重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）是一種主要由于神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體（AChR）受損引起的神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙的獲得性自身免疫性疾病。臨床主要表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌無(wú)力和極易疲勞，活動(dòng)后癥狀加重，經(jīng)休息和膽堿酯酶抑制劑治療后癥狀減輕。
神經(jīng)肌肉接頭由突觸前膜、突觸間隙和突觸后膜構(gòu)成。神經(jīng)末梢合成乙膽堿，通過(guò)突觸囊泡釋放入突觸間隙。突觸后膜上有許多褶皺，乙酰膽堿受體分布在這些褶皺的嵴上。乙酰膽堿與乙酰膽堿受體結(jié)合后，終板上陽(yáng)離子通道開放，產(chǎn)生終板電勢(shì)，引起肌纖維收縮。
Thomas Willis于1672年首次描述MG患者臨床表現(xiàn)，即延髓肌、軀干肌無(wú)力及晨輕暮重現(xiàn)象。Jolly提出?"重癥肌無(wú)力"于1899年被接受。
重癥肌無(wú)力20~40歲女性發(fā)病率多于男性，40~60歲男性多見(jiàn)，多合并胸腺瘤，常常以受累肌肉活動(dòng)后疲勞無(wú)力，經(jīng)休息或膽堿酯酶抑制劑治療可緩解、“晨輕暮重”肌無(wú)力的臨床表現(xiàn)，結(jié)合藥物試驗(yàn)、肌電圖以及免疫學(xué)等檢查的典型表現(xiàn)可做出診斷。治療仍以膽堿酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換以及胸腺切除為主。
分型
按發(fā)病年齡分型
按發(fā)病年齡及臨床表現(xiàn)將重癥肌無(wú)力分為成年型、兒童型、少年型。
成年型（Osserman分型）
根據(jù)臨床表現(xiàn)及受累肌群，成年型可分為I眼肌型、IIA輕度全身型、IIB中度全身型、III急性重癥型、IV遲發(fā)重癥型、V肌萎縮型6型。
兒童型
多數(shù)僅限于眼外肌麻痹，雙眼瞼下垂可交替出現(xiàn)呈拉鋸狀，約1/4病例可自然緩解，約1/4病例累及全身骨骼肌，僅少數(shù)病例累及全身骨骼肌。分為新生兒型、先天性肌無(wú)力綜合征。
少年型
多在10歲后發(fā)病，多為單純眼外肌麻痹，部分伴吞咽困難及四肢無(wú)力。
病因
誘發(fā)因素
感染、手術(shù)、精神創(chuàng)傷、全身性疾病、過(guò)度疲勞、妊娠、分娩。
致病因素
重癥肌無(wú)力是由自身抗體介導(dǎo)的獲得性神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病。乙酰膽堿受體（AChR）抗體是最常見(jiàn)的致病性抗體；此外，針對(duì)突觸后膜其他組分，包括肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白４（LRP4）及蘭尼堿受體（RYR）等抗體陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)參與MG發(fā)病，這些抗體可干擾AChR聚集、影響AChR功能及神經(jīng)-肌肉接頭信號(hào)傳遞。
另外，家族性重癥肌無(wú)力的發(fā)現(xiàn)與人類白細(xì)胞抗原的密切關(guān)系提示重癥肌無(wú)力的發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。
發(fā)病機(jī)制
主要由AChR抗體介導(dǎo)，在細(xì)胞免疫和補(bǔ)體參與下突觸后膜的AChR被大量破壞，不能產(chǎn)生足夠的終板電位，導(dǎo)致突觸后膜傳遞功能障礙而發(fā)生肌無(wú)力。AChR抗體是一種多克隆抗體，主要成分為IgG，10%為IgM。直接封閉抗體可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制ACh和AChR的結(jié)合；間接封閉抗體可以干擾ACh與AChR結(jié)合。細(xì)胞免疫在MG的發(fā)病中也發(fā)揮一定作用，MG患者周圍血中輔助性T細(xì)胞增多，抑制性T細(xì)胞減少，造成B細(xì)胞活性增強(qiáng)而產(chǎn)生過(guò)量抗體。AChR抗體與AChR的結(jié)合還可以通過(guò)激活補(bǔ)體而使AChR降解和結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致突觸后膜上的AChR數(shù)量減少。最終，神經(jīng)-肌肉接頭的傳遞功能發(fā)生障礙，當(dāng)連續(xù)的神經(jīng)沖動(dòng)到來(lái)時(shí)，不能產(chǎn)生引起肌纖維收縮的動(dòng)作電位，從而在臨床上表現(xiàn)為易疲勞的肌無(wú)力。
流行病學(xué)
該病可見(jiàn)于任何年齡，小至數(shù)月，大至70~80歲，兩個(gè)發(fā)病高峰：20~40歲女性多于男性，約3：2；40~60歲男性多見(jiàn)，多合并胸腺瘤，少數(shù)患者有家族史。
國(guó)際流行病學(xué)
全球患病率為（150~250）／百萬(wàn)，預(yù)估年發(fā)病率為（4~10）／百萬(wàn)。重癥肌無(wú)力的發(fā)病率因年齡、性別、種族而異。據(jù)估計(jì)，重癥肌無(wú)力影響全世界超過(guò)70萬(wàn)人，在美國(guó)約有36，000至60，000名患者。全球發(fā)病率估計(jì)范圍為0.3/10萬(wàn)至2.8/10萬(wàn)。在歐洲國(guó)家，年發(fā)病率從0.4（挪威）到2.1（意大利）/10萬(wàn)不等。在澳大利亞發(fā)病率預(yù)計(jì)為1.9/10萬(wàn)。在亞洲，日本MG的發(fā)病率為0.69~0.87/10萬(wàn)，韓國(guó)發(fā)病率為0.69/10萬(wàn)。
中國(guó)流行病學(xué)
發(fā)病率約為0.68／10萬(wàn)，女性發(fā)病率略高；住院死亡率為14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各個(gè)年齡階段均可發(fā)病，30歲和50歲左右呈現(xiàn)發(fā)病雙峰，中國(guó)兒童及青少年重癥肌無(wú)力患病高達(dá)50％，構(gòu)成第3個(gè)發(fā)病高峰，以眼肌型為主，很少向全身型轉(zhuǎn)化。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)70~74歲年齡組為高發(fā)人群。中國(guó)沿海地區(qū)MG發(fā)病率高于內(nèi)陸地區(qū)。
病理學(xué)
臨床表現(xiàn)
檢查診斷
診斷原則
在具有典型MG臨床特征（波動(dòng)性肌無(wú)力，經(jīng)休息或膽堿酯酶抑制劑治療后可以緩解）的基礎(chǔ)上，結(jié)合藥物試驗(yàn)、肌電圖以及免疫學(xué)等檢查的典型表現(xiàn)可以作出診斷。另外，還應(yīng)該進(jìn)行胸腺CT、MRI檢查確定有無(wú)胸腺增生或胸腺瘤，并根據(jù)病史、癥狀、體征和其他免疫學(xué)檢查明確是否合并其他自身免疫疾病。
檢查項(xiàng)目
鑒別診斷
治療
藥物治療
胸腺治療
血漿置換
通過(guò)正常人血漿或血漿代用品置換血漿，可清除患者血漿中AChR抗體、補(bǔ)體和免疫復(fù)合物。僅適用于危象和難治性重癥肌無(wú)力，起效快，持續(xù)時(shí)間短，僅維持1周至2個(gè)月，隨抗體水平增高而癥狀復(fù)發(fā)且不良反應(yīng)大。
大劑量靜脈注射免疫球蛋白
外源性IgG可以干擾AChR抗體與AChR的結(jié)合從而保護(hù)AChR不被抗體阻斷，作為輔助治療緩解病情。
危象的處理
危象指MG患者在某種因素作用下突然發(fā)生嚴(yán)重呼吸困難，甚至危及生命，須緊急搶救。危象分三種類型：
不論何種危象，均應(yīng)注意確保呼吸道通暢，若早期處理病情無(wú)好轉(zhuǎn)時(shí)，應(yīng)立即進(jìn)行氣管插管或氣管切開，應(yīng)用人工呼吸器輔助呼吸；停用抗膽堿酯酶藥物以減少氣管內(nèi)的分泌物，選用有效、足量和對(duì)神經(jīng)-肌肉接頭無(wú)阻滯作用的抗生素積極控制肺部感染；給予靜脈藥物治療，如皮質(zhì)類固醇激素或大劑量丙種球蛋白；必要時(shí)采用血漿置換。
MG合并妊娠
難治性MG
可使用利妥昔單抗、依庫(kù)珠單抗或者大劑量環(huán)磷酰胺治療，也可嘗試進(jìn)行胸腺切除。
預(yù)防
重癥肌無(wú)力患者慎用的藥物包括：部分激素類藥物、部分抗感染藥物（如氨基糖苷類抗生素等以及兩性霉素等抗真菌藥物）、部分心血管藥物（如利多卡因、奎尼丁、β－受體阻滯劑、維拉帕米等）、部分抗癲癇藥物（如苯妥英、乙琥胺等）、部分抗精神病藥物（如氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮等）、部分麻醉藥物（如Morphine、替等）、部分抗風(fēng)濕藥物（如青霉胺、氯等）。其他注意事項(xiàng)包括：禁用肥皂水灌腸；注意休息、保暖；避免勞累、受涼、感冒、情緒波動(dòng)等。
預(yù)后
重癥肌無(wú)力患者一般預(yù)后良好，但危象的死亡率較高。經(jīng)治療，大多數(shù)輕中度癥狀的患者會(huì)獲得完全緩解或?qū)嵸|(zhì)性改善。完全緩解在重癥病例中很少見(jiàn)，隨著疾病發(fā)展經(jīng)常發(fā)生一些變異，較少繼續(xù)進(jìn)展。重癥肌無(wú)力患者的日常生活功能不受影響，或僅輕微影響，預(yù)期壽命不縮短。
歷史
發(fā)現(xiàn)史
第一位MG患者被認(rèn)為是美國(guó)弗吉尼亞州的領(lǐng)土上的首領(lǐng)Opechancanough，于1644年去世。這位酋長(zhǎng)年輕時(shí)很強(qiáng)壯，在年老的日子里非常虛弱，無(wú)法行走，眼皮需在輔助下才可抬起。Thomas Willis于1672年首次描述MG患者臨床表現(xiàn)，即延髓肌、軀干肌無(wú)力及晨輕暮重現(xiàn)象。Jolly提出?"重癥肌無(wú)力"于1899年在柏林精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)議上被接受。Wilhelm Erb在1879年描述了該疾病最重要的特征，眼球癥狀/體征和緩解/加重。
研究史
1868~1930，MG被認(rèn)為是由毒物或微生物制劑引起的。Carl Weigert1901年在1例伴胸腺腫瘤的肌無(wú)力患者肌肉中發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，認(rèn)為它們是胸腺腫瘤的轉(zhuǎn)移，之后關(guān)于胸腺與疾病關(guān)聯(lián)的出版物開始出現(xiàn)。1936年，Dale、Feldberg和Vogt的研究表明乙酰膽堿是神經(jīng)-肌肉接頭的神經(jīng)遞質(zhì)受體。Donald Lindsley1935年最早將重復(fù)神經(jīng)刺激用于MG的診斷。John Simpson1960年在愛(ài)丁堡的一次會(huì)議上提出MG是一種由抗終板受體抗體引起的自體免疫性疾病。1970年，Changeux分離到AChR。20世紀(jì)70年代初，Eric St?lberg等人研制了單纖維肌電圖（Single 纖維 EMG，SFEMG），并將其作為MG的重要診斷試驗(yàn)。
治療史
1930年，作為一名重癥肌無(wú)力患者，Dr.Harriet Edgeworth將麻黃堿用在自己身上，改善了肌無(wú)力癥狀，自此，麻黃堿開始使用。1934年，Mary Walker最初在一個(gè)肌無(wú)力患者中使用毒扁豆堿注射液并獲得了療效。后來(lái)，在藥理學(xué)家Philip Hamill的建議下，她嘗試了新斯的明，并獲得成功。幾周內(nèi)，新斯的明被廣泛使用。1950年使用騰喜龍，1954年使用溴吡斯的明，1955年使用阿苯胺。19世紀(jì)70年代，Klaus Toyka等將MG患者血漿置換后MG癥狀改善。
1936年，心臟外科醫(yī)生Alfred Blalock在1例重癥全身型MG合并胸腺瘤的年輕患者中成功實(shí)施了首例胸腺瘤切除。患者術(shù)后進(jìn)入緩解期，并在21年的隨訪中持續(xù)良好1941~1944年間，Blalock手術(shù)治療了約20例無(wú)胸腺瘤的患者，其中超過(guò)一半的患者取得了良好的效果。
皮質(zhì)類固醇和硫唑嘌呤最初受到很多質(zhì)疑，咪唑硫嘌呤的效果是在20世紀(jì)60年代末觀察到的，其廣泛使用是在70年代中期以后。1981年后環(huán)磷酰胺被列入MG的藥物清單。血漿置換和IVIG對(duì)肌無(wú)力危象管理分別在1976年和1984年后被接受。正壓機(jī)械通氣最早于1957年在MG中應(yīng)用，1958年后逐漸普及。到1990年，建立起了治療MG的框架。
相關(guān)人物
Leowi等人在1922年估算了青蛙隨意肌提取物中存在的膽堿，觀察到膽堿在長(zhǎng)時(shí)間的直接和間接刺激后明顯增加。而Dale等人在1936年研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維對(duì)隨意肌肉的刺激導(dǎo)致了乙酰膽堿的出現(xiàn)，當(dāng)直接刺激正常肌肉，或僅剝奪其自主神經(jīng)供應(yīng)的肌肉，有類似的結(jié)果出現(xiàn)；但當(dāng)肌肉完全失神經(jīng)時(shí)，在有效刺激下沒(méi)有乙酰膽堿出現(xiàn)。Dale和Leowi由于發(fā)現(xiàn)心肌、骨骼肌與神經(jīng)的化學(xué)本質(zhì)傳遞，獲得了1936年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
參考資料 >
ICD-10編碼工具.WHO.2023-05-27
ICD-11編碼工具.WHO.2023-05-27