維生素B4（Vitamin B4，現(xiàn)多稱為腺嘌呤）是一種嘌呤，又被稱為6-氨基嘌呤。腺嘌呤于1849年由Strecker首次從豬膽中分離出來，并于1862年首次定名，1866年被化學(xué)合成。腺嘌呤是一種強(qiáng)有機(jī)堿，是卵磷脂的組成成分，也存在于神經(jīng)鞘磷脂之中，是機(jī)體可變甲基的一個來源而作用于合成甲基的產(chǎn)物，同時又是乙酰膽堿的前體。
食物中普遍含有腺嘌呤，植物性食物中以小麥胚芽含量較高，動物性食物中以內(nèi)臟中含量較高。腺嘌呤具有促進(jìn)腦發(fā)育和提高記憶能力、保證信息傳遞、調(diào)控細(xì)胞凋亡、促進(jìn)脂肪代謝等重要生理功能。腺嘌呤缺乏可導(dǎo)致肝臟功能異常，危害腎臟濃縮功能，可能引起胎兒神經(jīng)管畸形（NTDs）等。
腺嘌呤制劑為片劑，臨床上用于預(yù)防各種原因引起的白細(xì)胞減少癥或急性粒細(xì)胞減少癥，尤其對腫瘤化學(xué)治療和放射治療及苯中毒引起的白細(xì)胞減少癥。由于腺嘌呤是核酸前體，應(yīng)考慮是否有促進(jìn)腫瘤發(fā)展的可能性，權(quán)衡利弊后選用。磷酸腺嘌呤片已納入了醫(yī)保，為醫(yī)保乙類。
一般性質(zhì)
維生素B4是腺嘌呤的舊稱，又稱6-維生素b4或膽堿。
腺嘌呤是一種強(qiáng)有機(jī)堿，是卵磷脂的組成成分，也存在于神經(jīng)鞘磷脂之中，是機(jī)體可變甲基的一個來源而作用于合成甲基的產(chǎn)物，同時又是乙酰膽堿的前體。人體也能合成腺嘌呤，所以不易造成缺乏病。在加工和烹調(diào)過程中的損失很少，干燥環(huán)境下，即使長時間儲存，食物中的腺嘌呤含量也幾乎沒有變化。是卵磷脂和鞘磷脂的重要組成部分，廣泛存在于動植物體內(nèi)。
在體內(nèi)，腺嘌呤的部分生理功能通過磷酸甘油酯的形式實(shí)現(xiàn)，作為胞苷二磷酸膽堿輔酶的組成部分，在合成神經(jīng)鞘磷脂與磷脂膽堿中起主要作用。
由于機(jī)體內(nèi)能合成相當(dāng)數(shù)量的腺嘌呤，故在人體沒觀察到腺嘌呤的特異缺乏癥狀。長期攝入缺乏腺嘌呤膳食的主要結(jié)果可包括肝、腎、胰腺病變，記憶紊亂和生長障礙。其他與膳食低膽堿有關(guān)的不育癥、生長遲緩、骨質(zhì)異常造血障礙和高血壓也均有報道。
來源
膳食攝入
主要食物來源
食物中普遍含有腺嘌呤，植物性食物中以小麥胚芽含量較高，花生、麥胚、大豆中含量很豐富，動物性食物中以內(nèi)臟中含量較高，如牛肝1166mg/100g，花生992mg/100g，在一些蔬菜中的總腺嘌呤含量差別較大，如萵苣586mg/100g，花椰菜260mg/100g，黃瓜44mg/100g等。雞蛋、牛奶、牛肉均在30mg/100gmg～9mg/100g之間。
膳食參考攝入量
對腺嘌呤營養(yǎng)狀況的評價還缺乏明確的特異性指標(biāo)，還無法獲得人群對腺嘌呤的需要量，因此只能根據(jù)膳食攝入量制定AI。中國食物成分?jǐn)?shù)據(jù)庫中尚無全面的食物腺嘌呤含量數(shù)據(jù)資料，在全國營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果中，難以獲得中國居民膳食腺嘌呤的攝入量，因此，對腺嘌呤的膳食參考攝入量的制定只能參考國外資料提出適宜攝入量（AI）。
適宜攝入量
成人
美國的膳食調(diào)查結(jié)果顯示，成年男性平均每日膳食腺嘌呤的攝入量為7.7mg/kg，女性為6.9mg/kg。參考這些數(shù)據(jù)，按中國成年人標(biāo)準(zhǔn)體重進(jìn)行計算，18歲以上成年男性膳食腺嘌呤的AI為508mg/d（7.7mg/kg×66kg），女性為386mg（6.9mg/kg×56kg），經(jīng)數(shù)據(jù)修訂中國成年男性腺嘌呤AI值為500mg/d，女性為400mg/d。
兒童及青少年
14歲以下以成人男女AI平均值（450mg/d）為基礎(chǔ)，采用代謝體重方法推算；14歲以上分別以成人男女AI值（500mg/d，400mg/d）推算。
孕婦及乳母
在孕期，因大量母體的腺嘌呤通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒供胎兒生長發(fā)育需要，腺嘌呤的消耗增加，因此，孕婦腺嘌呤需要量應(yīng)增加。有研究顯示，新生兒身體的腺嘌呤含量為5mmol/（千克 bw），胎盤組織為1.26mmol/kg±0.24mmol/kg，由此推算，胎兒與胎盤合計，其腺嘌呤的平均含量約為3.13mmol/kg（325mg/kg），按孕期增重12kg計算，則一共需要增加37.5mmol（3900mg），相當(dāng)孕婦身體每天要額外增加14mg腺嘌呤，考慮到吸收率的影響，修約處理，修訂孕婦AI值額外增加腺嘌呤20mg/d。
哺乳期婦女由于乳汁中分泌大量腺嘌呤，因此，乳母腺嘌呤的需要量應(yīng)增加。人乳的總腺嘌呤含量約為160mg/L，以乳母每天平均泌乳量為750ml計，每天通過乳汁額外消耗的腺嘌呤為120mg/d，因此，修訂乳母的腺嘌呤AI值應(yīng)額外增加120mg/d。
嬰兒
0～6月齡嬰兒AI以每日平均母乳攝入750ml和母乳中腺嘌呤含量為160mg/L計算，為120mg/d。7～12月齡嬰兒腺嘌呤的AI以小嬰兒和成人AI為基礎(chǔ)，采用代謝體重比方法推算，取其平均值為150.4mg/d，取整數(shù)處理，修訂AI為150mg/d。
中國居民膳食腺嘌呤參考攝入量/（mgd-1）見下表：
化學(xué)合成
維生素B4又稱6-維生素b4，可以通過6-氨基嘌呤核苷甚至AMP（腺嘌呤核苷酸）的水解而得到。工業(yè)生產(chǎn)采用化學(xué)合成法，用次黃嘌呤或丙二酸二乙酯為原料，產(chǎn)物為6-氨基嘌呤的磷酸鹽。
以次黃嘌呤為原料合成法
工藝路線
以次黃嘌呤為原料合成6-氨基嘌呤的工藝流程如下：
工藝過程
（1）氯化——使次黃嘌呤6位上的羥基被氯取代。
（2）羥氨化——使氯被羥氨基取代。
（3）還原——使羥氨基還原為氨基。
（4）成鹽——將6-氨基嘌呤4.05g加入100mL水中，加磷酸4.2g，加熱至全溶。
以丙二酸二乙酯為原料合成法
工藝路線
以丙二酸二乙為原料合成6-維生素b4的工藝流程如下：
工藝過程
（1）環(huán)合——按乙醇鈉∶甲酰胺∶丙二酸二乙酯=7∶2.13∶1比例投料。
（2）硝化——使4，6-二羥基嘧啶的5位上的氫被硝基取代。
（3）氯化——使4和6位上的羥基被氯取代。
（4）氨化——得到褐色粉末狀氨化物，即4，6-二氨基5-硝基。
（5）再環(huán)合——得到淡黃色6-氨基嘌呤精品，得率近50%。
（6）成鹽——得到6-氨基嘌呤磷酸鹽成品，得率80%。
代謝
嘌呤堿基可以參加核苷酸的補(bǔ)救合成，也可以進(jìn)一步水解。人體內(nèi)嘌呤堿基最終分解生成尿酸，隨尿排出體外。腺嘌呤核酸（AMP）生成次黃嘌呤，后者在黃嘌呤氧化酶作用下氧化成黃嘌呤，最后生成尿酸。鳥嘌呤核苷酸（GMP）生成鳥嘌呤，后者轉(zhuǎn)換成黃嘌呤，最后也生成尿酸。嘌呤脫氧核苷也經(jīng)過相同的途徑進(jìn)行分解代謝。體內(nèi)嘌呤核苷酸的分解代謝主要在肝、小腸及腎中進(jìn)行，黃嘌呤氧化酶在這些組織中活性較強(qiáng)。
生物學(xué)功能
醫(yī)學(xué)用途
腺嘌呤用于預(yù)防各種原因引起的白細(xì)胞減少癥或急性粒細(xì)胞減少癥，尤其對腫瘤化學(xué)治療和放射治療及苯中毒引起的白細(xì)胞減少癥。
藥理機(jī)制
磷酸腺嘌呤片為免疫細(xì)胞藥，腺嘌呤是核酸的組成部分，在體內(nèi)參與核糖核酸和脫氧核糖核酸的合成，當(dāng)白細(xì)胞缺乏時，其能促進(jìn)白細(xì)胞增生。
用法用量
肌肉注射，一次20mg，一日1~2次
制劑與規(guī)格
磷酸腺嘌呤片：10mg；25mg
注意事項
由于腺嘌呤是核酸前體，應(yīng)考慮是否有促進(jìn)腫瘤發(fā)展的可能性，權(quán)衡利弊后選用。
缺乏與過量
缺乏
肝臟變化
大部分動物（除反芻亞目外）腺嘌呤缺乏導(dǎo)致肝臟功能異常，肝臟出現(xiàn)大量脂質(zhì)（主要為三酸甘油脂）積累，最終充滿整個肝細(xì)胞。肝臟脂肪浸潤從肝小葉中心部位開始，然后向四周擴(kuò)散。該過程不同于蛋白質(zhì)缺乏或必需脂肪酸缺乏導(dǎo)致的脂肪浸潤，后者的脂肪浸潤一般從肝葉的門脈區(qū)域開始。大鼠在飼喂缺乏腺嘌呤的飼料后數(shù)小時內(nèi)其肝細(xì)胞即出現(xiàn)脂肪積聚，6個月時達(dá)到頂峰，以后隨著肝臟纖維化而脂質(zhì)減少。腺嘌呤缺乏的人血漿低密度脂蛋白（從極低密度脂蛋白衍生而來）濃度降低。該發(fā)現(xiàn)與人的極低密度脂蛋白分泌需要維生素B4的假說一致，其他物種極低密度脂蛋白分泌也需要腺嘌呤。
腎臟變化
腺嘌呤缺乏也危害腎臟濃縮功能。水的重吸收，鈉的分泌、腎小球?yàn)V過率和腎血流量等出現(xiàn)異常，還會導(dǎo)致腎臟大面積出血。
誘發(fā)某些癌癥
某些動物實(shí)驗(yàn)研究表明，腺嘌呤缺乏可引致肝癌，給大鼠飼喂腺嘌呤缺乏飼料可致肝臟大量積聚脂肪，一年后約70%缺乏腺嘌呤動物有異常肝細(xì)胞，近1/4動物發(fā)生肝癌。亦有資料報道大腸癌與攝入高脂肪膳食有關(guān)，此時若腺嘌呤缺乏，則蛋白激活酶活性變化，誘發(fā)癌細(xì)胞增殖。
影響神經(jīng)發(fā)育
缺乏腺嘌呤可能引起胎兒神經(jīng)管畸形（NTDs）。其原因可能是由于腺嘌呤（包括甜菜堿）在甲硫氨酸循環(huán)過程中參與了磷酸甘油酯酰膽堿的合成，磷脂酰膽堿是神經(jīng)細(xì)胞膜的必要成分，因此缺乏時不利于神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。葉酸對于預(yù)防NTDs廣為人知，而葉酸和腺嘌呤代謝彼此交互。葉酸和腺嘌呤均可以作為甲基供體使脫氧核糖核酸甲基化。腺嘌呤缺乏膳食（不伴有葉酸缺乏癥）可降低腺苷甲硫氨酸濃度，提示腺嘌呤和葉酸SAM甲基的重要來源。抑制腺嘌呤吸收與小鼠NTDs相關(guān)。同樣，在一個病例對照研究中，對424名正常嬰兒和神經(jīng)管畸形嬰兒進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)孕期增加維生素B4攝入可以顯著降低神經(jīng)管畸形的危險性。此外，在另一項前瞻性研究中也發(fā)現(xiàn)，孕中期血清腺嘌呤水平較高的孕婦，胎兒出現(xiàn)神經(jīng)管畸形的危險性比孕中期血清腺嘌呤水平較低的孕婦要低得多。
過量
尿酸是人體嘌呤分解代謝的終產(chǎn)物，水溶性較差。 當(dāng)進(jìn)食高嘌呤飲食，體內(nèi)核酸大量分解（如白血病，惡性腫瘤等）或腎疾病，而使尿酸排泄障礙時，均可導(dǎo)致血中尿酸升高。
歷史
化學(xué)信息
相關(guān)專利
西安交通大學(xué)于2019年10月31日對于腺嘌呤增強(qiáng)可降解軟組織粘合劑及其制備和使用方法申請了專利，于2019年10月31日通過專利，到期日(估算)：2039-10-31，專利號為：CN201911049881.5
浙江誠意藥業(yè)Inc.和浙江工業(yè)大學(xué)于2013年12月04日對于6-氨基嘌呤的合成方法申請了專利，于2016年08月24日通過專利，到期日(估算)：2033-12-04，專利號為：CN201310648556.7
研究進(jìn)展
腺嘌呤堿基編輯器（adenine base editor，ABE）是通過人工進(jìn)化的大腸桿菌中的腺嘌呤脫氨酶（轉(zhuǎn)運(yùn)RNA specific 腺苷 deaminase，TadA）與釀膿鏈球菌單切口酶（鏈球菌 pyogenes Cas9 nickase，nSpCas9）融合，實(shí)現(xiàn)了對基因組脫氧核糖核酸的A（6-氨基嘌呤）·T（胸腺嘧啶）>G（鳥嘧啶）·C（胞嘧啶）點(diǎn)突變。
ABE已經(jīng)被應(yīng)用于疾病突變修復(fù)、疾病模型構(gòu)建、植物育種等，并展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。然而，ABE還存在很多局限性, 在靶向范圍、包裝體積、脫靶水平和時空調(diào)控等方面還有待進(jìn)一步優(yōu)化。
ABE作為一種精確、簡便的DNA單堿基編輯工具， 能夠在核基因組高效介導(dǎo)A>G堿基轉(zhuǎn)換， 在基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化中應(yīng)用前景廣闊。未來以闡明堿基修復(fù)通路為主要方向， 開發(fā)ABE編輯活性和窗口的精準(zhǔn)時空調(diào)控方式，有助于實(shí)現(xiàn)更加安全可控的單堿基基因編輯， 推動基因編輯在人類醫(yī)學(xué)研究中的深遠(yuǎn)發(fā)展。
參考資料 >
信息查詢.國家醫(yī)保服務(wù)平臺.2023-11-18
信息檢索.藥智專利通.2023-11-21
信息檢索.藥智專利通.2023-11-21