噻嗪類利尿藥（Thiazide Diuretics）是一類中效利尿藥，主要通過抑制Na?-Cl?共轉運體發揮利尿作用，臨床上主要用于治療各種水腫性疾病、高血壓、中樞性或腎性尿崩癥、腎結石等。該類藥物長期服用會引起低鉀血癥，因此常與保鉀利尿藥合用。
在噻嗪類利尿藥中，最早出現的是氯噻嗪，它于1958年作為利尿藥被Beyer及其同事首次應用于臨床。噻嗪類利尿藥主要分為噻嗪利尿藥和類噻嗪利尿藥。噻嗪利尿藥有共同的苯并[a]芘噻二嗪結構，包括氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪等；而類噻嗪利尿藥包括氯噻酮、美托拉宗等，其無噻二嗪結構。該類藥的藥理學機制包括利尿作用、抗利尿作用、降血壓作用等。患者使用該類藥物后，可能出現的不良反應有水、電解質紊亂，血糖、血脂升高等；對該類藥或含有磺酰胺基團藥過敏者、痛風患者、低鉀血癥者、無尿或腎衰竭者禁用；該類藥能透過胎盤屏障，對妊娠高血壓綜合征無預防作用，妊娠期婦女慎用。老年人應用該類藥較易發生低血壓、電解質紊亂和腎功能損害。
分類
噻嗪類利尿藥主要分為噻嗪利尿藥和類噻嗪利尿藥。噻嗪利尿藥有共同的苯并[a]芘噻二嗪結構，包括氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、泊利噻嗪、喹乙宗等；而類噻嗪利尿藥包括氯噻酮、美托拉宗等，其無噻二嗪結構。
適應證
2.治療高血壓：噻嗪類利尿藥有輕度降血壓作用，并可以與其他降血壓藥合用以提高降壓效果。
3.治療尿崩癥：噻嗪類利尿藥可用于減少尿崩癥患者的尿量和口渴，但療效沒有腦垂體后葉素好。
4.其他：噻嗪類利尿藥有時可以用于鈣性腎結石的治療；還有一些鹵素化合物在腎臟分泌和Cl?相似，因此可以用于治療Br?中毒。
藥理機制
利尿作用
噻嗪類利尿藥增強NaCl和水的排出，產生溫和持久的利尿作用。其作用機制是抑制遠曲小管近端腔壁上Na?-Cl?共轉運子的功能，由此減少了腎小管上皮細胞對Na?和Cl?的再吸收，促進腎小管液中Na?、Cl?和水的排出。由于轉運至遠曲小管的Na?增加，促進了K?-Na?交換。尿中除排出Na?和Cl?外，K?的排泄也增多，長期服用可引起低鉀血癥。該類藥對碳酸酐酶有一定的抑制作用，故略增加HCO?的排泄。
與袢利尿藥一樣，噻嗪類利尿藥的作用依賴于前列腺素的產生，而且也能被非甾體抗炎藥抑制。
抗利尿作用
由于此類藥物具有抑制磷酸二酯酶活性的作用，減少了環磷腺苷酸(cAMP)分解而在遠曲小管和集合管細胞內含量增加，恢復對水的通透性和再吸收，同時由于Na?、Cl?的排出增加，血漿滲透壓下降，減輕尿崩癥的口渴而飲水減少，尿量減少而具抗利尿作用，可用于治療腎性尿崩癥及加壓素無效的垂體性尿崩癥。
降血壓作用
噻嗪類利尿藥是常用的抗高血壓藥，用藥早期通過利尿、減少血容量而降壓，長期用藥則通過擴張外周血管而產生降壓作用。該類藥物是治療高血壓的基礎藥物之一，小劑量噻嗪類利尿藥即可提供接近全效的降壓作用，與其他降壓藥合用，增加療效、減少不良反應。吲達帕胺具有擴張外周血管作用，降壓效果顯著，與氫氯噻嗪一樣也是治療高血壓的常用藥物。
降尿鈣作用
與袢利尿藥相反，該類藥物還可促進遠曲小管由甲狀旁腺激素(PTH)調節的Ca2?重吸收過程，而減少尿Ca2?含量，減少Ca2?在管腔中的沉積。這可能是由于Na?重吸收減少，腎小管上皮細胞內Na?降低，促進基側質膜的Na?-Ca2?交換所致。所以該類藥物可用于高尿鈣伴有腎結石者，以抑制高尿鈣引起的腎結石。也具有絕經后骨質疏松癥的預防作用。
藥代動力學
氫氯噻嗪、美托拉宗、芐氟噻嗪和吲達帕胺都能在胃腸道迅速吸收，生物利用率約65%（氫氯噻嗪、美托拉宗）~93%（吲達帕胺），甚至100%（芐氟噻嗪）。進食時服用氫氯噻嗪，生物利用率可以到75%。
大多數噻嗪類藥物吸收后主要分布在腎臟和肝臟。在給藥1小時后發揮其利尿效果，2小時左右達到峰值。其均被近端小管主動分泌至管腔內，作用持續時間和活性取決于藥物自身理化性質、血漿蛋白結合率和腎小管重吸收率。氫氯噻嗪和其他噻嗪利尿藥只能持續藥效5~15小時，而氯噻酮可以經由紅細胞攝入與碳酸酐酶結合，因此其半數有效期可達30~72小時。氫氯噻嗪和氯噻嗪主要以原型從尿中排出，芐氟噻嗪和吲達帕胺主要以代謝產物排出，僅7%吲達帕胺以原型排出。
風險與禁忌
不良反應
大多數不良反應與袢利尿藥相同，且與用藥劑量和療程有關。
1.水、電解質紊亂是噻嗪類利尿藥引起的嚴重的不良反應，表現為：
①低鉀血癥，較易發生，與噻嗪類利尿藥排鉀作用有關，長期缺鉀可損傷腎小管，嚴重失鉀可引起腎小管上皮空泡變性，甚至引起嚴重室性心律失常。
②低氯性堿中毒或低氯、低鉀性堿中毒，噻嗪類利尿藥特別是氫氯噻嗪常明顯增加氯化物的排泄。
③低鈉血癥，可導致中樞神經系統癥狀及加重腎臟損傷，嚴重的可以致命。
④脫水造成血容量和腎血流量減少亦可引起腎小球濾過率降低。
⑤升高血氨，該藥有弱的抑制碳酸酐酶作用，長期應用時，H?分泌減少，尿液偏堿性。在堿性環境中，腎小管腔內的NH?不能轉化為NH??排出體外，血氨隨之升高。對于肝功能嚴重損害者有誘發肝性腦病的風險。
⑥高血鈣。
⑦高尿酸血癥，干擾腎小管排泄尿酸，少數可誘發痛風發作。由于通常無關節疼痛，故高尿酸血癥易被忽視。
⑧血磷、鎂及尿鈣降低。
2.升高血糖：噻嗪類利尿藥可使糖耐量降低，血糖升高，可能與抑制胰島素釋放有關。
3.升高血脂：噻嗪類利尿藥升高LDL、總膽固醇和三酰甘油水平。
4.性功能減退：與其他幾種降壓藥比較，使用該類藥物的患者勃起功能障礙的發生率較高。
5.噻嗪類利尿藥可引起中樞神經系統（如眩暈、頭痛）、胃腸道、血液系統（白細胞減少癥、血小板減少等）和皮膚反應（如光敏反應和皮疹）等不良反應。
禁忌
對該類藥或含有磺酰胺基團藥過敏者、痛風患者、低鉀血癥者、無尿或腎衰竭者禁用。
注意事項
1.噻嗪類藥物和磺胺類藥物、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制劑等有交叉過敏反應，合用時應當注意。
2.以下情況慎用：糖尿病、高尿酸血癥或痛風患者、嚴重肝功能損傷、高血鈣、低鈉血癥、紅斑狼瘡、胰腺炎、交感神經切除術及病理性黃疸的嬰兒。
3.隨訪應當檢查血電解質、血糖、血尿酸、血肌酐、血尿素氮、血壓等。
4.用藥時應當從最小劑量開始，以減少不良反應的發生，減少反射性分泌的腎素和醛固酮。
5.用藥時間最好在早晨，間歇用藥可以減少電解質紊亂的發生率。
6.若有低鉀血癥傾向，應當適量補鉀或者合用保鉀利尿藥。
藥物相互作用
噻嗪類利尿藥與袢利尿藥的藥物相互作用相似。
1.噻嗪類利尿藥與其他抗高血壓藥合用為治療性聯合，可以增加降壓作用。
2.與延長Q-T間期的藥物（奎尼丁、重砷酸）合用時，噻嗪類利尿藥引起的血鉀水平降低可增加致命性室性心律失常發生的風險。
3.與麻醉劑、強心苷類、鋰劑合用，可增加這些藥物的作用和毒性。
4.與抗凝藥、磺酰脲類降糖藥物、胰島素合用，可減弱這些藥物的作用；丙磺舒競爭性抑制噻嗪類利尿藥在腎小管的排泌、兩藥合用，前者的促尿酸排泄作用減弱；后者的利尿作用減弱。
5.與非甾體抗炎藥（包括選擇性和非選擇性COX-2抑制劑）、膽酸螯合劑合用，它們可以弱化噻嗪類利尿藥的利尿作用。
6.與兩性霉素 B、糖皮質激素合用，增加噻嗪類利尿藥引起的低鉀血癥的風險。
特殊人群用藥
1.該類藥能透過胎盤屏障，對妊娠高血壓綜合征無預防作用，妊娠期婦女慎用。
2.老年人應用該類藥較易發生低血壓、電解質紊亂和腎功能損害。
歷史
氯噻嗪是最早出現的噻嗪類利尿藥，在尋找碳酸酐酶的強抑制劑的過程中，由Novello和Sprague合成。氯噻嗪于1958年作為利尿藥被Beyer及其同事首次應用于臨床。此后，通過對氯噻嗪進行結構改造，產生了一些新的具有利尿作用的噻嗪類衍生物，如其二氫化合物氫氯噻嗪，其利尿作用比氯噻嗪強10倍；之后又在氯噻嗪和氫氯噻嗪的基礎上進行結構改造，得到了一系列苯并[a]芘噻嗪結構的利尿藥，如氫氟噻嗪、泊利噻嗪、喹乙宗等，它們結構上都有磺胺基，噻嗪類利尿藥且藥理學作用相似，但噻嗪環相差較大；同時發現了一些非噻嗪類結構但利尿作用和噻嗪類相似的化合物，如氯噻酮、美托拉宗。
常見藥物
氯噻嗪
溴化鉺：Chlorothiazide
結構式：
物理性質：熔點265~273℃，溶于丙酮，微溶于乙醇，不溶于水，溶于氫氧化鈉，成鈉鹽后可制成注射劑。
氫氯噻嗪
英文名稱：Hydrochlorothiazide
結構式：
物理性質：白色結晶性粉末，無嗅，味微苦。在水、三氯甲烷或乙醚中不溶，在乙醇中微溶，在丙酮和氫氧化鈉溶液中溶解。
氫氟噻嗪
英文名稱：Hydroflumethiazide
結構式：
物理性質：折射率1.55，熔點272~273℃，沸點531.6℃（760mmHg），密度1.678g/cm3。
參考資料 >