原發(fā)性骨髓纖維化

原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis，PMF)是因骨髓造血組織中原纖維細(xì)胞惡性增生，網(wǎng)狀蛋白纖維增多和膠原蛋白沉積影響造血，而引起的慢性克隆性髓系疾病，是一種起源于單個惡性造血多潛能細(xì)胞培養(yǎng)性擴張的惡性疾病。臨床特點為起病緩慢、脾臟常明顯腫大，外周血中出現(xiàn)幼紅和幼粒細(xì)胞，骨髓穿刺常干抽和骨髓增生低下。

該病主要檢查方式有血常規(guī)、骨髓穿刺涂片及活檢、影像學(xué)檢查、染色體和基因檢測，需要與ET（原發(fā)性血小板增多癥）、骨髓增生異常綜合征（骨髓增生異常綜合征）和繼發(fā)性骨髓纖維化等疾病相鑒別。原發(fā)性骨髓纖維化的治療策略可依據(jù)患者的預(yù)后分組進(jìn)行制定，可采用糾正貧血、細(xì)胞毒藥物、蘆可替尼等進(jìn)行治療。

原發(fā)性骨髓纖維化疾病多發(fā)生于中老年人，但兒童甚至嬰兒亦可見到。男女發(fā)病率相等，白種人較其他種族多見。

病因

原發(fā)性骨髓纖維化病因尚不明確。50%以上的患者可檢測到JAK2 V617F突變。此外約8%~10%JAK2 V617F陰性的原發(fā)性骨髓纖維化患者中有MPL W515L/K突變，MPL突變直接激活JAK-STAT信號神經(jīng)通路。約80%~88%的原發(fā)性骨髓纖維化患者中可檢測到CALR突變。2型CALR突變的患者較1型CALR突變的患者預(yù)后差。ASXL1位于染色體20q11.1，可見于約13%~30%原發(fā)性骨髓纖維化患者。另外ASXL1突變可能與疾病進(jìn)展相關(guān)，是原發(fā)性骨髓纖維化患者的預(yù)后指標(biāo)。

至于髓外造血也是同一異常**引起的增生反應(yīng)；也可能由于骨髓纖維化過度破壞正常的骨髓超微結(jié)構(gòu)，從而使造血前體細(xì)胞從骨髓中釋放進(jìn)入周圍血，并在肝、脾等髓外器官增殖，而不是代償作用。

流行病學(xué)

研究表明，80%的原發(fā)性骨髓纖維化患者可觸摸到腫大的脾臟，22%的患者脾緣在肋下>10cm，17%的患者存在與脾腫大有關(guān)的不適。中國的脾腫大的發(fā)生率明顯低于歐洲，提示脾大在不同種族中可能存在異質(zhì)性。2018年在美國血液學(xué)年會上梅奧診所報告了從1967-2017年診斷的3023例MPN（慢性骨髓增生病）患者疾病亞組間生存率，發(fā)現(xiàn)ET的中位總生存期為18年，PV（真性紅細(xì)胞增多癥）為15年，而PMF只有4.4年，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于PV與ET。

臨床表現(xiàn)

大多在50~70歲發(fā)病。起病緩慢，約30%的患者診斷時無自覺癥狀或僅表現(xiàn)有乏力、多汗、消瘦、體重減輕及脾大引起的上腹悶脹感等。嚴(yán)重的患者可有骨痛、發(fā)熱、貧血、出血。因高尿酸血癥，有4%的患者有腎結(jié)石及40%可引發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，幾乎所有患者均有脾大，約50%的患者就診時脾大已達(dá)盆腔，質(zhì)地中等硬度。50%~70%的患者有肝大，多為輕到中度腫大。約有10%~20%的病例合并肝硬化，由于肝血竇周圍血管阻塞及肝竇髓外造血引起門靜脈血流量增加所致。肝靜脈或門靜脈內(nèi)血栓形成可導(dǎo)致門靜脈高壓或Budd-Chiari綜合征。少數(shù)患者由于無效紅細(xì)胞生成可有黃疸。

檢查診斷相關(guān)檢查血象

多數(shù)患者有貧血，晚期可有嚴(yán)重的貧血。成熟紅細(xì)胞有顯著淚滴樣改變及異形。網(wǎng)織紅細(xì)胞輕度增多。約70%的患者外周血中出現(xiàn)幼粒、幼紅細(xì)胞也是PMF的特征之一。

免疫細(xì)胞數(shù)增多，一般在(10~30)X109/L，很少超過50X109/L，少數(shù)患者白細(xì)胞可減少。分類中可見到中幼粒、晚幼粒細(xì)胞，甚至原粒細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞輕度增加。

血小板計數(shù)高低不一，約1/3病例血小板數(shù)增高，個別可達(dá)1000×109/L。外周血中可見到大而畸形的血小板，偶見巨核細(xì)胞碎片或巨核細(xì)胞。血小板功能有缺陷。

骨髓穿刺涂片及活檢

約有1/3的病例有“干抽”現(xiàn)象。骨髓涂片有核細(xì)胞常增生低下，也可為增生象。骨髓活檢可見到骨髓細(xì)胞增生活躍，粒系、巨核系細(xì)胞增生過度，巨核細(xì)胞形態(tài)異常。骨髓活檢見到大量網(wǎng)狀纖維組織為診斷PMF的依據(jù)。根據(jù)骨髓中保留的造血組織和纖維組織增生的程度不同，分為全血細(xì)胞增生期，骨髓萎縮與纖維化期，骨髓纖維化及骨質(zhì)硬化期。

影像學(xué)檢查

約50%的病例X線檢查有骨質(zhì)硬化征象，骨質(zhì)密度不均勻性增加，伴有斑點狀透亮區(qū)，形成所謂 “毛玻璃”樣改變；MRI檢測常可見斑片狀或彌漫性骨硬化病，以及“三明治脊椎”(因椎體上下緣放射密度明顯增高而得名)。MRI不能區(qū)分原發(fā)還是繼發(fā)性骨髓纖維化，需結(jié)合臨床體征及其他實驗室檢測來區(qū)分。

染色體和基因檢測

約半數(shù)的患者確診時有造血細(xì)胞的染色體異常，最常見的為1q部分三體，其他還有del (13q)，del(20q)、8號染色體三體等。檢測到JAK2 V617F、MPL W515L/K、CALR等基因突變可為PMF診斷提供克隆性證據(jù)。

其他

血清堿性磷酸酶、尿酸、乳酸脫氫酶、維生素B12及組織胺均見增高。2/3的慢性病例血清堿性磷酸酶因骨病改變增加。但隨著病程進(jìn)展逐漸降低。

診斷

原發(fā)性骨髓纖維化診斷需要符合3條主要標(biāo)準(zhǔn)和至少1條次要標(biāo)準(zhǔn)。

鑒別診斷

1.PMF的纖維化前/早期

PMF的纖維化前/早期需與ET相鑒別，有血細(xì)胞減少的PMF需與骨髓增生異常綜合征相鑒別。PMF纖維化期還需與其他MPN繼發(fā)的骨髓纖維化相鑒別。

2.PMF與繼發(fā)性骨髓纖維化相鑒別

繼發(fā)性骨髓纖維化見于惡性腫瘤、感染和暴露于某些物理化學(xué)因素（苯、放射線）以及其他疾病（甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、特發(fā)性肺動脈高壓等）。

3.PMF的脾大

需與其他引起脾大的疾病相鑒別，如毛細(xì)胞白血病可有全細(xì)胞減少，脾大，伴有骨髓纖維化；慢性肝炎可引起的脾臟腫大及全血細(xì)胞減少。JAK2 V617F等MPN相關(guān)基因突變陽性、臨床表現(xiàn)、多部位、多次骨髓穿刺及活檢等有助于鑒別。

治療

治療的目的是改善骨髓的造血功能，糾正貧血、出血，緩解脾大所至的壓迫癥狀。對骨髓纖維化的治療策略可依據(jù)患者的預(yù)后分組來加以制訂，并根據(jù)患者的年齡和IPSS危險分層選擇治療方案。常見的治療方案有糾正貧血、細(xì)胞毒藥物治療、蘆可替尼、脾切除術(shù)、脾區(qū)照射和α干擾素等。

糾正貧血

嚴(yán)重貧血可輸紅細(xì)胞。雄激素及蛋白合成劑有改善骨髓造血功能的作用。約有50%的患者對雄激素有較好的療效，部分的患者還可使免疫細(xì)胞和血小板增多癥，但肝病者慎用。合并有溶血性貧血或血清中找到免疫復(fù)合物或自身抗體者，可給***治療。紅細(xì)胞生成素也有一定療效。小劑量沙利度胺（50mg/d）聯(lián)合***[0.5mg/（千克d）]對改善貧血有一定療效。來那度胺在血小板不低于100×109/L的患者起始劑量為10mg/d，連續(xù)服用21天后停用7天，28天為1個周期，同時聯(lián)合***（30mg/d），貧血和脾大的有效率分別為30%，42%。

細(xì)胞毒藥物治療

一般用于脾大，骨髓處于增生階段，周圍血細(xì)胞減少不明顯的病例。常用的有羥基，開始劑量500mg，每日1次，漸加量至每日用量1000~ 2000mg。密切觀察脾大和免疫細(xì)胞、血小板數(shù)，少數(shù)患者用藥一年內(nèi)可以改善癥狀。苯丁酸氮芥聯(lián)合***：苯丁酸氮芥每日15mg，***每日30mg。3~4周一個療程，可以保持血色素較好的水平和減輕脾大。

蘆可替尼

蘆可替尼用于中、高風(fēng)險的骨髓纖維化患者，可縮小脾臟和改善疲勞感、盜汗、紅細(xì)胞輸注依賴等癥狀，用藥6個月后40%的患者脾臟縮小，乏力等癥狀亦可明顯改善，同時可顯著延長患者的總生存期。蘆可替尼的起始劑量主要依據(jù)患者的血小板計數(shù)水平?jīng)Q定。

脾切除術(shù)

脾切除術(shù)一般僅限于：①巨脾有明顯的壓迫癥狀或現(xiàn)脾梗塞引起的持續(xù)性疼痛；②由于脾功能亢進(jìn)引起頑固性溶血或血小板減少，經(jīng)藥物治療無效且需長期反復(fù)輸血但造血功能尚未完全喪失者；③伴有門靜脈高壓并發(fā)食管靜脈曲張破裂出血者。對血小板數(shù)偏高者，術(shù)后容易發(fā)生靜脈內(nèi)血栓，一般視為手術(shù)禁忌證。

脾區(qū)照射

對明顯脾大者，照射后可使癥狀減輕，脾臟縮小，但療效短暫，4~6個月后脾又出現(xiàn)腫大，且有使周圍血細(xì)胞進(jìn)一步降低的副作用。

α干擾素

α干擾素有抑制正常粒系祖細(xì)胞和巨核系細(xì)胞增殖作用，但僅少數(shù)病例臨床癥狀及體征取得一定程度的緩解。劑量為300萬~ 500萬U，皮下注射，每周3次，宜長期應(yīng)用。

異基因造血干細(xì)胞移植

異基因造血干細(xì)胞移植是目前唯一可能治愈PMF的治療方法，但有相當(dāng)高的治療相關(guān)死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率。對于預(yù)計生存時間小于5年且符合造血干細(xì)胞移植條件者，應(yīng)權(quán)衡異基因造血干細(xì)胞移植相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險，判斷是否進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。

?預(yù)后

PMF病程長短不一，1~20年不等，中位生存時間2~5年。約有8%~20%的患者最后演變?yōu)?a href="/hangzhouzhucheng/2110403904113119430.html">急性白血病，死因多為嚴(yán)重感染、出血、心力衰竭。

研究進(jìn)展

傳統(tǒng)治療藥物如羥基脲以及脾區(qū)放射治療和脾切除術(shù)對脾大具有一定的治療效果，但總體療效較差，相關(guān)副作用較多。隨著靶向藥物的出現(xiàn)，PMF患者脾腫大的治療得到了根本改變。除JAK1/2抑制劑外，還有許多新興的靶向治療藥物也在研究當(dāng)中。如Alisertib是一種Aurora激酶A抑制劑，可通過不同于JAK1/2抑制劑的作用機制改善患者的脾腫大 。

參考資料 >

Chronic myeloproliferative disease. ICD-10 Version:2019.2025-03-31

原發(fā)性骨髓纖維化.ICD-11 用于死因與疾病統(tǒng)計.2025-03-23

《原發(fā)性骨髓纖維化診斷與治療中國指南(2019年版)》解讀——原發(fā)性骨髓纖維化從指南到實踐.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報.2025-04-21

原發(fā)性骨髓纖維化診斷與治療中國指南（2019年版）.中華醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫.2025-03-23

標(biāo)簽： 纖維化原發(fā)性骨髓水腫 原發(fā)性骨髓纖維化視頻 原發(fā)骨髓纖維化治療