天使綜合征（英文名：Angelman syndrome；簡稱：AS；別名：快樂木偶綜合征、安格曼綜合征），是一種由于母源15q11-13染色體區(qū)域的UBE3A基因表達(dá)異常或功能缺陷引發(fā)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。主要表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯或智力低下，語言、運(yùn)動(dòng)或平衡發(fā)育障礙，快樂行為（如頻繁發(fā)笑、微笑或興奮），小頭癥，癲癇等，1965年由英國兒科醫(yī)生Harry Angelman發(fā)現(xiàn)且報(bào)道，此疾病以他的名字而得名。
2018年5月11日，AS被收錄在中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病》中。截至2023年，北歐、美洲新生兒患病率約為1/10,000~1/24,000。
天使綜合征由UBE3A基因在印記基因的調(diào)控下在人體不同組織中呈差異性表達(dá)。正常腦組織中的母源UBE3A基因表達(dá)活躍，而父源UBE3A基因由于鄰近的小核糖核蛋白多肽N（SNRPN）基因的轉(zhuǎn)錄干擾而表達(dá)沉默。因此，母源UBE3A基因的不同缺陷可導(dǎo)致AS發(fā)生。符合AS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)和（或）分子遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果表明母源UBE3A等位基因存在表達(dá)或功能缺陷時(shí)，即可診斷。針對(duì)AS患者，目前尚無有效治療方法。但一定程度的康復(fù)訓(xùn)練有助于改善運(yùn)動(dòng)、語言等功能，提高患兒生活質(zhì)量。AS患者通常擁有正常壽命，但無獨(dú)立生活能力，因此需要專家和護(hù)理人員的長期協(xié)作支持。
命名
天使綜合征于1965年由英國兒科醫(yī)生Harry Angelman發(fā)現(xiàn)且報(bào)道，此疾病以他的名字而得名。
病因
母源UBE3A基因的表達(dá)或功能缺陷導(dǎo)致AS。已明確的分子遺傳機(jī)制有4種：母源15q11-13缺失、父源15號(hào)染色體存在單親二體（Uniparental disomy， UPD）、母源15q11.2-q13印記缺陷（imprinting defect， ID）和母源UBE3A基因發(fā)生致病突變。四種分子機(jī)制都導(dǎo)致了母源UBE3A基因的功能喪失。其中母源15q11～13缺失最常見，多數(shù)約長5～7 Mb。
UBE3A基因編碼的泛素蛋白連接酶E3A參與了泛素化途徑，對(duì)特定蛋白進(jìn)行降解。在人類胎兒腦組織和成人額葉皮質(zhì)中，UBE3A基因主要表現(xiàn)為母源表達(dá)，父源因甲基化不表達(dá)。正常情況下，神經(jīng)系統(tǒng)由功能性泛素-蛋白酶體系統(tǒng)進(jìn)行平衡或維持，當(dāng)UBE3A失功能時(shí)則可能影響該系統(tǒng)，引起患者黑質(zhì)、紋狀體、海馬及小腦浦肯野細(xì)胞蛋白泛素化異常。另外，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)對(duì)細(xì)胞功能也至關(guān)重要，包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期進(jìn)程、DNA修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。然而，該疾病導(dǎo)致泛素化異常的具體病理生理機(jī)制尚不完全清楚。
臨床表現(xiàn)
均出現(xiàn)的表現(xiàn)
正常孕產(chǎn)史和出生頭圍；無出生缺陷和生化指標(biāo)異常；顱腦MRI/CT除輕微皮質(zhì)萎縮、髓鞘發(fā)育不良外，多無結(jié)構(gòu)異常；運(yùn)動(dòng)里程碑落后而無倒退；6～12個(gè)月出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)育遲緩；語言障礙顯示為無或極少量詞匯，重復(fù)性語言和非語言交往能力強(qiáng)于表達(dá)性語言能力；運(yùn)動(dòng)或平衡障礙常表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)以及四肢震顫；異常的行為特征表現(xiàn)為頻繁大笑或微笑、明顯的興奮動(dòng)作或快樂舉止、常伴拍手或多動(dòng)。
經(jīng)常性表現(xiàn)
頭圍增長落后，隨訪至2歲仍表現(xiàn)為小頭癥；3歲前常出現(xiàn)癲癇；異常腦電圖：特征性高波幅棘-慢波。
相關(guān)性表現(xiàn)
枕部扁平；喜吐舌；吸吮或吞咽障礙；嬰兒期喂養(yǎng)困難；肌張力低；巨大下頜；牙間隙寬；頻繁流涎；過度咀嚼動(dòng)作；斜視；皮膚色素減退，與家人相比頭發(fā)和眼睛顏色淺（僅見于缺失型）；下肢腱反射亢進(jìn)；上舉或彎曲上肢，尤其是行走時(shí)；步基寬；對(duì)熱敏感性高；異常睡眠-覺醒周期、睡眠少；迷戀水、紙、塑料等；進(jìn)食相關(guān)行為異常；肥胖（多見于年長、非缺失型患者）；脊椎側(cè)彎；便秘。
輔助檢查
診斷
符合AS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)和（或）分子遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果表明母源UBE3A等位基因存在表達(dá)或功能缺陷時(shí)，即可給予診斷。
AS臨床診斷共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)包括均出現(xiàn)表現(xiàn)（幾乎全部患者均出現(xiàn)的表現(xiàn)）、經(jīng)常性表現(xiàn)（超過80％患者出現(xiàn)的表現(xiàn)）以及相關(guān)性表現(xiàn)（少于80％患者出現(xiàn)的表現(xiàn)）。均出現(xiàn)的表現(xiàn)包括發(fā)育遲滯、智力障礙、語言障礙、運(yùn)動(dòng)或平衡障礙，通常是步態(tài)障礙和（或）肢體顫動(dòng)、行為獨(dú)特包括頻繁大笑/微笑；明顯的快樂舉止、易興奮性，往往伴有手顫和運(yùn)動(dòng)過度行為等。經(jīng)常性表現(xiàn)包括頭圍發(fā)育延遲、癲癇發(fā)作以及特征性異常腦電圖（高波幅棘-慢波等）。相關(guān)性表現(xiàn)包括平枕/枕骨凹陷、下頜突出、寬嘴、齒縫稀疏、頻繁流口水、過多的嘴部動(dòng)作、膚色及發(fā)色淺淡、運(yùn)動(dòng)時(shí)屈曲手臂、睡眠障礙等。
不同發(fā)病機(jī)制患者在診斷過程中采取的診斷手段不同。遺傳學(xué)檢測(cè)首先選擇的是DNA甲基化分析，這類方法包括甲基化多重連接依賴式探針擴(kuò)增技術(shù)（MS-MLPA）、甲基化PCR（MS-PCR）等，可診斷母源15q11.2-q13缺失、父源單親二體（UPD）或印記缺陷（ID）所致的天使綜合征，上述方法可診斷80％左右的患者。如果DNA甲基化分析結(jié)果正常，則可以考慮進(jìn)行UBE3A基因序列分析，該方法可使大約10％的患者得到確診。另外，仍有約10％患者由于尚未明確的致病機(jī)制而無法從分子遺傳學(xué)確診，只能依據(jù)典型表現(xiàn)做出臨床診斷。SNP-array芯片分析可以檢測(cè)15號(hào)染色體的微缺失和UPD，但無法從技術(shù)上區(qū)別天使綜合征和普拉德-威利綜合征，需結(jié)合臨床進(jìn)行診斷，或采用MS-MLPA方法進(jìn)行驗(yàn)證。
鑒別診斷
AS患者通常存在非特異性精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯和（或）癲癇，因此鑒別診斷往往具有非特異性。包括腦癱、非進(jìn)展性腦病或線粒體腦肌病等，但天使綜合征的肢體抖動(dòng)和不穩(wěn)定是其與上述疾病的鑒別點(diǎn)。
治療方式
該病迄今尚無特效治療。主要工作在于診斷后健康管理。目前主要是針對(duì)臨床表現(xiàn)進(jìn)行積極地對(duì)癥及支持治療，有助于提高AS患兒的生活質(zhì)量。患者的癲癇發(fā)作在嬰幼兒期嚴(yán)重，到青春期時(shí)看似減輕，但隨著年齡增長，癲癇可能進(jìn)一步加重，針對(duì)癲癇發(fā)作目前有多種抗癲癇藥物可供選擇，如丙戊酸鈉、苯二氮卓類藥物、托吡酯、左乙拉西坦等，發(fā)作難以控制時(shí)還可采用生酮飲食。
當(dāng)新生兒出現(xiàn)喂養(yǎng)困難時(shí)，需要采用特殊奶嘴和其他方法管理患兒吮吸能力弱或不協(xié)調(diào)的情況；使用抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作，目前暫無推薦藥物；對(duì)于出現(xiàn)社會(huì)破壞性或自我傷害等不良行為的患兒，建議采用行為療法進(jìn)行干預(yù)；應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候盡早使用輔助溝通工具，如圖片卡或交流板，以改善患兒言語障礙的情況；利用胸腰椎夾克和（或）手術(shù)干預(yù)來治療脊椎側(cè)彎癥狀。
有一些基因治療正在積極開展中，比如利用端粒酶抑制劑或反義寡核苷酸激活甲基化沉默的父源UBE3A等位基因，以期達(dá)到增加父源UBE3A等位基因的表達(dá)、補(bǔ)充母源UBE3A等位基因缺陷、最終治療疾病的目的。
預(yù)后
對(duì)于天使綜合征，至今尚無治愈的方法，主要還是針對(duì)不同臨床表現(xiàn)聯(lián)合多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行臨床管理，包括控制癲癇發(fā)作、改善睡眠障礙、牙科保健、康復(fù)訓(xùn)練，糾正脊柱側(cè)彎及斜視及遺傳咨詢。目前也有一些基因修正治療在進(jìn)行臨床試驗(yàn)有助于疾病治療。Angelman 綜合征一般不影響壽命，因?yàn)橥萄蕟栴}、癲癇發(fā)作、發(fā)育障礙，其發(fā)生意外的風(fēng)險(xiǎn)較大，需要家庭終身照料。
護(hù)理/調(diào)護(hù)
1、新生兒出現(xiàn)喂養(yǎng)困難時(shí)，需要采用特殊奶嘴和其他方法管理患兒吮吸能力弱或不協(xié)調(diào)的情況。
2、患者的癲癇發(fā)作在嬰幼兒期嚴(yán)重，到青春期時(shí)看似減輕。但隨著年齡增長，癲癇可能進(jìn)一步加重。針對(duì)癲癇發(fā)作目前有多種抗癲癇藥物可供選擇，如丙戊酸鈉、苯二氮卓類藥物、托吡酯、左乙拉西坦等，發(fā)作難以控制時(shí)還可采用生酮飲食。
?3、對(duì)于出現(xiàn)社會(huì)破壞性或自我傷害等不良行為的患兒，建議采用行為療法進(jìn)行干預(yù)。
?4、應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候盡早使用輔助溝通工具，如圖片卡或交流板，以改善患兒言語障礙的情況。
?5、可利用胸腰椎夾克和（或）手術(shù)干預(yù)來治療脊椎側(cè)彎癥狀。
相關(guān)事件
2018年5月11日，AS被收錄在中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病》中。截至2023年，北歐、美洲新生兒患病率約為1/10,000~1/24,000。
參考資料 >
Angelman綜合征——令人心碎的微笑天使.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院.2024-06-04
天使綜合征.官網(wǎng).2024-06-03
天使綜合征.央廣網(wǎng).2024-06-03
Angelman綜合征——令人心碎的微笑天使.微信公眾平臺(tái).2024-06-03
天使綜合癥.官網(wǎng).2024-06-04
【罕見病·科普】國際罕見病日|關(guān)注人間折翼“天使”- Angelman綜合征.微信公眾平臺(tái).2024-06-04