞拉西泮在治療劑量時可以干擾記憶通道的建立，從而影響近視記憶。
③抗驚厥作用：部分地可能由于增強突觸前抑制，抑制皮質丘腦和邊緣系統的致癇灶引起的癲癇活動的擴散，但不能消除病灶的異常活動。
④骨骼肌松弛作用：主要抑制脊髓多突觸傳出通路，也可能抑制單突觸傳出通路。地西泮由于起抑制性神經遞質或阻斷興奮性突觸傳遞而抑制單突觸和多突觸反射。苯二氮卓類也可能直接抑制運動神經和肌肉功能。
藥代動力學
口服易吸收，肌注吸收慢，且不規則。蛋白結合率高。經肝臟代謝，一般先去甲基進而脫氨基氧化，先后變成去甲氯氮卓和去甲地西泮，這兩種代謝物都有和本品似的藥理學活性。半衰期為5-30小時，屬長效藥。口服后15-45分鐘作用開始，0.5-2小時血藥濃度達峰值。血藥濃度達穩定需5-14天。經腎臟排泄，長期用藥在體內有一定量的蓄積，代謝產物可滯留在血液中數天甚至數周，消除緩慢。
用法用量
成人常用量口服。抗焦慮，一次5—25mg，一日3—4次；老年人或體弱患者，一次5mg，一日2—4次，用量按需要逐漸遞增到能耐受。鎮靜，一次5—10mg，一日15—40mg。失眠，一次10—20mg，睡前服。抗癲癇，一次10—20mg，一日30～60mg。
小兒常用量口服。抗焦慮，6歲以內小兒用量未定。6歲以上小兒從最小量開始，一般一次5mg，每日2—4次，按需可增至一次10mg，每日2—3次。用量達2g以上可致急性中毒，出現動
作失調、言語含糊不清、嗜睡、易驚醒、重者昏迷和呼吸抑制。無特異性拮抗藥，可給予對癥和一般支持治療。
對本類藥耐受量小的患者初量宜小。尤其是半衰期長的，清除可能減慢，過度鎮靜、眩暈或共濟障礙等中樞神經體癥發生機會多；出現呼吸抑制和低血壓，常提示已超量或靜注過快；
避免長期使用大量而成癮；長期使用本類藥，停藥前應逐漸減量，不要驟停；
本類藥靜注后，應臥床觀察3小時以上，勞拉西泮則應觀察8小時以上；
本類藥品誤注入動脈，可引起動脈肌肉痙攣，導致壞；
本類藥沒有特效的拮抗藥，遇有超量或中毒，宜及早進行對癥處理，包括催吐或洗胃等，以及呼吸和循環方面支持療法；如有興奮異常，不能用巴比妥類藥，以免中樞性興奮加劇或延長中樞神經系的抑制。長期使用突然停藥可引起驚厥
不良反應
較少見的不良反應有；精神混亂，情緒抑郁，頭痛、惡心、嘔吐、排尿障礙等。詳見各藥項下。老年、體弱、幼兒、肝病和低蛋白血癥患者，對本類藥的中樞性抑制較敏感。注射用藥時容易引起呼吸抑制、低血壓、肌無力、心動過緩或心跳停止；高齡衰老、危重、肺功能不全以及心血管功能不穩定等患者，靜注過速或與中樞抑制藥合用時，發生率更高，情況也更嚴重。
超量體癥有：持續的精神紊亂，嗜睡深沉，震顫，持續的說話不清，站立不穩，心動過緩，呼吸短促或困難，嚴重的肌無
力。
突然停藥后要注意可能發生撤藥癥狀。一般半衰期短或中等的本類藥，停藥后2—3天出現，半衰期長者則在停藥后10—20天發生。
撤藥癥狀：較多見的為睡眠困難，異常的激惹狀態和神經質；較少見或罕見的有腹部或胃痙攣、精神錯亂、驚厥、肌肉痙攣、惡心或嘔吐、顫抖、異常的多汗。嚴重的撤藥癥狀比較多見于長期服用過量的患者。也有曾在連續服用，血藥濃度一直保持在安全有效范圍內，幾個月后突然停藥而發生。失眠反跳現象、神經質、激惹，多數病人為長時期單次夜間服藥，撤藥后發生。半衰期短的停藥后發生快而嚴重。至于地西泮、氯氮卓等的活性代謝產物即奧沙西泮等在血液內可持續數天至數周，所以停藥后如果發生失眠反跳現象，要在10—20天之后才出現。嗜睡，便秘，劑量過大時脊髓小腦性共濟失調，癃閉，皮疹，乏力，頭痛。偶見中毒性肝炎，白細胞減少癥。肝腎功能不全者慎用。老年患者易引起精神病性反應，甚至昏厥。男性患者可引起性功能障礙（或性欲下降）。長期使用突然停藥可引起驚厥。
用藥禁忌
卟啉病患者慎用或禁用。
1.對某一苯二氮卓類藥過敏者，對其他同類藥也可能過敏。
2.本類藥大都可以通過胎盤。在妊娠初期三個月內，氯氮卓和地西泮有增加胎兒致畸的危險，其他苯二氮卓類藥也有此可能，除用作抗癲癇外，在此期間盡量勿用。孕婦長期使用可引起成癮，使新生兒呈現撤藥癥狀。在妊娠最后數周用于催眠，可使新生兒中樞神經活動有所抑制，在分娩前或分娩時用本類藥，可導致新生兒肌張力軟弱。
3.氯氮卓、地西泮及其代謝產物可分泌入乳汁，氯硝西泮、西泮、奧沙西泮及其代謝產物也有此可能。由于新生兒代謝本類藥較成人慢，乳母服用可使嬰兒體內該藥及其代謝產物積聚，使嬰兒嗜睡，甚至喂養困難，體重減輕。
4.苯二氮卓類藥對小兒特別是幼兒的中樞神經異常敏感，新生兒不易
將本類藥代謝為無活性的產物，依此中樞神經可持久的抑制。
5.老年人的中樞神經對本類藥也常較敏感，靜注且可出現呼吸暫停、低血壓、心動過緩甚至心跳停止。
6.下列情況應慎用：
（1）中樞神經系統處于抑制狀態的急性酒精中毒；
（2）昏迷或休克時注射地西泮可延長和加重其意識障礙或低血壓；
（3）有藥物濫用或成癮史；
（4）癲癇患者突然停藥可導致發作；
（5）肝功能損害可延長清除半衰期；
（6）運動過多癥，可發生藥效反常；
（7）低蛋白血癥，可導致患者嗜睡難醒，尤其是氯氮卓和地西泮；
（8）嚴重的精神抑郁可使病情加重，甚至產生自殺傾向，應采取預防措施，但阿普唑侖可能例外；
（9）重癥肌無力的病情可加重；
（10）急性或易于發生的閉角型青光眼發作，因本類藥可能有抗膽堿效應；
（11）嚴重慢性阻塞性肺部病變，可加重通氣衰竭；
（12）腎功能損害可延遲本類藥的清除半衰期。妊娠期，授乳婦女不宜使用。
性狀鑒定
檢查
溶出度
避光操作。取本品，照溶出度測定法（附錄ⅩC第一法），以鹽酸溶液（9→1000）800ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液5ml，濾過，濾液照分光光度法（附錄ⅣA），在308nm波長處測定吸收度，按C16H14ClN3O的吸收系數（Ｅ1cm1%）為319計算出每片的溶出量，限度為標示量的85％，應符合規定。
其他
應符合片劑項下有關的各項規定（附錄ⅠA）。
鑒別取本品的細粉適量（約相當于氯氮0.1g），用三氯甲烷30ml分次研磨使氯氮溶解，濾過，濾液置水浴上蒸干，殘渣照氯氮項下的鑒別試驗，顯相同的結果。含量測定取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于氯氮卓30mg），置100ml量瓶中，加鹽酸溶液（9→1000）70ml，充分振搖使氯氮溶解，用鹽酸溶液（9→1000）稀釋至刻度，搖勻，用干燥濾紙濾過；棄去初濾液，精密量取續濾液5ml，置另一100ml量瓶中，用鹽酸溶液（9→1000）稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（附錄ⅣA），在308nm的波長處測定吸收度，按C16H14ClN3O的吸收系數（Ｅ1cm1%）為319計算，即得。相互作用①與易成癮的和其他可能成癮藥合用時，成癮的危險性增加；②飲酒及與全麻藥、可樂定、鎮痛藥、單胺氧化酶A型抑制藥和三環抗抑郁藥合用時，可彼此相互增效。阿片類鎮痛藥的用量至少應先減至三分之一，而后按需逐漸增加；③與抗酸藥合用時可延遲氯氮卓和地西泮的吸收；④與抗高血壓藥或與利尿降壓藥合用于全麻時，可使本類藥的降壓增效；⑤與鈣離子通道拮抗藥合用時，可能使低血壓加重；⑥與西咪替丁合用時可以抑制由肝臟轉化本類藥的中間代謝產物如氯氮卓和地西泮，從而使清除減慢，血藥濃度升高，但對勞拉西泮可無影響；⑦普洛爾與苯二氮卓類抗驚厥藥合用時可導致癲癇發作的類型和頻率改變，應及時調整劑量，包括普萘洛爾在內的血藥濃度可能明顯降低；⑧卡馬西平與經肝臟酶系統代謝的苯二氮卓類藥，特別是氯硝西泮合用時，由于肝微粒體酶的誘導使卡馬西平和本類藥的血藥濃度下降，清除半衰期縮短；⑨與撲米酮合用，由于藥物代謝的改變，可能引起癲癇發作類型改變，需調整撲米酮的用量；⑩與左旋多巴合用時，可降低后者的療效。生產企業常熟雷允上制藥有限公司、常州四藥制藥有限公司、常州四藥制藥有限公司、華潤雙鶴、北京雙鶴藥業股份有限公司、北京益民藥業有限公司、廣州白云山光華制藥股份有限公司、酒泉大禹制藥有限責任公司。
參考資料 >