肺結節?。↙ung sarcoidosis）是一種病因不明的系統性肉芽腫性疾病，可侵犯全身各器官，90%累及肺，以肺、肺門淋巴結較多見，也可累及淺表淋巴結、肝、脾及皮膚等。
肺結節病主要與遺傳因素、環境因素和免疫因素有關。典型的肺結節病表現為縱隔及對稱性雙肺門淋巴結腫大，伴或不伴有肺內陰影。約50%的結節病無癥狀，1/3病人可有非特異性表現，如發熱、乏力、盜汗、體重下降等。該病的診斷主要依靠臨床、影像和病理學資料進行綜合判斷。在受累部位組織活檢明確為非干酪樣壞死性上皮樣細胞肉芽腫的基礎上，結合患者的臨床、影像學表現，除外其他病因后可確診為結節病。影像學檢查以胸部X線為主，胸片異常是診斷該病的敏感性指標，此外還有肺功能試驗、血液檢查等。結節病出現明顯的肺內或肺外癥狀，尤其累及心臟、神經系統等，需要使用全身糖皮質激素如潑尼松治療。
該病好發于10~40歲，女性多于男性。不同地域及種族之間的發病率、臨床表現迥異，瑞典的年發病率達160/10萬人，美國白種人的年發病率為49.8/10萬人，非裔美國人為141/10萬人，日本的年發病率約為1.01/10萬人，中國尚缺乏結節病的流行病學資料。人類在19世紀80年代初首次認識結節病，20世紀40年代和50年代斯文·洛夫格倫觀察發現結節病常常首先表現為無癥狀的雙側肺門淋巴結腫大或急性結節性紅斑，20世紀50年代發現糖皮質激素可以成功治療結節病。
病因
遺傳因素
結節病的臨床表型以及患病的種族差異提示遺傳因素的作用，家族和病例對照研究證實與結節病易感和表型關系最為密切的基因位于6號染色體的MHC區域。其他候選基因如細胞因子、化學趨化因子受體等均不具備可重復性，功能的有效性未能得到證實。
環境因素
伯氏疏螺旋體（Borrelia burgdorferi）、痤瘡丙酸桿菌（Propionibacterium acne）、結核和其他分枝桿菌等作為結節病的可能病因沒有被證實。迄今沒有感染性病因或其他因素被一致證明與結節病的發病相關。
免疫機制
結節病以受累臟器，尤其是肺臟的非干酪樣壞死性肉芽腫為病理特點，病變組織聚集大量激活的Th1型CD4+T細胞和巨噬細胞是其特征性免疫異常表現。
發病機制
結節病的確切病因和發病機制還不清楚。目前觀點是遺傳易感者受特定的環境抗原刺激，抗原呈遞細胞吞噬處理抗原，經Ⅱ類免疫細胞相關抗原（HLA）分子傳遞到CD4+細胞的T細胞受體（TCR），誘發受累臟器局部產生Th1型免疫反應，導致細胞聚集、增生、分化和肉芽腫形成；同時產生的白介素IL-2、IL-12、IL-18、IFN-γ、腫瘤壞死因子α等細胞因子和化學趨化因子促進肉芽腫形成。
流行病學
全球不同地區的結節病患病率差異很大，估計為50-160/100000人。
結節病的年發病率尚未確定，在不同地區和不同遺傳背景下可能有差異，例如美國黑人的發病率是美國白人的2-3倍。結節病的發病率在東亞、斯堪的納維亞半島國家及美國和加拿大分別為每100000人0.5~1.3例、11.5例及7-11例。據估計，美國黑人患結節病的終生風險是2.4%，而美國白人為0.85%。流行病學研究也顯示，疾病表現和嚴重程度在不同種族族群間存在顯著異質性。例如，與美國白人相比，美國黑人通常發病更急、病情更嚴重，而美國白人多為無癥狀并表現為慢性病程。
在美國一項針對18歲以上成人的大型數據庫研究中，女性的結節病患病率是男性的2倍，其中美國黑人女性中最高。結節病常見于年輕成人，但在過去的75年，結節病的診斷年齡穩步增加，目前已有超過一半的患者診斷時超過40歲。女性患者的發病年齡通常更大?；颊叩拿庖哌z傳背景可能在結節病的臨床表現中發揮作用，并可能是構成該病異質性的基礎。有結節病患者的住院率高于無結節病患者，尤其在患有結節病的女性中。
病理生理學
結節病的特征性病理改變是非干酪樣上皮樣細胞性肉芽腫，主要由高分化的單核-吞噬細胞（上皮樣細胞和巨細胞）與淋巴細胞組成。巨細胞可以有包涵體如舒曼小體（Schauman bodies）和星狀小體（Asteroid bodies）。肉芽腫的中心主要是CD4+淋巴細胞，而外周主要是CD8+淋巴細胞。結節病性肉芽腫或消散，或發展成纖維化。在肺臟75%的肉芽腫沿淋巴管分布，接近或位于支氣管血管鞘、胸膜下或小葉間隔，開胸肺活檢或尸檢發現半數以上累及血管。
臨床表現
結節病的臨床表現因起病的緩急、受累組織/器官、病變程度等的不同而不同。多數結節病表現為亞急性或慢性過程。少數呈急性起病。乏力、低燒、體重下降、盜汗、關節痛等非特異性表現可見于1/3左右的活動期結節病患者，部分患者可以表現為高熱。
急性結節病
急性結節病表現為雙肺門淋巴結腫大，關節炎和結節性紅斑，常伴有發熱、肌肉痛、不適。85%的病人于一年內自然緩解。
亞急性/慢性結節病
約50%的結節病無癥狀，為體檢或胸片偶爾發現。
系統癥狀
約1/3病人可以有非特異性表現，如發熱、體重減輕、無力、不適和盜汗。
胸內結節病
90%以上的結節病累及肺臟。臨床表現隱匿，30%~50%有咳嗽、胸痛或呼吸困難，20%有氣道高反應性或伴喘鳴音。
胸外結節病
檢查診斷
診斷原則
結節病的診斷應符合三個條件：①臨床和胸部影像表現與結節病相符合；②活檢證實有非干酪樣壞死性類上皮肉芽腫；③除外其他原因。建立診斷以后，還需要判斷疾病累及的臟器范圍、分期和活動性。活動性判斷缺乏嚴格的標準。起病急、臨床癥狀明顯、病情進展較快、重要臟器受累、血清ACE（血管緊張素轉化酶）增高等，提示屬于活動期。
檢查項目
影像學檢查
推薦以下情況安排PET-CT掃描：
肺功能試驗
80%以上的Ⅰ期結節病病人的肺功能正常。Ⅱ期或Ⅲ期結節病的肺功能異常者占40%~70%，特征性變化是限制性通氣功能障礙和彌散量降低及氧合障礙。1/3以上的病人同時有氣流受限。
纖維支氣管鏡與支氣管肺泡灌洗
支氣管鏡下可以見到因隆突下淋巴結腫大所致的氣管隆突增寬，氣管和支氣管黏膜受累所致的黏膜結節。BALF檢查主要顯示淋巴細胞增加，CD4/CD8的比值增加（>3.5）。結節病可以通過支氣管黏膜活檢、TBLB、經支氣管淋巴結針吸（Transbronchial needle aspiration，TB-NA）和支氣管內超聲引導（Endobronchial ultra-sonography，EBUS）活檢得到診斷，這些檢査的診斷率較高，風險低，成為目前肺結節病的重要確診手段。一般不需要縱隔鏡或外科肺活檢。
血液檢查
ACE由結節病肉芽腫的內上皮細胞產生，血清ACE水平反映體內肉芽腫負荷，可以輔助判斷疾病活動性，因缺乏足夠的敏感性和特異性，不能作為診斷指標。其他疾病活動指標包括血清可溶性白介素-2受體（sIL-2R），血鈣增高等。
結核菌素試驗
對PPD 5TU的結核病菌素皮膚試驗無或弱反應是結節病的特點，可以用來鑒別結核和結節病。
鑒別診斷
肺結節病應與肺門淋巴結結核、淋巴瘤、肺門轉移性腫瘤及其他肉芽腫病等疾病鑒別。
肺門淋巴結結核
病人較年輕，結核菌素試驗多陽性。肺門淋巴結腫大一般為單側性，有時伴有鈣化，可見肺部原發病灶。CT可見淋巴結中心區有壞死。
淋巴瘤
多有發熱、消瘦、貧血、胸腔積液等。常累及上縱隔、隆突下等處的縱隔淋巴結，大多為單側或雙側不對稱腫大，淋巴結可呈現融合。結合其他檢查及活組織檢查可作鑒別。
肺門轉移性腫瘤
肺癌和肺外腫瘤轉移至肺門淋巴結，均有相應的癥狀和體征。對可疑原發灶進行進一步的檢查可助鑒別。
其他肉芽腫病
過敏性肺炎、鈹肺、硅沉著病以及感染性、化學性因素所致的肉芽腫，結合臨床資料及相關檢查的綜合分析有助于與結節病進行鑒別。
治療
肺結節病有一定的自發緩解率，且因影像學分期不同而不同：Ⅰ期肺結節病的自發緩解率為55%~90%，Ⅱ期肺結節病的自發緩解率為40%~70%，Ⅲ期肺結節病的自發緩解率為10%~20%，Ⅳ肺結節病不能自發緩解。故而結節病的治療需要根據臨床表現、受累部位及其嚴重程度、患者治療意愿以及基礎疾病，制定個體化治療方案，以改善臨床癥狀、降低器官功能受損、提高生活質量、延長生存期、減少復發，無癥狀的0或I期胸內結節病無需系統性糖皮質激素治療。無癥狀的Ⅱ或Ⅲ期肺結節病，若疾病穩定且僅有輕度肺功能異常，也不主張系統性激素的治療。
系統性激素治療
適應證
用法用量
對于肺結節病，通常起始劑量為潑尼松（或相當劑量的其他激素）0.5mg-1·千克d-1或20~40mg/d；2~4周后逐漸減量，5~10mg/d維持總療程6~24個月。同其他需要接受激素治療的疾病類似，迄今尚無結節病患者的激素減量的具體方案，建議針對不同患者的病情程度、臨床醫師的用藥習慣、激素相關的副作用等制定個體化減量方案。激素應用期間，對于無高血鈣的患者，可以加用焦磷酸鹽和鈣劑，以減少激素所導致的骨質疏松癥。
吸入激素治療
吸入激素的治療可以減輕咳嗽、氣短等呼吸系統癥狀，尤其適用于氣管鏡下表現為支氣管黏膜多發結節，且不需要給予全身激素治療的胸內結節病患者。
免疫抑制劑治療
適應證
激素治療不能控制疾病進展、激素減量后復發或不能耐受激素治療。
用法用量
一般建議選擇甲氨蝶呤，10~15mg/周；若不能耐受可選擇硫唑嘌呤、來氟米特及霉酚酸等。
其它治療
生物制劑如腫瘤壞死因子（Tumor necrosisfactor，TNF）-α拮抗劑對于激素聯合免疫抑制劑治療后仍無效、反復復發、或合并神經系統受累的患者，可以考慮使用英夫利西單抗或阿達木單抗。
肺移植
肺移植是終末期肺結節病可以考慮的唯一有效的治療方法。移植指征是活動耐力下降（NYHA功能Ⅲ或Ⅳ級），符合下列任意一條：（1）靜息狀態下低氧血癥；（2）動脈性肺動脈高壓；（3）右心房壓增高，>15mmHg（1mmHg=0.133kPa）。
預后
預后與結節病的臨床類型有關。急性起病者，經治療或自行緩解，預后較好；而慢性進行性、多臟器功能損害、肺廣泛纖維化等則預后較差，總病死率1%~5%。死亡原因常為呼吸功能不全或心臟中樞神經系統受累所致。結節病的復發率較高，因此，結節病治療結束后也需要每3~6個月隨訪一次，至少3年或直至病情穩定。
歷史
人類對結節病的認識始于19世紀80年代初。在1887年，喬納森·哈欽森（Jonathan Hutchinson）首次對該病進行了描述，當時他的一位患者出現了面部和肢體皮膚病變，于是他以該患者的姓氏（Mortimer）將這種疾病命名為莫蒂默?。∕ortimer's malady）。1889年，法國巴黎的貝尼耶（Besnier）報道了一位34歲的男性患者，其鼻部、耳垂和面部中央皮膚出現了紫羅蘭色損害，他認為這是紅斑狼瘡的變異類型，并將其稱為“凍瘡樣狼瘡（lupus pernio）”。1899年，凱撒·伯克（Caesar Boeck）首次描述了周圍淋巴結腫大和皮膚結節患者病灶中存在的特征性非干酪性肉芽腫，他將其視為類似于肉瘤組織的病變，并提出了“皮膚多發良性肉瘤樣變”這一疾病名稱。此后眼部、骨骼、肺臟和腮腺組織肉瘤樣病變的報道陸續出現，但人們當時還沒有認識到結節病作為一種具有相同本質的系統性疾病。
約爾根·肖曼是瑞典的皮膚病學家，他對結節病的認識做出了重要貢獻。在1914年，他提出貝尼耶描述的“凍瘡樣狼瘡”和凱撒·伯克的“多發性肉瘤樣病變”實際上是同一種疾病的不同表現，并將其命名為“良性淋巴肉芽腫病”。他認為這種疾病是結核病的一種變異形式。1935年，威廉斯和尼克森報道，將結節病組織的懸浮液注射到可疑結節病患者的皮膚內，可使患者的皮膚上形成了堅硬的丘疹。1941年，挪威皮膚病學家安斯迦·卡韋姆（Ansgar Kveim）在進行組織活檢時發現，這些丘疹中含有肉瘤樣肉芽腫。隨后，路易斯·希爾茲巴赫（Louis Siltzbach）和其他學者進一步研究，發現這種“卡韋姆反應”在80%的結節病患者中呈陽性，顯示出肉芽腫的形成。這一反應對結節病的診斷具有很高的特異性。
對結節病認識的另一個重要突破，主要歸功于瑞典的斯文·洛夫格倫在20世紀40年代和50年代的創新性觀察。他發現結節病常常首先表現為無癥狀的雙側肺門淋巴結腫大或急性結節性紅斑。到了20世紀50年代，人們報道了糖皮質激素可以成功治療結節病。20世紀70年代，支氣管肺泡灌洗技術開始應用于臨床研究。通過這一技術，人們發現了肺結節病的細胞學機制，進一步認識到結節病與炎癥局部T細胞免疫增強有關。
研究進展
中醫藥治療肺結節病
中醫藥治療肺結節病，毒副作用小。中醫藥以多靶點、多通路作用于機體細胞免疫，從而抑制炎癥細胞因子的產生，有效陰止肺結節的進程。中醫藥治療肺結節主要使用補益類中藥（黃芪）、活血類中藥（川芎）、化痰類中藥（陳皮）等。但中醫藥治療仍存在不足，單純中醫藥治療肺結節的研究報道不足；盡管對肺結節發病機制的研究取得了進步，但對其了解仍不明確。
參考資料 >
肺結節病.中國醫藥信息查詢平臺.2024-02-19
ICD-10 Version:2019.icd.2024-02-01
肺結節病.用于死因與疾病統計的 ICD-11.2024-03-01