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來源：互聯網

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhans 細胞 histiocytosis，LCH）是一種未成熟樹突狀細胞異常增生導致的腫瘤性疾病組織細胞疾病，舊稱“組織細胞增生癥X”。目前認為LCH是一種炎性髓系腫瘤，被收錄在第一批罕見病中。2017年版WHO組織細胞疾病和巨噬-樹突細胞系腫瘤分類標準中將其與Erdheim-Chester病（ECD）共同分為L組。LCH臨床表現多樣，包括單灶、單系群多灶、單系統肺（吸煙相關）和多系統疾病，全身各器官及系統均可受累，表現可以是自然消退、迅速惡化或進展至死亡、復發或康復。該腫瘤多見于兒童，每年有50 000~60 000例兒童罹患此病，其中一半以上在1~15歲之間確診，1~4歲是確診高峰。局灶性LCH患者只需最低限度治療，甚至無需治療，而累及多器官者可能需要細胞毒性藥物和類固醇治療。LCH病程難以預測，從自愈到慢性病程甚至暴發性惡化均可發生，應及時為終生癥狀管理做好準備。

病因

目前發現約50％LCH患者的病變組織存在著BRAFV600E突變，在BRAF野生型患者中，33％～50％可以發現MAP2K1（編碼MEK1的基因）突變或絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路中其他基因突變（如ARAF和ERBB3等）。BRAFV600E突變可發生在造血細胞的不同發育階段，這也會影響LCH的臨床表現和分型。例如，如果突變發生于骨髓干祖細胞階段，臨床多表現為多系統高危型，而僅發生于朗格漢斯細胞階段時，則多表現為單系統低危型。因此，目前認為LCH是一種以MAPK信號通路激活為主要特征的克隆性血液系統腫瘤，屬于炎性髓系腫瘤。

流行病學

LCH的年發病率估計為0.5/100 000～5.4/100 000，男性稍多，本病常見于兒童，成人LCH發病率低。每年有50 000~60 000例兒童罹患此病：一半以上在1~15歲之間確診，1~4歲是確診高峰。Kaatsch]報道，LCH 1歲以內診斷率為25/100萬。Minkov等報道，假設1歲以內LCH的發病率變化不大，估計新生兒的發病率為1/100萬，其中單系統LCH（single-system LCH，SS-LCH）占41%，多系統LCH（multisystem LCH，MS-LCH）占59%；在MS-LCH中，累及風險器官的病例占75%。

病理生理學

臨床表現

LCH的臨床表現多種多樣，可表現為溫和無癥狀的單器官受累，也可表現為嚴重的急進性多器官受累。病情從輕至重差異很大，因此容易被誤診和漏診。LCH的臨床表現主要包括：

成人LCH

成人LCH分類

成人LCH表現

兒童LCH

兒童LCH分類

新生兒LCH的表現主要有兩類。一類單純局限于皮膚損害，也稱Hashimoto–Pritzker綜合征；另一類是彌散性LCH，即多發性硬化癥LCH。雖然國外新生兒LCH的病例報道多為新生兒單純皮膚LCH，但也有報道表明，MS-LCH占新生兒LCH的59%。國內新生兒LCH以MS-LCH為多。皮疹是新生兒MS-LCH最多見的癥狀。

兒童表現

在新生兒期，LCH的皮損通常表現為紅斑、膿皰、水皰，并伴有潰瘍、結痂和脫屑，常誤診為先天性感染性疾病[，MS-LCH均有皮膚損害。研究發現，除皮疹之外常見的臨床表現為肝脾腫大、淋巴結腫大、腹瀉、呼吸窘迫、影像學肺部浸潤、血小板減少等，最常受累的部位依次為皮膚、肺、肝、脾、淋巴結、骨骼、胃腸道、骨髓、黏膜、甲狀腺及垂體等，受累器官和系統中，風險器官受累占90%。有報道，2歲前發病的多發性硬化癥LCH患者病死率較高。Minkov等也曾報道，嬰兒MS-LCH的生存率低于兒童MS-LCH。這與小年齡組MS-LCH累及風險器官概率較高有關。

檢查診斷

檢查指標

診斷方法

病理診斷是LCH診斷的金標準。LCH的典型病理表現：光鏡下可見分化較好的組織細胞增生。此外，可見泡沫樣細胞、嗜酸粒細胞、淋巴細胞、漿細胞和多核巨細胞。慢性病變中可見大量含有多脂質性的組織細胞和嗜酸粒細胞，形成嗜酸細胞肉芽腫，增生中心可有出血和壞死。除了上述光鏡下特點外，確診還需要免疫組化檢查，巨細胞的CD68、CD1a、S100及langerin（CD207）均為陽性。電鏡檢查可見朗格漢斯巨細胞，這種細胞是一種體積較大的單個核細胞，直徑可達13μm，胞體不規則。胞漿中可見被稱為朗格漢斯顆粒或者Birbeck顆粒的分散的細胞器，顆粒長190～360nm，寬33nm，末端可呈泡沫樣擴張，形態如網球拍。細胞核不規則，常呈扭曲狀，核仁明顯，多為1～3個。約50％的LCH患者存在BRAFV600E基因突變。

鑒別診斷

主要需要與其他組織細胞疾病相鑒別，如ECD和未定類樹突細胞腫瘤。

LCH和ECD鑒別診斷

ECD是一種罕見的非朗格漢斯細胞組織細胞增生癥。在2017年版WHO組織細胞疾病和巨噬-樹突細胞系腫瘤分類標準中，將其與朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）共同分為L組。病理是鑒別診斷的金標準。ECD病變組織中CD1a、CD207均為陰性，同時電鏡下無LCH特征性的Birbeck顆粒。但由于LCH與ECD發病機制中均為MAPK信號通路激活，目前發現有LCH與ECD同時存在患者，可為單一病灶中，同時有LCH和ECD的病理表現；也可為全身不同病灶，分別表現為LCH和ECD。

LCH和未定類樹突細胞腫瘤鑒別診斷

未定類樹突細胞腫瘤是一種罕見的起源于朗格漢斯細胞的前體細胞腫瘤，其CD1a可以為陽性，但CD207為陰性，同時電鏡下無LCH特征性的Birbeck顆粒。

治療

治療方案的發展

多發性硬化癥LCH患者的治療方案在1991年LCH-Ⅰ治療協議開始前，沒有統一意見。1991年起，3個標準化治療協議開始陸續試用。LCH-Ⅰ治療協議（1991年至1995年）比較了強的松+長春堿/依托泊苷這2種方案的療效（治療反應、失敗、復發率）。結果發現，2種方案的療效以及初始反應、復發率和病死率差異均無統計學意義。LCH-Ⅱ治療協議（1996年至2001年）比較了2種方案。方案A是強的松和長春堿聯用，方案B是強的松、長春新堿和依托泊聯用。結果發現，方案B在治療反應、存活或復發率方面沒有顯示更優的額外治療性益處，且不優于LCH-Ⅰ治療協議。LCH-Ⅲ治療協議（2001年至2008年）將多發性硬化癥LCH患者分為2類，即風險器官受累和未受累。結果發現，風險器官受累患者接受的強的松+長春堿+甲氨蝶呤方案在治療反應、存活、復發和遠期后遺癥率等方面并不優于強的松+長春堿方案，且毒性明顯增大。與LCH-Ⅰ和LCH-Ⅱ治療協議相比，LCH-Ⅲ治療協議的強的松+長春堿方案治療反應更好，5年復發率更低。風險器官未受累的患者均使用強的松+長春堿方案，結果發現，接受為期12個月治療的患者的5年復發率明顯低于接受6個月治療的患者。接受12個月治療的患者的5年復發率低于LCH-Ⅰ和LCH-Ⅱ治療協議

對于成人LCH治療，首先根據患者受累為單器官、單系統或多系統受累選擇不同治療方案。單器官、單系統部分局部治療有效，如單獨肺LCH部分患者通過戒煙可以改善，單獨垂體LCH放療部分患者有效。而多系統受累的LCH則以全身治療為主。目前的治療方案多采用針對髓系腫瘤的藥物組成。對于臨床疑診LCH的患兒，應高度重視淋巴結大小的觀察和隨訪，同時應盡早完成淋巴結活檢。目前檢索到的相關文獻均強調對系統性LCH病例進行徹底診斷檢查的必要性，認為每例LCH患者都需要從最初的病情檢查開始進行系統長期隨訪，包括那些沒有多系統累及證據的患者。

一般治療：如有中樞性尿崩患者對癥使用醋酸去氨加壓素控制尿量，如有其他垂體下丘腦受累導致的內分泌指標改變，可行相應的替代治療。如出現氣胸應對癥行胸腔閉式引流。

單焦點 LCH

單灶性LCH在成人中通常可以治愈，在許多情況下局部治療可能就足夠了。大多數顱骨病變可以在有限的刮除術后消退，無需假體。如果手術切除成功，則輔助治療沒有確定的作用。根據病灶部位的不同，病灶內皮質類固醇治療（如甲潑尼龍或曲安奈德），或特別是在伴有軟組織成分的情況下，放射治療可能提供極好而持久的反應。如果診斷性活檢后癥狀迅速消失，即使不進一步治療，也可以緩解。

單系統PLCH

單獨肺LCH患者的治療應個體化，并考慮呼吸系統癥狀、肺功能損害程度和疾病的影像學程度。在所有情況下，戒煙（所有形式，包括大麻和電子煙）都是強制性的，這在實踐中仍然難以實現。這通常是導致完全緩解的唯一必要干預措施。吸入性皮質類固醇和長效β2受體激動劑聯合治療可能對喘息和中度阻塞性肺病患者有益。氣胸的治療可能特別困難，因為它可能在一半的患者中復發。理想情況下，這些未來可能需要肺移植的年輕患者應避免手術胸膜固定術。下呼吸道感染是PLCH惡化的常見原因，應及時治療。除禁忌證外，建議所有患者接種季節性流感、肺炎球菌和 COVID-19 疫苗。對于癥狀持續或惡化且對戒煙無反應或無法戒煙的患者，應進行全身治療。長春堿對PLCH的療效有限。在多項研究中，克拉屈濱（2-氯脫氧腺苷）的使用與肺功能的改善有關，是首選的全身治療。其長期影響和耐受性正在一項不受控制的 2 期研究（NCT01473797）中進行評估。血管擴張劑治療在重度 PLCH 合并動脈性肺動脈高壓中的作用尚不明確，應僅供有專科醫生使用。121 晚期單系群PLCH患者可能是肺移植的候選者，盡管該疾病可能在移植的肺中復發。MAPK通路抑制在單系統PLCH中的作用值得進一步探索;對現有文獻的回顧顯示，使用MEK抑制劑曲美替尼成功治療的單個病例報告。

多焦點和多系統 LCH

多灶性和多系統疾病可以實現長期緩解，并且通常適用幾種治療原則。對于無癥狀且無關鍵器官受累（如腦、肝、肺）或終末器官功能障礙的多系統LCH患者，初始期仔細觀察和監測是合理的，以確定疾病的節奏。當癥狀出現或即將出現器官損害時，應開始治療。由于缺乏前瞻性研究，成人LCH的單系統、多灶性和多系統疾病的最佳治療仍未確定。大多數回顧性研究都使用了從小兒科 LCH 經驗中采用的化療方案，一些現有的治療指南體現了這種方法。然而，兒科治療方案可能會在成人中引起更大的毒性，導致停藥并隨后降低療效。此外，編的風險分層系統尚未在成人中得到充分驗證。

預防

LCH患者經常出現致殘性慢性肌肉骨骼疼痛、疲勞和精神霧化，這會降低他們的生活質量。在某些情況下，既往健康的成年人在出現離散的 LCH 單系統病變時發現他們永遠不會恢復到完全功能狀態。盡管 PET/CT 成像顯示代謝活動消退，但骨病變部位仍然是多達一半患者疼痛的持久焦點。在許多情況下，一系列癥狀滿足疲勞綜合征或纖維肌痛的診斷標準。如果有條件，這些患者可能會從轉診到專門服務機構中。

對于新發患者，應謹慎行事，希望癥狀完全消退，并應及時為終生癥狀管理做好準備。持續性疼痛的患者通常對大多數可用的鎮痛藥物反應不理想。一些患者可能會注意到醋甲酯可以緩解疲勞，從長遠來看，哌醋甲似乎是安全的。還建議對伴隨的抑郁和焦慮進行最佳管理，這可能會改善生活質量、疲勞和慢性疼痛的負擔。在許多情況下，由于適應不良的心理狀態，患者無法控制的癥狀被錯誤地看待，而實際上，相反的可能性更大。專門研究組織細胞增生癥的醫生應承認并驗證患者對這些問題的體驗是“真實的”（即，在某種程度上與疾病有關），即使它們難以完全緩解。即使治療選擇有限，這通常也會得到持久的贊賞。對于許多外表看起來很好的患者來說，缺乏對慢性疾病嚴重程度的認識是一個問題;提醒 LCH 被歸類為血液系統腫瘤時，在沒有同理心或服務的情況下通常很有用。建議盡早轉診以獲得心理支持和咨詢以應對慢性疼痛，這可能是許多患者最有益的策略。

預后

LCH的預后取決于器官受累的程度和對治療的反應。單灶性LCH預后良好，5年總生存率為>90%。在一項納入 44 例單灶性 LCH 病例的病例中，20% 的患者在其他部位出現疾病復發，但能夠成功治療。單系統PLCH的自然病程是可變的，難以預測;～50% 的患者在隨訪 5 年后出現肺功能下降，部分患者會發展為阻塞性肺病。據報道，在早期研究中，單系統 PLCH 的 5 年總生存率約為 70%-80%，在當前時代似乎更有利。PLCH患者中大約一半的死亡是由于呼吸衰竭造成的，后續檢測對于識別可能發展為進展性疾病的患者至關重要。多系統/播散性 LCH 的預后通常被認為良好，5 年總生存率約為 90%。甲氨蝶呤和阿糖胞苷最近的 2 期試驗表明，肝臟和脾臟受累可能與成人預后較差有關，盡管沒有患者接受 BRAF 或 MEK 抑制劑。罕見表型（如硬化性膽管炎和神經退行性LCH）的預后受到保護，但在靶向治療時代可能會有所改善。隨著新療法對成年患者的LCH特異性生存率的提高，評估和監測其治療和疾病的長期影響至關重要，包括可能導致過早死亡的新發發病率和繼發性癌癥。

新生兒LCH發病率為（1~2）/100萬，即使確診，其病程仍難以預測，從自愈到慢性病程甚至暴發性惡化均可發生。新生兒期診斷為MS-LCH的患者預后更差，尤其是確診時已有風險器官受累的患者。因此，盡早確診對MS-LCH新生兒十分重要。診斷中除了皮膚活檢，應更加重視淋巴結大小的觀察和隨訪，同時應盡早完成淋巴結活檢，以提高診斷率和縮短確診時間。

歷史

1865年,英國醫生Smith發表了一個患有膿皰病的四歲半孩子的病例，其顱骨上有三個較大孔洞。1868年，德國病理學家Langerhans使用氯化金染色技術，發現表皮中的新型非色素樹突狀細胞。美國住院醫生Hand描述了一個患有多尿癥,皮膚病變,顱骨溶解性缺損和眼球突出的幼兒，他最初將其歸因于結核病。1924年，德國病理學家Letterer描述了一種特征為出血性和濕疹性皮疹、肝脾腫大、貧血及淋巴結腫大的致命性幼兒疾病。之后這些疾病被統稱為組織細胞增多病X。1973年，法國病理學家Nezelof等人將Birbeck顆粒鑒定為正常表皮朗格漢斯細胞的特定結構和組織細胞增多病x的病理學特征。組織細胞增多病X更名為LCH。1987年國際細胞組織學會正式將其命名為朗格漢斯細胞組織增生癥，將其為單系統朗格漢斯細胞組織增生癥(single system Langerhans cell histiocytosis,SS-LCH)和多系統朗格漢斯細胞組織增生癥(multisystem Langerhans cell histiocytosis, MS-LCH)兩型。

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病因