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來源：互聯(lián)網(wǎng)

肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS），俗稱漸凍癥，是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。∕ND）的一種。病變同時(shí)累及脊髓前角細(xì)胞、腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核以及大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，致上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害并存的慢性、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性病。主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的骨骼肌無力、肌萎縮、肌束顫動(dòng)，通常從某一個(gè)肢體開始（進(jìn)行性加重）。上肢常最早受累，之后逐漸波及其他肢體，發(fā)病早期癥狀明顯不對(duì)稱，最終累及舌?。ū憩F(xiàn)為舌肌萎縮、束顫和伸舌無力）、面肌、咽喉肌、頸肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌，但眼外肌不受累?；颊咭部沙霈F(xiàn)肢體發(fā)僵，肌肉痙攣、抖動(dòng)、痙攣性疼痛，夜間或安靜時(shí)明顯。可有強(qiáng)哭強(qiáng)笑等假性延髓麻痹表現(xiàn)。無感覺異常及尿便障礙?；颊咭庾R(shí)多保持清醒狀態(tài)，但身體會(huì)呈現(xiàn)進(jìn)行性自主活動(dòng)能力喪失的表現(xiàn)。會(huì)伴隨病程發(fā)展而逐漸惡化。

肌萎縮側(cè)索硬化依據(jù)不同的角度可以有多種分類方式，例如按照病損解剖部位可分為經(jīng)典型肌萎縮側(cè)索硬化（上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元均受累）、進(jìn)行性（脊）肌萎縮（下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累）、進(jìn)行性延髓麻痹（延髓受累為主）、原發(fā)性側(cè)索硬化（上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累）及特殊臨床亞型；按遺傳因素，可分為散發(fā)性和家族性；按是否合并其他系統(tǒng)損害可分為肌萎縮側(cè)索硬化，肌萎縮側(cè)索硬化合并額顳[niè]葉癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化合并帕金森病。

肌萎縮側(cè)索硬化的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，約5～10%有明確家族史，被稱為家族性肌萎縮側(cè)索硬化，9～95%為散發(fā)性肌萎縮側(cè)索硬化。該病起病隱匿，多數(shù)患者中年以后發(fā)病，存在性別差異，男性發(fā)病率約為女性的1.5～2倍。尚無有效治療方法，患者生存期通常為3~5年，有10%左右的患者生存期可達(dá)10年以上。

2018年5月11日，中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，肌萎縮側(cè)索硬化被收錄其中。2022年7月，中國學(xué)者參與的國際研究團(tuán)隊(duì)利用人工智能發(fā)現(xiàn)“漸凍癥”的潛在治療靶點(diǎn)，并提供了新的治療思路。2024年6月7日，關(guān)于漸凍癥的一項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)首次公布，漸凍癥發(fā)病或與肌肉中的變化有關(guān)。2025年6月10日，托夫生注射液正式在中國商業(yè)上市。同日，患者完成全國首針注射，這是肌萎縮側(cè)索硬化癥靶向治療藥物托夫生注射液在國內(nèi)正式商業(yè)上市后的全國首針注射治療。

命名

早期描述

關(guān)于肌萎縮側(cè)索硬化癥的早期描述可以追溯到1824年。蘇格蘭神經(jīng)病學(xué)家查爾斯?貝爾(Sir Charles Bell，1774—1842)在一個(gè)報(bào)告中，提到了脊神經(jīng)前后根之間的區(qū)別——前根有運(yùn)動(dòng)功能而后根有感覺功能。

名稱演變

1850年，法國醫(yī)生弗朗索瓦-阿米爾卡?阿蘭描述了一些相似的病例，并根據(jù)臨床表現(xiàn)稱之為“進(jìn)行性脊髓性肌肉萎縮”。另一位來自法國濱海布洛涅的醫(yī)生吉約姆?本杰明?迪謝納用電刺激法研究了阿蘭的所有患者，最終，阿蘭和迪謝納使用阿蘭-迪謝納綜合征來命名PMA。

1860年，迪謝納發(fā)現(xiàn)并解釋了進(jìn)行性延髓麻痹(Progressive bulbar palsy，PBP)，當(dāng)時(shí)他稱之為"唇舌咽麻痹"(labioglossopharyngeal paralysis)。

正式命名

1874年，法國科學(xué)家夏科開始首次使用術(shù)語“肌萎縮側(cè)索硬化癥”(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)，并體現(xiàn)在他論文的標(biāo)題上《肌萎縮側(cè)索硬化癥研究》。

“肌萎縮側(cè)索硬化癥”是將疾病的臨床癥狀和病理表現(xiàn)相結(jié)合來命名，肌萎縮(Amyotrophy)是肌肉萎縮(muscular atrophy)的同義詞，詞源來自希臘文“amyotrophia”。該詞的"a"代表"沒有”，“myo”代表“肌肉”；“trophia”則代表“營養(yǎng)”，合成后的“amyotrophia”的含義即“肌肉無營養(yǎng)”，描述了患者肌肉組織的特征性萎縮?！發(fā)ateral”譯為“側(cè)面的”代表了人的脊髓中受損部分的神經(jīng)細(xì)胞的定位。損傷和惡化則進(jìn)一步導(dǎo)致了痕形成或硬化“sclerosis”。

其他名稱及由來

法國稱謂：在法國，肌萎縮側(cè)索硬化癥被夏科發(fā)現(xiàn)并命名后，在學(xué)術(shù)界也有人稱之為“夏科氏病”(charcot's disease)。

美國稱謂：在美國，"盧賈里格癥”(Lou Gehrig 's disease)作為肌萎縮側(cè)索硬化的同義詞被廣為人知。該名詞源于著名的棒球運(yùn)動(dòng)員亨利?路易士?賈里格；用以紀(jì)念20世紀(jì)30年代因患此病而死亡的紐約著名棒球運(yùn)動(dòng)員LouGehrigs。

英國稱謂：在英聯(lián)邦一些國家，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(Motor Neurone Disease，MND)常用來指代肌萎縮側(cè)索硬化癥。英格蘭共和國、新西蘭、澳大利亞等地區(qū)都以“MND”作為肌萎縮側(cè)索硬化癥協(xié)會(huì)的名稱與Logo標(biāo)識(shí)?！斑\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病”的名稱最早由英國神經(jīng)病學(xué)家沃爾特?羅素?布雷恩提出。

中國稱謂：“漸凍人癥”，2014年，肌萎縮側(cè)索硬化癥公益活動(dòng)“冰桶挑戰(zhàn)賽”在全世界流行。在媒體報(bào)道中，“漸凍人癥”作為該疾病的俗稱經(jīng)常被使用。對(duì)比“肌萎縮側(cè)索硬化癥”和“漸凍人癥”，公眾往往對(duì)后者更加了解?！皾u凍人癥”一詞最早是由臺(tái)灣運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病病友協(xié)會(huì)所使用。1998年，協(xié)會(huì)為避免社會(huì)大眾將“運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病”誤解為“運(yùn)動(dòng)傷害所引發(fā)的疾病”，經(jīng)討論后從諸多名詞中選取“漸凍人”作為疾病的別稱，意取運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病患者在患病后，逐漸萎縮癱瘓，如同被漸漸冰凍起來一般。雖然該詞使用頻率高且通俗易懂，但在專業(yè)文獻(xiàn)中，“漸凍人癥”不作為專業(yè)名詞替代肌萎縮側(cè)索硬化癥使用。

臨床分型

肌萎縮側(cè)索硬化依據(jù)不同的角度可以有多種分類方式，例如按照病損解剖部位可分為經(jīng)典型肌萎縮側(cè)索硬化（上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元均受累）、進(jìn)行性（脊）肌萎縮（下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累）、進(jìn)行性延髓麻痹（延髓受累為主）、原發(fā)性側(cè)索硬化（上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累）及特殊臨床亞型；按遺傳因素，可分為散發(fā)性和家族性。散發(fā)性占該病的90%~95%，家族遺傳性的占5%～~10%；按是否合并其他系統(tǒng)損害可分為肌萎縮側(cè)索硬化，肌萎縮側(cè)索硬化合并額顳葉癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化合并帕金森病。

經(jīng)典型肌萎縮側(cè)索硬化

此型最多見，常發(fā)生在50歲以后。脊髓前角細(xì)胞（和腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核）及錐體束均受累，因此出現(xiàn)上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害并存的特征。多數(shù)典型的患者從一側(cè)上肢遠(yuǎn)端開始出現(xiàn)手部肌力減退和肌肉萎縮，逐步發(fā)展至前臂、上臂和胸背部肩胛帶肌群，伴有肉跳。隨著病情的進(jìn)展，兩下肢也可出現(xiàn)無力，多呈痙攣性癱瘓，膝反射亢進(jìn)，可有Babinski征陽性。當(dāng)病變侵犯延髓時(shí)有發(fā)音不清、吞嗆咳、流涎，舌肌萎縮，可見舌肌纖維顏動(dòng)。兩側(cè)皮質(zhì)腦干束受損時(shí)則出現(xiàn)假性延髓麻痹，言語含糊，飲水嗆咳，同時(shí)出現(xiàn)強(qiáng)哭強(qiáng)笑。患者最終通常死于呼吸衰竭及其并發(fā)癥。平均病程3～5年，50%的患者在3年內(nèi)死亡。

進(jìn)行性（脊）肌萎縮癥

起病隱匿，大多數(shù)病例均先侵犯脊髓頸膨大的前角細(xì)胞，少數(shù)（10%）從腰膨大開始。首發(fā)癥狀多為一側(cè)或雙手肌無力大、小魚際肌、骨間肌和短狀肌萎縮，嚴(yán)重者可出現(xiàn)爪形手。肌無力和萎縮可向上蔓延至前臂、上臂及肩脾帶肌，隨病情進(jìn)展逐漸擴(kuò)展到下肢或延髓。晚期出現(xiàn)抬頭無力、呼吸困難。感覺正常，無大小便障礙。此型病程相對(duì)進(jìn)展較慢。部分患者在病程進(jìn)展過程中，出現(xiàn)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的體征后可轉(zhuǎn)變?yōu)榻?jīng)典型的肌萎縮側(cè)索硬化。

進(jìn)行性延髓麻痹

約20%的患者可從延肌髓群的受累起病。多在中年后起病，出現(xiàn)咽喉肌麻痹，有聲音嘶啞、說話不清、吞咽困難和唾液外流。進(jìn)食或飲水時(shí)，常因食物或湯水誤入氣管而發(fā)生嗆咳，或湯水由鼻孔逆流而出，咳嗽無力，痰液不易咳出，呼吸困難。兩側(cè)皮質(zhì)腦干束受損時(shí)則出現(xiàn)假性延麻痹?；颊哂袕?qiáng)哭、強(qiáng)笑，咽反射活躍，下反射亢進(jìn)，掌須反射陽性。延隨的上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害大多并存，該型病情進(jìn)展相對(duì)較快，平均生存期2~2.5年。

原發(fā)性側(cè)索硬化

原發(fā)性側(cè)索硬化是一種僅有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的神經(jīng)退行性疾病。起病多在50～60歲。病變常先侵犯下胸段的皮質(zhì)脊髓束，也有少部分患者以延髓麻痹或上肢無力起病。通常先有一側(cè)下肢的僵硬，此后發(fā)展至雙下肢的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元性癱瘓，有剪刀樣步態(tài)，肌張力高，可有膝、踝陣攣。倘若頸段皮質(zhì)脊髓束也波及，則雙上肢也出現(xiàn)痙攣性癱瘓，手指僵硬不靈活。如兩側(cè)皮質(zhì)腦干束也受累，則有假性延髓麻痹癥狀。肌萎縮通常不明顯，不伴肉跳，肌肉痙攣往往較無力更突出。不伴感覺癥狀及體征，50%左右的患者可出現(xiàn)痙攣性的神經(jīng)源性膀胱，少數(shù)患者可有情緒不穩(wěn)或輕度的認(rèn)知障礙。該型進(jìn)展緩慢，預(yù)后較好，病程可達(dá)10～20年。

特殊臨床亞型

連枷臂綜合征和連枷腿綜合征：占肌萎縮側(cè)索硬化的10%左右。男性多見，男女比例9:1。臨床特點(diǎn)最初頸段脊髓前角細(xì)胞損害，導(dǎo)致近端肌進(jìn)行性無力和萎縮，反射減弱或消失。連枷腿綜合征也稱肌萎縮性雙側(cè)腿癱。最初表現(xiàn)為腰運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，導(dǎo)致腿部逐漸出現(xiàn)無力菱縮，反射減弱或消失。上述臨床癥狀至少在12個(gè)月內(nèi)（通常會(huì)在24個(gè)月以上甚至更久）局限在頸段或腰骶段，以后才緩慢地向其他區(qū)域發(fā)展，此類患者大部分進(jìn)展比較緩，臨床預(yù)后相對(duì)較好，生存期較長，有報(bào)道連枷臂綜合征的從發(fā)病至需要使用呼吸機(jī)平均時(shí)間為51個(gè)月，五年生存率從38%～69%。

孤立性延髓麻痹：此型患者少見，約占肌萎縮側(cè)索硬化患者的3%～4%，在起病時(shí)僅在球部區(qū)域有上和（或）下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，導(dǎo)致進(jìn)行性的構(gòu)音障礙和吞咽困難，早期呼吸功能保留。臨床癥狀局限于球部至少6個(gè)月以上。此型患者肢體受累比例較低，癥狀較輕，與經(jīng)典的延髓起病的肌萎縮側(cè)索硬化相比，預(yù)后較好。

肌萎縮側(cè)索硬化合并認(rèn)知障礙：肌萎縮側(cè)索硬化與額顳葉癡呆（FTD）在臨床、病理及基因方面都有很多的交集。C9orf72、TBKI、VCP和TARDBP突變均可導(dǎo)致肌萎縮側(cè)索硬化或FTD。97%的肌萎縮側(cè)索硬化和50%以上的FTD患者受損的腦組織及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中有TDP-43蛋白的異常聚集。因此這兩個(gè)疾病不是完全獨(dú)立的，而是一個(gè)聯(lián)合體。預(yù)計(jì)有近50%的肌萎縮側(cè)索硬化患者有輕度的額葉執(zhí)行功能損害，通常須經(jīng)過詳細(xì)的神經(jīng)心理學(xué)檢查才能發(fā)現(xiàn)，同時(shí)可有人格、語言及行為功能的損害。約15%的患者可達(dá)到FTD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。認(rèn)知障礙與運(yùn)動(dòng)癥狀不同步。50%伴FTD的患者有家族史，病程與典型的肌萎縮側(cè)索硬化相似。

肌萎縮側(cè)索硬化合并錐體外系損害：少數(shù)肌萎縮側(cè)索硬化患者，在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的同時(shí)，會(huì)出現(xiàn)肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)徐緩、姿勢(shì)不穩(wěn)等錐體外系損害的表現(xiàn)，但幾乎沒有靜止性震顫。個(gè)別患者還可伴有癡呆。早期在關(guān)島地區(qū)發(fā)現(xiàn)肌萎縮側(cè)索硬化-癡呆-帕金森病，經(jīng)流行病學(xué)研究顯示這種高發(fā)與當(dāng)?shù)鼐用翊罅渴秤?a href="/hebeideji/7207768803546628135.html">蘇鐵的種子有關(guān)，推測(cè)是其中的BMAA的興奮性神經(jīng)毒性所致。隨著當(dāng)?shù)鼐用裆罘绞降母淖?，該病已顯著減少。

病因

病因與發(fā)病機(jī)制病因尚不清楚。從遺傳因素看，可分為散發(fā)性和家族性：①散發(fā)性肌萎縮側(cè)索硬化（sporadicALS，SALS）約占90%。②家族性肌萎縮側(cè)索硬化（familialALS，F(xiàn)ALS）約占10%，分為FALS1～FALS8、肌萎縮側(cè)索硬化-額顳葉癡呆綜合征等亞型，不同亞型各有相應(yīng)的致病基因，其中研究最多的是FALSI型，為21號(hào)染色體上SOD1突變。雖然找到了家族性肌萎縮側(cè)索硬化的基因突變位點(diǎn)和類型，但其如何導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元選擇性死亡尚不清楚。

遺傳性肌萎縮側(cè)索硬化

5%～10%的患者有家族遺傳史。此類患者的發(fā)病機(jī)制主要是基因突變所致。1993年第一個(gè)遺傳性肌萎縮側(cè)索硬化的致病基因被發(fā)現(xiàn)，即第21號(hào)染色體上的Cu/Zn超氧化物歧化酶1（superoxidedismutase1，SOD1）基因。SOD1基因突變約占家族性肌萎縮側(cè)索硬化（familiarALS，fALS)患者的20%，曾被認(rèn)為是fALS最常見的致病基因。隨著遺傳學(xué)研究的進(jìn)展，已定位的肌萎縮側(cè)索硬化致病基因有24個(gè)，如TARDBP、FUS、SETX、VAPB、OPTN、C9orf72基因等。其中2008年發(fā)現(xiàn)的C9orf72基因的突變?cè)诟呒铀魅巳褐锌烧糵ALS的40%，散發(fā)患者的5%～20%，被認(rèn)為是fALS最常見的致病基因。但此突變?cè)?a href="/hebeideji/7254952022485811256.html">亞洲人群中少見，通常不超過fALS的3%，亞洲人群中仍以SOD1突變最為常見。

散發(fā)性肌萎縮側(cè)索硬化

病因不明，主要有如下假說：

1.蛋白異常聚集和折疊，蛋白異常聚集后可引發(fā)伴侶蛋白活性下降、泛素蛋白酶體通路受損。

2.神經(jīng)細(xì)胞外谷氨酸聚集，鈣離子過度內(nèi)流及膠質(zhì)細(xì)胞興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體異常導(dǎo)致興奮性氨基酸受體激活，對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元產(chǎn)生興奮性毒性，導(dǎo)致其變性。

3.氧化應(yīng)激，代謝中許多氧自由基損害生物膜脂膜類物質(zhì)、核酸而毒害細(xì)胞。

4.自身免疫機(jī)制，約7.4%患者有腦脊液神經(jīng)節(jié)脂GM1-IgM抗體，少數(shù)有CD1B-IgM帶和M蛋白，也可合并有單克隆丙種球蛋白病。

5.蛋白異常聚集，導(dǎo)致軸索運(yùn)輸障礙。神經(jīng)傳導(dǎo)及神經(jīng)營養(yǎng)功能損害。

6.病毒感染。脊髓灰質(zhì)炎后數(shù)年，患者可出現(xiàn)類似運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病表現(xiàn)的脊髓灰質(zhì)炎后綜合征(post-polio 綜合征)。逆轉(zhuǎn)錄病毒(HIV、HTLV-1)可造成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害。

7.環(huán)境毒素，鋁、錳、硅、汞、鉛等過多沉積在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，破壞神經(jīng)元細(xì)胞骨架而致病。關(guān)島地區(qū)高發(fā)的肌萎縮側(cè)索硬化-癡呆-帕金森病(關(guān)島綜合征)，發(fā)現(xiàn)與當(dāng)?shù)?a href="/hebeideji/8205320672447688230.html">寄生于蘇鐵根部的植物藍(lán)菌門所產(chǎn)生的神經(jīng)毒素β-甲氨基丙酸(3-methylamino-L-alanine，BMAA)有關(guān)。

8.其他，病前有嚴(yán)重外傷、重體力勞動(dòng)者或職業(yè)運(yùn)動(dòng)員可能是疾病的危險(xiǎn)因素。

近年來，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的作用也受到重視。該病發(fā)病機(jī)制至少可以劃分為兩部分：早期主要影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元本身；后期則膠質(zhì)細(xì)胞的作用更重要，其激活能明顯加重神經(jīng)元的凋亡。

流行病學(xué)?

流行特征

肌萎縮側(cè)索硬化多為散發(fā)性。最多有5%的病例是家族性的，這部分患者以常染色體顯性遺傳為主。對(duì)于此病，男性發(fā)病率略高于女性（1.5.1）。平均發(fā)病年齡為55~65歲，其發(fā)病年齡中位數(shù)為64歲。

易感人群

肌萎縮側(cè)索硬化發(fā)病率在40歲后開始上升，在70歲左右達(dá)到高峰，繼之以快速下降。肌萎縮側(cè)索硬化的易患個(gè)體在環(huán)境等外在因素的作用下已于80歲之前發(fā)病，而80歲以上仍未發(fā)病者從遺傳學(xué)角度上看可能并非該病的易患人群。

發(fā)病率

歐洲地區(qū)的肌萎縮側(cè)索硬化發(fā)病率為每年(0.5～3.6)/10萬人，中位數(shù)為2.08/10萬人，患病率為(1.1～8.2)/10萬人，中位數(shù)為5.4/10萬人。在北美地區(qū)，美國與加拿大發(fā)病率相似，分別為每年1.75/10萬人和每年2.24/10萬人，美國患病率中位數(shù)為3.40/10萬人。來自非洲的研究較少，一項(xiàng)來自利比亞的研究報(bào)道了當(dāng)?shù)氐陌l(fā)病率僅為每年0.87/10萬人。亞洲及太平洋地區(qū)的數(shù)據(jù)主要來自中國(香港特別行政區(qū)地區(qū))、日本和新西蘭。中國的發(fā)病率為0.6/10萬人，患病率為3.1/10萬人，日本的肌萎縮側(cè)索硬化發(fā)病率為每年2.2/10萬人，患病率為9.9/10萬人，新西蘭的肌萎縮側(cè)索硬化發(fā)病率為每年3.3/10萬人。

病理生理學(xué)?

神經(jīng)病理學(xué)

肉眼可見脊髓萎縮變小。顯微鏡下見脊髓前角細(xì)胞（頸膨大最明顯）及延髓、腦橋的腦神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核變性破壞，肌肉顯示失神經(jīng)支配性菱縮；脊神經(jīng)前根發(fā)生軸索斷裂、髓鞘脫失；運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的錐體Betz細(xì)胞和由它們發(fā)出的皮質(zhì)腦干束和皮質(zhì)脊髓束亦變性破壞。細(xì)胞內(nèi)或軸索近端出現(xiàn)含泛素或TDP-43的胞漿包涵體、磷酸化神經(jīng)絲聚集、Bonina小體（胞漿內(nèi)小的嗜伊紅小體）、軸索變性和蒼白。

在有額顳葉癡呆表現(xiàn)的患者中，額葉皮質(zhì)神經(jīng)元中出現(xiàn)含泛素的包涵體及Tau陽性的不溶性微絲聚集，類似于額顳葉癡呆的病理改變。

分子遺傳機(jī)制

隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，大量與肌萎縮側(cè)索硬化相關(guān)的基因被發(fā)現(xiàn)，有SOD1基因、TARTDP-TDP-43基因、FUS基因、C9orf72基因等，這些基因變異主要影響核糖核酸穩(wěn)態(tài)與轉(zhuǎn)運(yùn)、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)。這些基因變異雖然罕見，但也為肌萎縮側(cè)索硬化的致病機(jī)制研究提供了一些線索，其中與核糖核酸加工相關(guān)的基因有血管生成素、SETX、基質(zhì)蛋白3、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)基因2型、TAF-15、EWSR1、異質(zhì)核核糖核蛋白A1、不均一核糖核蛋白、延長復(fù)合體蛋白3，與蛋白質(zhì)運(yùn)輸和降解相關(guān)的基因有鳥苷酸交換因子2、囊泡相關(guān)膜蛋白相關(guān)蛋白B/C、CHMP2B、FIG4、UBQLN2、SQSTM1、SIGMAR1、視神經(jīng)蛋白、絡(luò)胺酸蛋白質(zhì)、TANK結(jié)合激酶1，與細(xì)胞骨架和軸突動(dòng)力學(xué)相關(guān)的基因有DCTN1、前纖維蛋白1、SPG11、TUBA4A、NEFH、外周蛋白、NEK1，與線粒體相關(guān)的基因CHCHD10等?；蜃儺愑绊懠∥s側(cè)索硬化的表型及易感性。

臨床表現(xiàn)?

癥狀和體征

主要表現(xiàn)為肌肉萎縮、無力、肌肉痙攣，通常從某一個(gè)肢體開始，上肢常最早受累之后逐漸波及其他肢體，發(fā)病早期癥狀明顯不對(duì)稱，最終累及舌肌、面肌、咽喉肌、頸肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌，但眼外肌不受累。患者也可出現(xiàn)肢體發(fā)僵，抽筋、抖動(dòng)、痙攣性疼痛，夜間或安靜時(shí)明顯。可有強(qiáng)哭強(qiáng)笑等假性延髓麻痹表現(xiàn)。無感覺異常和尿便障礙。

查體可見肢體無力、萎縮，肌束顫動(dòng)，舌肌萎縮、肌纖維顫動(dòng)等下動(dòng)神經(jīng)元受累的表現(xiàn)，以及肢體肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、痙攣、肢體病理征陽性，吸反射陽性等上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的表現(xiàn)。在腦干、頸段、胸段、腰骶段4個(gè)區(qū)域中，同一個(gè)區(qū)域同時(shí)存在上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累的體征，是肌萎縮側(cè)索硬化的典型表現(xiàn)。

早期癥狀

在肌萎縮側(cè)索硬化早期，癥狀局限于一到兩個(gè)部位（咽喉、上肢、干、下肢），首發(fā)癥狀為手指運(yùn)動(dòng)不靈活及力弱，繼而出現(xiàn)手部小肌肉萎縮（如骨間肌、大小魚際肌萎縮可導(dǎo)致手掌外觀變薄），逐漸波及前臂、上臂及肩胛帶肌群。此時(shí)可見萎縮區(qū)出現(xiàn)粗大的肌束顫動(dòng)。隨之出現(xiàn)“爪形手”并有雙下肢肌張力增高，四肢均出現(xiàn)腱反射亢進(jìn)和病理反射，行走時(shí)呈痙攣步態(tài)，此時(shí)診斷充滿挑戰(zhàn)性，并且依賴神經(jīng)系統(tǒng)體征和輔助檢查的支持性證據(jù)。如果患者未能及時(shí)發(fā)覺早期的癥狀，或患者無法及時(shí)就診，則將延誤診斷。

發(fā)展期

雖然最初的癥狀和進(jìn)展速度因人而異，但疾病最終會(huì)擴(kuò)散到未受影響的區(qū)域，并且受影響的區(qū)域會(huì)受到更大的影響。出現(xiàn)延髓受累癥狀，如構(gòu)音不清，飲水嗆咳，咽下困難等。查體可見軟腭活動(dòng)度差，反射消失。舌肌菱縮出現(xiàn)較早，且最嚴(yán)重，且有舌肌肌束顫動(dòng)。面肌受累，則面無表情。大多數(shù)人最終無法行走或使用手和手臂，失去說話和吞咽食物和唾液的能力，并開始失去咳嗽和自主呼吸的能力。

可以使用ALS功能評(píng)定量表-修訂版（ALSFRS-R）來衡量進(jìn)展速度，這是一項(xiàng)包含12項(xiàng)的工具調(diào)查，作為臨床訪談或自我報(bào)告的問卷進(jìn)行管理，得分在48（正常功能）和0（嚴(yán)重殘疾）之間；它是臨床試驗(yàn)中最常用的結(jié)果測(cè)量方法，醫(yī)生使用它來跟蹤疾病進(jìn)展。盡管變異性程度很高，并且一小部分人的疾病要慢得多，但平均而言，肌萎縮側(cè)索硬化患者會(huì)以每月失去0.9FRS積分的速度進(jìn)行。

晚期表現(xiàn)

晚期胸鎖乳突肌萎縮以致不能抬頭。皮質(zhì)延髓束受損時(shí)則出現(xiàn)強(qiáng)哭、強(qiáng)笑、下頜反射亢進(jìn)，噘嘴反射明顯，構(gòu)成假性延髓麻痹癥候群?；颊叱１黄扰P床，需鼻飼飲食，出現(xiàn)排尿功能障礙，直到呼吸肌受累而呼吸困難，多死于肺部感染。

檢查診斷

診斷原則

肌萎縮側(cè)索硬化診斷的基本條件：①病情進(jìn)行性發(fā)展：通過病史、體檢或電生理檢查，證實(shí)臨床癥狀或體征在一個(gè)區(qū)域內(nèi)進(jìn)行性發(fā)展，或從一個(gè)區(qū)域發(fā)展到其他區(qū)域。②臨床、神經(jīng)電生理或病理檢查證實(shí)有下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證據(jù)。③臨床體檢證實(shí)有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證據(jù)。排除其他疾病。

肌萎縮側(cè)索硬化的診斷分級(jí)：①臨床確診肌萎縮側(cè)索硬化:通過臨床或神經(jīng)電生理檢查，證實(shí)在4個(gè)區(qū)域中至少有3個(gè)區(qū)域存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累的證據(jù)。②臨床擬診肌萎縮側(cè)索硬化：通過臨床或神經(jīng)電生理檢查，證實(shí)在4個(gè)區(qū)域中至少有2個(gè)區(qū)域存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累的證據(jù)。③臨床可能肌萎縮側(cè)索硬化：通過臨床或神經(jīng)電生理檢查，證實(shí)僅有1個(gè)區(qū)域存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累的證據(jù)，或者在2或以上區(qū)域僅有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證據(jù)。已經(jīng)行影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查排除了其他疾病。

檢查項(xiàng)目

體格檢查：在同一區(qū)域，同時(shí)存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的體征，是診斷肌萎縮側(cè)索硬化的要點(diǎn)。對(duì)患者進(jìn)行隨診，比較體征的變化，也可以反映出疾病的進(jìn)行性發(fā)展過程。

神經(jīng)電生理檢查：神經(jīng)電生理檢查肌電圖是最重要的檢查項(xiàng)目，90%以上的典型病例通過肌電圖檢查可確診，但早期誤診率較高。胸鎖乳突肌、胸段脊旁肌對(duì)于早期診斷十分必要。

（1）常規(guī)針極肌電圖檢查：可呈典型的神經(jīng)源性損害的改變，是診斷肌萎縮側(cè)索硬化的主要依據(jù)，進(jìn)行性失神經(jīng)和神經(jīng)再生并存是肌萎縮側(cè)索硬化肌電圖的主要特點(diǎn)，即在同一個(gè)區(qū)域的針電極檢查時(shí)既有異常自發(fā)電位，也有時(shí)限增寬波幅增高的運(yùn)動(dòng)單位電位。

（2）感覺神經(jīng)傳導(dǎo)通常正常。

（3）節(jié)段運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定：肌萎縮側(cè)索硬化運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定通常正常，肌肉萎縮無力時(shí)可見受累神經(jīng)的復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅降低，而傳導(dǎo)速度相對(duì)正常。主要用于鑒別診斷，排除脫髓鞘周圍神經(jīng)病，如慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病等，對(duì)多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病的鑒別也有重要價(jià)值。

（4）運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位：可以提供上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的依據(jù)，特別是下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害明顯掩蓋了上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累體征時(shí)更有意義，其異常表現(xiàn)為中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)間延長或波形消失，但是運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化錐體束損傷診斷的敏感性仍有爭議。

神經(jīng)影像學(xué)檢查：影像學(xué)檢查不能提供確診肌萎縮側(cè)索硬化的依據(jù)，但有助于肌萎縮側(cè)索硬化與其他疾病鑒別，排除結(jié)構(gòu)性損害。例如，顱底、腦干、脊髓或椎管結(jié)構(gòu)性病變導(dǎo)致上和（或）下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累時(shí)，相應(yīng)部位的磁共振檢查可提供幫助。在部分肌萎縮側(cè)索硬化患者中，磁共振T2WI、FLAIR和DWI序列可以發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)錐體束部位的對(duì)稱性高信號(hào)。少數(shù)患者磁敏感加權(quán)成像序列可見沿運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)走行的含鐵血黃素沉積。

呼吸功能檢查：用于判斷患者呼吸肌功能，監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展并指導(dǎo)使用呼吸機(jī)。

實(shí)驗(yàn)室檢查：肌酶可以升高，一般不超過正常上限的10倍。呼吸困難時(shí)，可出現(xiàn)高碳酸血癥和低氯血癥。腦脊液蛋白通常正常，或輕度增高，一般低于1.0g/L。

基因檢測(cè)：基因檢測(cè)陽性可加速肌萎縮側(cè)索硬化診斷進(jìn)程，患者可盡早開始接受藥物治療。部分基因致病性變異與疾病的特異性表型相關(guān)，還可據(jù)此對(duì)其進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià)和遺傳咨詢。在部分患者中，基因檢測(cè)也有助于與成人發(fā)病的脊髓性肌萎縮、肯尼迪病鑒別。但基因檢測(cè)并非診斷肌萎縮側(cè)索硬化所必需，不建議對(duì)所有肌萎縮側(cè)索硬化患者常規(guī)進(jìn)行基因篩查。

鑒別診斷?

在肌萎縮側(cè)索硬化患者中，不應(yīng)出現(xiàn)以下肯定的癥狀和體征：感覺受累的體征，括約肌功能障礙，視覺和眼球運(yùn)動(dòng)障礙，自主神經(jīng)功能損害及錐體外系功能障礙等。易與肌萎縮側(cè)索硬化混淆的疾病有很多，通常需鑒別診斷。

與延髓空洞癥、腦干腫瘤、重癥肌無力鑒別

延髓空洞癥有面部感覺障礙、眼球震顫、病程長等特點(diǎn)。腦干腫瘤多見于5～15歲的兒童，有交叉性癱瘓、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，可有腫瘤對(duì)側(cè)的偏身感覺減退，后期出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高，可資鑒別。重癥肌無力癥狀呈波動(dòng)性，受累肌肉運(yùn)動(dòng)疲勞后癥狀加重，休息后好轉(zhuǎn)，無延髓肌萎縮，重復(fù)電刺激檢查低頻衰減可呈陽性，肌電圖檢查沒有急慢性失神經(jīng)損害的表現(xiàn)。

與頸椎病、頸髓腫瘤、脊髓空洞癥鑒別

頸椎病引起上肢肌肉萎縮，有時(shí)也可無感覺障礙，但肌萎縮只限于某個(gè)或幾個(gè)頸神經(jīng)根所支配的肌肉。肌電圖檢查可發(fā)現(xiàn)上肢相應(yīng)節(jié)段的慢性神經(jīng)源性損害，但不累及其他脊髓區(qū)域（胸段及腰脆段）。頸髓腫瘤有感覺障礙和（或）神經(jīng)根痛，可逐漸發(fā)展成橫貫性脊髓損害。脊髓空洞癥有節(jié)段性感覺分離現(xiàn)象不難鑒別。腦干及頸髓MRI檢查對(duì)確診脊髓或延髓空洞癥、腦干或頸髓腫瘤以及頸椎病都有很大價(jià)值。

與良性青年上肢遠(yuǎn)端肌萎縮癥鑒別

良性青年上肢遠(yuǎn)端肌萎縮癥也稱平山病（hirayama病）。目前已明確為一種頸曲性脊髓病，是由于屈頸時(shí)頸髓前部硬膜囊和韌帶壓迫脊髓致脊髓前角細(xì)胞缺血而產(chǎn)生癥狀。好發(fā)于青春期男性，主要表現(xiàn)為上肢遠(yuǎn)端肌肉的無力及萎縮，多在5年內(nèi)停止進(jìn)展。多數(shù)患者有“寒冷麻痹”，遇冷環(huán)境癥狀加重，熱環(huán)境中則癥狀緩解。伸指時(shí)可有震顫。不伴感覺損害，無反射增高及錐體束征。通常單側(cè)受累，也可雙側(cè)不對(duì)稱累及。1/3的患者出現(xiàn)對(duì)側(cè)上肢輕度損害，嚴(yán)重者累及二頭肌、三頭肌、三角肌；除受累區(qū)外的其他肢體腱反射正常；沒有腦神經(jīng)、自主神經(jīng)或上運(yùn)動(dòng)單位損害的表現(xiàn)。電生理檢查雙上肢C～T，節(jié)段損害為主的慢性失神經(jīng)改變。頸髓過屈位MRI檢查提示下頸段脊髓變扁萎縮,硬膜外間隙增寬及后部硬膜囊前移有助于診斷。治療主要為物理及職業(yè)治療，部分患者也可行骨科手術(shù)治療。

與多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病鑒別

是一類免疫介導(dǎo)的脫髓鞘性周圍神經(jīng)病。男性多見，男女比例2.7：1。通常中青年起病，臨床表現(xiàn)為不對(duì)稱起病的進(jìn)行性的肌無力和萎縮，通常上肢為重，無感覺損害的體征，無上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的證據(jù)。腦神經(jīng)通常不受累，呼吸肌受累罕見。50%的患者可有血清GM1抗體陽性。肌電圖檢查可見典型的多灶的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻。病程相對(duì)良性，靜脈輸注丙種球蛋白和環(huán)磷酰胺后有良好療效。這些特點(diǎn)可有助于肌萎縮側(cè)索硬化鑒別。

其他

如腫瘤、內(nèi)分泌疾病、鉛和汞等重金屬中毒、HIV感染、異型球蛋白血癥等許多原因可造成類似運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病表現(xiàn)，稱為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元綜合征，必須詳細(xì)檢查以除外這類疾病。

治療

目前肌萎縮側(cè)索硬化的治療仍面臨挑戰(zhàn)，每年美國FDA的網(wǎng)站上有大量登記的臨床藥物研究，包括基因治療等，但尚無特效的藥物，綜合治療和護(hù)理仍是非常重要的。

藥物治療

主要是延緩病情的進(jìn)展而不是緩解或減輕癥狀，最常用的利魯唑已經(jīng)上市近30年，該藥的作用機(jī)制是穩(wěn)定電壓門控鈉通道的非激活狀態(tài)、抑制突觸前谷氨酸釋放、激活突觸后谷氨酸受體以促進(jìn)谷氨酸的攝取等。1994年法國最早開展臨床研究，首次報(bào)道該藥能夠減緩肌萎縮側(cè)索硬化病情進(jìn)展，延緩發(fā)病到使用呼吸機(jī)的時(shí)間。目前國內(nèi)有進(jìn)口和國產(chǎn)兩種。

依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，具有抗氧化應(yīng)激作用，屬于神經(jīng)保護(hù)劑，早期用于治療急性腦梗死。日本的研究團(tuán)隊(duì)，經(jīng)歷了10多年的臨床研究，多次修訂入排標(biāo)準(zhǔn)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥在一些特定的肌萎縮側(cè)索硬化人群中療效顯著優(yōu)于安慰劑組。2015年6月日本批準(zhǔn)依達(dá)拉奉用于治療肌萎縮側(cè)索硬化的適應(yīng)證，同年12月也在韓國獲批，2017年美國FDA獲批用于治療肌萎縮側(cè)索硬化。中國2020年批準(zhǔn)依達(dá)拉奉注射液(必存)用于肌萎縮側(cè)索硬化的治療。

苯丁酸鈉聯(lián)合?；切苋パ跄懰?/a>在臨床試驗(yàn)ALSFRS-R評(píng)分與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，亞組分析發(fā)現(xiàn)可一定程度的延長生存期。反義寡核苷酸治療SOD1突變肌萎縮側(cè)索硬化的臨床研究也顯示出了一定的效果。此外，大量的新藥和老藥新用的研究盡管在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯現(xiàn)療效，但是臨床研究尚未能證實(shí)有效。

2024年9月，托夫生注射液在中國獲批，用于治療攜帶超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突變的肌萎縮側(cè)索硬化成人患者。2025年6月10日，托夫生注射液正式在中國商業(yè)上市。同日6時(shí)，43歲的李女士在北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受了托夫生注射液腰穿鞘內(nèi)注射治療，這是肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，俗稱“漸凍癥”）靶向治療藥物托夫生注射液在國內(nèi)正式商業(yè)上市后的全國首針注射治療，這一進(jìn)展標(biāo)志著中國首個(gè)針對(duì)超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突變引發(fā)的成人漸凍癥（SOD1-ALS）的疾病修正治療藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用階段，為該罕見致命性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的源頭干預(yù)提供了新途徑。其作用機(jī)制基于反義寡核苷酸（ASO）藥物特性，通過特異性結(jié)合致病的SOD1 mRNA并促進(jìn)其降解，進(jìn)而減少毒性SOD1蛋白的合成與蓄積，最終延緩運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷進(jìn)程。

2025年8月7日，全球首個(gè)用于漸凍癥的精準(zhǔn)治療藥物在湖北武漢注射，武漢是中國中部地區(qū)第一個(gè)使用此藥物的城市。該藥突破了傳統(tǒng)“對(duì)癥治療”的局限，首次實(shí)現(xiàn)“對(duì)因干預(yù)”，一針費(fèi)用10萬元人民幣左右。

營養(yǎng)支持

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)高熱量的飲食對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化是保護(hù)因素。球部未受累進(jìn)食正常者，在均衡飲食的同時(shí)，注意增加高蛋白和高熱量的飲食以保證營養(yǎng)攝入。球部受累的患者，特別要注意營養(yǎng)的補(bǔ)充。如果體重有下降，嗆咳明顯，為了防治嗆咳誤吸風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)盡早行經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造瘺術(shù)，或采用鼻胃管進(jìn)食，保證營養(yǎng)的攝取和維持體重的穩(wěn)定，對(duì)延長生存期非常重要。

呼吸支持

肌萎縮側(cè)索硬化患者應(yīng)定期檢查肺功能，注意呼吸肌無力的早期表現(xiàn)，例如夜里平臥或活動(dòng)后憋氣等，及時(shí)到醫(yī)院進(jìn)行呼吸功能的評(píng)估，簡易的指標(biāo)是夜間血氧飽和度降低，或FVC<70%。盡早使用雙水平正壓通氣?；颊呖人詿o力或排痰費(fèi)力時(shí)應(yīng)使用吸痰器或人工輔助咳嗽，排除呼吸道分泌物是非常重要。使用BiPAP后血氧飽和度仍低于90%、二氧化碳分壓<50mmHg(1mmHg=0.133kPa)而且伴有排痰困難，可以選擇有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，但是通常難以脫機(jī)。

對(duì)癥治療

主要是根據(jù)肌萎縮側(cè)索硬化患者的個(gè)體情況進(jìn)行的對(duì)癥治療，如肌張力增高導(dǎo)致的肢體痙攣和疼痛等，根據(jù)臨床醫(yī)生的評(píng)估進(jìn)行對(duì)癥治療，例如口服巴氯芬、加巴噴丁和妙納等。如伴有抑郁焦慮可服用抗抑郁和焦慮的藥物和心理治療；失眠患者一般治療無效可以口服半衰期較短的睡眠藥，例如思諾思、佐必克隆等，服用舒樂安定一定注意呼吸功能。流涎或口腔內(nèi)唾液多，調(diào)整頭部的位置，不能過低或過高，特別注意避免嗆咳；抗膽堿能藥物和三環(huán)類抗抑郁藥物可以減少唾液的分泌，但也要注意副作用。

預(yù)后

隨病情發(fā)展，逐漸出現(xiàn)四肢萎縮、無力，完全臥床，并出現(xiàn)吞咽困難、嗆咳、呼吸困難，最終呼吸衰竭。平均生存期3年，以呼吸肌無力起病者進(jìn)展最快；以下肢起病者病程相對(duì)較長，約10%的患者可達(dá)10年以上。

多數(shù)患者進(jìn)展較快，從診斷到死亡病程僅2~5年，10年生存率不足10%。

歷史

1853年，法國病理學(xué)家讓?克魯維耶爾(Jean Cruveilhier，1791—1874)在觀察肌萎縮側(cè)索硬化癥的病理切片時(shí)，注意到脊髓前根的萎縮，他懷疑發(fā)病機(jī)理是前角細(xì)胞的功能障礙。

1874年，法國神經(jīng)學(xué)家夏科通過證明上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損體征(肌痙攣)與皮質(zhì)脊髓束之間的聯(lián)系，和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損體征(肌萎縮)與前角細(xì)胞之間的聯(lián)系，以臨床病理學(xué)和病理解剖學(xué)視角對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化癥(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)進(jìn)行命名。開創(chuàng)性的通過基礎(chǔ)研究成果和臨床癥狀解釋對(duì)疾病進(jìn)行定義和分類，并導(dǎo)致現(xiàn)代臨床神經(jīng)病學(xué)檢查的開端。100多年之后，今人仍然通過臨床標(biāo)準(zhǔn)定義和診斷肌萎縮側(cè)索硬化癥，并通過尸體解剖加以證實(shí)。

1993年第一個(gè)遺傳性肌萎縮側(cè)索硬化的致病基因被發(fā)現(xiàn)，即第21號(hào)染色體上的Cu/Zn超氧化物歧化酶1（superoxidedismutase1，SOD1）基因。SOD1基因突變約占家族性肌萎縮側(cè)索硬化（familiarALS，fALS)患者的20%，曾被認(rèn)為是fALS最常見的致病基因。世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟于1994年在西班牙首次提出該病的EI Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)，1996年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)利魯唑用于肌萎縮側(cè)索硬化治療，該藥是目前唯一經(jīng)多項(xiàng)臨床研究證實(shí)可以在一定程度上延緩病情發(fā)展的藥物。2000年世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟又發(fā)表了EI Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂版。

隨著遺傳學(xué)研究的進(jìn)展，已定位的肌萎縮側(cè)索硬化致病基因有24個(gè)，如TARDBP、FUS、SETX、VAPB、OPTN、C9orf72基因等。其中2008年發(fā)現(xiàn)的C9orf72基因的突變?cè)诟呒铀魅巳褐锌烧糵ALS的40%，散發(fā)患者的5%～20%，被認(rèn)為是fALS最常見的致病基因。但此突變?cè)?a href="/hebeideji/7254952022485811256.html">亞洲人群中少見，通常不超過fALS的3%，亞洲人群中仍以SOD1突變最為常見。

發(fā)展趨勢(shì)

干細(xì)胞治療

現(xiàn)階段，臨床對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化及相關(guān)神經(jīng)變性疾病以干細(xì)胞作為切入點(diǎn)的研究取得了諸多成果。通過移植干細(xì)胞的方式可保護(hù)神經(jīng)元不繼續(xù)受到損害，并不是代替死亡細(xì)胞來起到治療作用，而是其所分泌的細(xì)胞因子具有保護(hù)作用。在干細(xì)胞的研究中，以其來源差異性作為研究切入點(diǎn)，現(xiàn)階段已完成3期臨床試驗(yàn)。干細(xì)胞主要來源于肌萎縮側(cè)索硬化患者自身，通過骨髓穿刺或自體脂肪上獲取，采用特殊的培養(yǎng)方式獲得更多干細(xì)胞，采取蛛網(wǎng)膜鞘或脊髓鞘內(nèi)注射的方式將干細(xì)胞轉(zhuǎn)移到體內(nèi)，安全性較高，同時(shí)排斥反應(yīng)較小或無排斥反應(yīng)。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)于神經(jīng)干細(xì)胞應(yīng)用于肌萎縮側(cè)索硬化患者的治療，還存在諸多待解決的問題，需要進(jìn)行更深入與全面的研究，所以還未在臨床治療上進(jìn)行廣泛應(yīng)用。

基因治療

肌萎縮側(cè)索硬化基因治療研究集中在SOD1、C9ORF72、FUS、ATAX2等基因，基因變異導(dǎo)致的毒性功能獲得是肌萎縮側(cè)索硬化的主要致病機(jī)制。針對(duì)變異基因修正主要有基因沉默和基因編輯兩種策略：裸注反義寡聚核苷酸(ASO)誘導(dǎo)RNase H介導(dǎo)變異基因mRNA降解，或通過腺相關(guān)病毒(AAV)傳遞RNA干擾(RNAi)介導(dǎo)變異基因mRNA沉默，以減少毒性蛋白；通過CRISPR/Cas9法編輯變異基因，降低毒性蛋白。另外，通過特異性抗體及代謝調(diào)節(jié)劑降低毒性蛋白水平，以及神經(jīng)保護(hù)治療的研究也有較多進(jìn)展。

腦機(jī)接口

通過腦機(jī)接口技術(shù)在神經(jīng)退行性疾病患者中的應(yīng)用，使用植入式設(shè)備幫助肢體功能受限者恢復(fù)自主生活能力，即讓大腦的“意念”能夠直接操控機(jī)器，將腦機(jī)接口與機(jī)器人技術(shù)（機(jī)械臂）整合在一起。該系統(tǒng)的技術(shù)核心在于植入大腦的微型電極，能精準(zhǔn)捕捉神經(jīng)信號(hào)，并通過無線數(shù)據(jù)傳輸將這些信號(hào)轉(zhuǎn)化為機(jī)械臂的控制指令，實(shí)現(xiàn)“意念-動(dòng)作”的實(shí)時(shí)轉(zhuǎn)換。

社會(huì)文化

“冰桶挑戰(zhàn)賽(Ice Bucket Challenge)”源于美國的肌萎縮側(cè)索硬化基金會(huì)，希望在籌款同時(shí)讓人們重視這種疾病，從而發(fā)起了在體育、娛樂、政治圈的活動(dòng)，帶動(dòng)全民的參與。“冰桶挑戰(zhàn)”發(fā)起人是波士頓學(xué)院前棒球手皮特·弗雷茨。2014年夏天，弗雷茨在臉書上發(fā)起冰桶挑戰(zhàn)為漸凍人籌款。他拉上了包括NFL巨星湯姆·布拉迪在內(nèi)的一些體育圈人脈，讓他們把一桶冰水澆在頭上，將過程傳至社交媒體，最后指名其他人接受挑戰(zhàn)。弗雷茨使其演變成了公益活動(dòng)。包括籃球巨星勒布朗·詹姆斯、比爾·蓋茨、好萊塢明星湯姆·克魯斯、美國前總統(tǒng)小布什等各界名人紛紛效仿，并一同呼吁廣大網(wǎng)友為肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥協(xié)會(huì)捐款?！?a href="/hebeideji/7239566994260344835.html">冰桶挑戰(zhàn)賽”的傳播效果十分驚人，這項(xiàng)活動(dòng)在兩個(gè)月內(nèi)就募得1.15億美元，最終籌到的資金超過2.2億美元，大部分作為漸凍癥研究經(jīng)費(fèi)使用。

2021年7月30日，冰桶挑戰(zhàn)賽活動(dòng)在北京正式啟動(dòng)。此次活動(dòng)由漸凍癥患者、互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)高管蔡磊發(fā)起，60余位企業(yè)家和媒體人士等關(guān)注漸凍癥的愛心人士分別通過線上和線下形式共同完成第一批挑戰(zhàn)。

2023年12月26日，2023“香”約哈爾濱市助力亞冬·冰桶挑戰(zhàn)賽在哈爾濱香格里拉正門舉行。28名勇士身著連體泳衣，用冰桶挑戰(zhàn)的方式為亞冬助力。

2024年2月28日，由國家腦庫出資于2023年5月開機(jī)拍攝的漸凍癥紀(jì)錄片《最后一顆子彈》在優(yōu)酷視頻、央視頻、騰訊新聞客戶端等平臺(tái)上線18分鐘版與5分鐘版。次日，京東集團(tuán)原副總裁、漸凍癥抗?fàn)幷?a href="/hebeideji/7241882946138947622.html">蔡磊在微博發(fā)文稱，“奉獻(xiàn)自己為他人帶去希望的戰(zhàn)友，他們是英雄，我致敬和哀痛；我會(huì)繼續(xù)竭盡全力，為已經(jīng)死去和活著的病友們”。

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