苯丙尿癥（phenylketonuria，PKU）是一種常染色體隱性遺傳病，是因苯丙氨酸羥化酶（L-苯丙氨酸 羥化酶，PAH）缺陷所致，男女患病率均等。
PKU是先天性氨基酸代謝障礙中最為常見的一種，臨床表現(xiàn)有智力發(fā)育落后，皮膚、毛發(fā)色素淺淡和鼠尿臭味。在新生兒期通過足跟血干濾紙法進行苯丙氨酸（phenylalanine Phe）定量分析，幾乎可以診斷所有的高苯丙氨酸血癥（hyperphenylalaninemia，HPA）。
一旦確診應(yīng)立即予以積極治療，開始治療年齡越小治療效果越佳，治療主要采用低L-苯丙氨酸飲食，低苯丙氨酸飲食治療至少持續(xù)到青春期后，終生治療對患者更有益。
苯丙酮尿癥發(fā)病率具有種族和地域差異，中國1985-2011年3500萬新生兒篩查資料顯示，患病率為1:10397。2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，苯丙酮尿癥被收錄其中。
分類
高苯丙氨酸血癥（hyperphenylalaninemia，HPA）為具有遺傳異質(zhì)性的譜系疾病，涉及多個與Phe代謝相關(guān)的基因，在臨床上曾被分為經(jīng)典型PKU和非經(jīng)典型PKU。由PAH缺陷所致的HPA稱為經(jīng)典型PKU，BH4缺乏所致者稱為非經(jīng)典型PKU。BH4治療有效的經(jīng)典型PKU被稱為BH4反應(yīng)型PKU。
根據(jù)基因缺陷將HPA分成3類，即由PAH突變所致的PKU和非PKU輕型HPA（MIM261600）、由BH4合成和轉(zhuǎn)化相關(guān)的4個基因突變所致的BH4缺乏性HPA（HPABH4 A~D）、以及由DNAJC12基因突變所致的輕型非BH4缺乏HPA（HPANBH4）。
病因
致病基因
PAH 酶蛋白（L-苯丙氨酸4-羥化酶，EC1.14.16.1）由位于染色體12q23.2區(qū)的PAH基因編碼。PAH全長90kb，共包含13個外顯子，轉(zhuǎn)錄區(qū)全長77956bp，轉(zhuǎn)錄本長2.6kb。其蛋白質(zhì)產(chǎn)物由452個氨基酸組成，包含調(diào)控、催化和四聚體三個結(jié)構(gòu)域，功能酶為同源二聚體和四聚體兩種形式，主要在肝臟表達，其次為腎臟、膽囊和腦組織。
發(fā)病機制
PKU是由于PAH缺乏所致。苯丙氨酸（L-苯丙氨酸，Phe）是人體必需氨基酸，攝入體內(nèi)的Phe一部分用于蛋白質(zhì)的合成，一部分通過苯丙氨酸羥化酶（phenylalanine 羥化酶，PAH）作用轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/hebeideji/5970215344129021742.html">酪氨酸，僅有少量的Phe經(jīng)過次要代謝途徑，在轉(zhuǎn)氨酶的作用下轉(zhuǎn)變成苯丙酮酸，其代謝途徑見圖1。
PKU是由于PAH缺乏，不能將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸，致使苯丙氨酸在血液、腦脊液、各種組織中的濃度增高。同時由于主要代謝途徑受阻，次要代謝途徑增強，苯丙氨酸通過肝臟代謝脫氨基產(chǎn)生大量的苯丙酮酸，經(jīng)氧化作用生成苯乙酸，苯乳酸和對羥基苯丙酮酸等旁路代謝產(chǎn)物，并自尿中大量排出。高濃度的苯丙氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物在腦組織中大量蓄積，導(dǎo)致腦細胞受損。
苯丙氨酸的代謝，除了需要有苯丙氨酸羥化酶的作用外，還必須要有輔酶四氫生物蝶呤（tetrabiopterin，BH4）參與，人體內(nèi)的BH4來源于三磷酸鳥苷（GTP），在其合成和再生途徑中必須經(jīng)過三磷酸鳥苷[gān]環(huán)化水解酶（GTP-CH）、6-丙酮四氫蝶呤合成酶（PTPS）和二氫生物蝶啶還原酶（DHPR）的催化（代謝途徑見圖2）。PAH、GTP-CH、PTPS、DHPR等酶的編碼基因缺陷都可造成相關(guān)酶的活性下降，導(dǎo)致血L-苯丙氨酸升高。BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在催化過程中所必需的共同的輔酶，缺乏時不僅苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5－羥色胺等重要神經(jīng)遞質(zhì)的合成受阻，加重神經(jīng)系統(tǒng)的損害。
據(jù)統(tǒng)計，在中國新生兒篩查中發(fā)現(xiàn)的高苯丙氨酸血癥，大多數(shù)為PAH基因缺陷所引起的PKU，約10% ~ 15％為BH4缺乏癥，絕大多數(shù)是PTPS缺乏類型，DHPR缺陷罕見。
流行病學(xué)
苯丙酮尿癥的發(fā)病率具有種族和地域差異，中國1985-2011年3500萬新生兒篩查資料顯示，患病率為1:10397。
新生兒篩查數(shù)據(jù)顯示，中國人中高苯丙氨酸血癥（hyperphenylalaninemia，HPA）（MIM 261600）的平均發(fā)病率約為1/110002，其中大部分為PKU，少部分為四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH）缺乏癥。南方省區(qū)發(fā)病率稍低，北方較高，西北、尤其是甘肅省為高發(fā)地區(qū)。
自PKU發(fā)現(xiàn)以來，多數(shù)國家已開展新生兒PKU篩查項目，據(jù)估計，全球每23930例新生兒中有1例患PKU，影響約45萬人，其中至少2/3需治療。
病理生理學(xué)
PHA將Phe羥化成酪氨酸（tyrosine，Tyr），輔酶為BH4，由Fe2+（亞鐵離子）催化，反應(yīng)式為：L-Phe +L-BH4+O2→L-Tyr+4α-羥基四氫生物蝶呤（4α-hydroxytetrahydrobiopterin）。形成的4α-羥基四氫生物蝶呤在4α-羥基四氫生物蝶呤脫水酶（4α-hydroxytetrahydrobiopterin dehydratase）作用下脫水生成6，7-二氫生物蝶呤，再由型二氫蝶啶還原酶（quinonoid dihydropteridine reductase，QDPR）還原為四氫生物蝶呤，循環(huán)使用。
PAH突變導(dǎo)致無PAH產(chǎn)物或因氨基酸替換改變了蛋白鏈的空間構(gòu)象，影響蛋白折疊、寡聚化，導(dǎo)致蛋白不穩(wěn)定而使蛋白降解加速或聚集，酶活性喪失或顯著下降，影響了Phe的正常代謝。Phe的羥化反應(yīng)受阻，血液中L-苯丙氨酸積聚，Phe通過代謝旁路轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸、苯乙酸和苯乙酰谷氨酰胺。在腦組織中，Phe對丙酮酸脫羧酶有抑制作用，導(dǎo)致髓磷脂形成缺陷和智力發(fā)育遲緩。治療后的PKU患者發(fā)生學(xué)習(xí)障礙的幾率很高，可能是由于血漿酪氨酸水平較低，導(dǎo)致神經(jīng)元細胞膜上神經(jīng)遞質(zhì)減少。苯乙酸、苯丙酮酸的氣味為鼠尿味，Tyr減少導(dǎo)致下游產(chǎn)物減少，導(dǎo)致膚色白皙及精神癥狀。
臨床表現(xiàn)
患兒出生時正常，通常在3~6個月時開始出現(xiàn)癥狀，1歲時癥狀明顯。
診斷
在新生兒期通過足跟血干濾紙法進行Phe定量分析，幾乎可以診斷所有的HPA。當BH4輔酶代謝正常、但新生兒有以下癥狀時可診斷為PAH缺乏癥：血漿Phe濃度持續(xù)＞120μmol/L（2mg/dL）、Phe/Tyr 比值＞2、和/或基因檢測發(fā)現(xiàn)兩個PAH等位基因均存在致病變異。
臨床診斷
PKU的臨床診斷主要依據(jù)以下兩個方面：
血Phe正常水平與年齡有關(guān)，成人為58±15μmol/L，青少年為60±13μmol/L、兒童為62±18μmol/L。新生兒的正常上限為120μmol/L（2 mg/dL）。液相色譜分析顯示尿液或干血片蝶呤（新蝶呤和生物蝶呤）濃度正常，干血片測定紅細胞二氫蝶啶還原酶活性正常（此兩項用于排除BH4缺乏癥）。
基因診斷
胎兒樣品來源可以是絨毛、羊水，以絨毛為首選。常規(guī)是聯(lián)合應(yīng)用基因突變的直接檢測和PAH基因內(nèi)及上下游的短串聯(lián)重復(fù)（STR）位點多態(tài)性連鎖分析。STR連鎖分析還以確定送檢的"胎兒樣品"是否確實來源于胎兒，是否有母體污染及污染的程度，并且確定實驗分析的樣是否存在人為差錯，有時還會提示父權(quán)制的問題。
單獨應(yīng)用連鎖分析進行PKU產(chǎn)前診斷時，臨床確診非常重要，一定要排除非PAH基因突變所HPA，以免誤判。
鑒別診斷
鑒別肝病及其他疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性高L-苯丙氨酸血癥，任何疾病導(dǎo)致的先天或后天肝損害患兒血液苯丙氨酸均可輕度增高，需要通過病因調(diào)查、血液氨基酸分析等生化分析、基因分析鑒別診斷。
治療
治療原則
經(jīng)典型PKU
在明確診斷后應(yīng)盡早給予低蛋白飲食和低Phe配方奶粉，由營養(yǎng)師根據(jù)血Phe濃度及患兒的營養(yǎng)需求來制定不同年齡階段的食譜，適時增加天然食品。自治療開始后3天測定血Phe和酪氨酸濃度（于飲食后2~3小時進行），間隔隨年齡增長而延長：<1歲每周1次，1~12歲每2周至每月1次，12歲以上每1~3個月測定1次。在快速增長期或更換食譜時尤其要密切監(jiān)測，必須警惕過度控制，長期低血Phe會造成腦發(fā)育和功能損害。在治療建議中明確提出注意提高依從性。定期評估微量元素等。對生長正常、飲食攝入適當?shù)膵雰浩诨颊呙?個月進行甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白、血常規(guī)、鐵蛋白和25-OH維生素D的檢測，以后每年檢測一次；而對顯然未按規(guī)范干預(yù)的患者，需評估血常規(guī)、血漿氨基酸譜、甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白、白蛋白、鐵蛋白、25-OH維生素D、電解質(zhì)、腎功能、肝功能、羥鈷胺素、必需脂肪酸、微量元素（鋅、銅、硒[xī]）、維生素a、葉酸等。
非經(jīng)典型HPA
血Phe濃度＞360μmol/L（6mg/dL）均需要飲食治療。
非PKU輕型HPA
對于血漿Phe濃度持續(xù)＜360μmol/L（6mg/dL）的患者是否需要治療仍存在爭議。
美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會的診斷和管理指南建議對血Phe水平持續(xù)＞360μmol/L的嬰兒給予治療；對Phe水平始終保持在120~360μmol/L的個體不建議治療，只需在出生頭兩年內(nèi)密切隨訪患兒的血漿Phe水平，之后每年或每兩年隨訪一次。
10％的經(jīng)典型PKU和大部分輕型的PKU和HPA對BH4補充都有反應(yīng)，可使血Phe含量下降30%，用量為每天10~20mg/kg。BH4起著分子伴侶和防止蛋白降解的雙重作用，從而提高了缺陷PAH的酶活性。
預(yù)防
新生兒篩查
嬰兒出生72h后（充分哺乳6~8次以上），可采集足跟血，制成干血濾紙片，通過熒光法或串聯(lián)質(zhì)譜法進行新生兒HPA篩查。篩查陽性者（Phe濃度＞120μmol/L）再用靜脈血定量法測定Phe、Tyr濃度。血Phe濃度＞120μmol/L及Phe/Tyr>2.0者可確診為HPA。
確診為HPA的新生兒需通過蝶呤譜分析和紅細胞二氫蝶啶還原酶活性測定進行鑒別診斷，確定是PAH基因突變相關(guān)的PKU還是BH4缺乏癥，選擇正確的治療方案。
在鑒別診斷結(jié)果尚未獲得前，就應(yīng)對血Phe濃度>360μmol/L者開始Phe飲食治療，一旦確診為PKU或BH4缺乏癥，應(yīng)立即調(diào)整治療方案，提供相應(yīng)的干預(yù)。
雜合子篩查
若患者的家庭成員中已檢出PAH基因致病變異，就可以通過基因檢測確定家庭血親的雜合子身份，多采用家族中致病突變等位基因的靶向檢測。對于確診的雜合子個體，應(yīng)提供婚育遺傳咨詢，建議其對配偶進行PAH的突變篩查，一旦確定也是雜合子，首次妊娠就可以進行產(chǎn)前診斷，防患于未然。
對于經(jīng)過治療的PKU患者，需要對其配偶進行雜合子檢測。若配偶為雜合子，50％的子女將為PKU 患者，建議進行產(chǎn)前診斷。若配偶正常，子代100％是雜合子；對于女性患者應(yīng)特別注意遺傳咨詢，由于存在“母源PKU”風(fēng)險，應(yīng)提醒其在妊娠期再次進入Phe攝入量的控制。
母源PKU的預(yù)防
女性PKU患者經(jīng)飲食治療智力可獲得良好的發(fā)展，但其遺傳缺陷仍然存在，血液中Phe的濃度高于正常。當妊娠時，需要飲食控制，防范母源PKU的問題，母源PKU是指胎兒為雜合子或正常體，不會因自身的遺傳因素發(fā)生PKU 表型，但暴露于母體高濃度Phe環(huán)境中，會發(fā)生“宮內(nèi)環(huán)境因素”所導(dǎo)致的一系列發(fā)育異常。
女性PKU患者應(yīng)至少在懷孕3個月前就進入Phe攝人量控制，將血漿Phe濃度維持在360μmol/L（6mg/dL）以下，若為意外妊娠，應(yīng)立即重啟Phe限制飲食。孕期繼續(xù)遵循營養(yǎng)指南，攝入適當比例的蛋白質(zhì)、脂肪和糖類，以保證胎兒的正常發(fā)育。每1~2周測定血漿Phe濃度。除飲食治療外，還可以補充沙丙蝶呤。
孕期母親血Phe濃度持續(xù)超過360μmol/L，所孕育的后代會發(fā)生智力殘疾（>90%），Phe濃度越高，風(fēng)險越高，孕10周前母體Phe水平控制理想者，宮內(nèi)發(fā)育遲緩發(fā)生率與正常人群無差別，胎兒發(fā)生小頭癥的風(fēng)險為5%~18%；若孕后期Phe濃度才得到控制，則宮內(nèi)發(fā)育遲緩的風(fēng)險增加。在30周Phe未達到理想控制水平，則小頭畸形的發(fā)生風(fēng)險增加至67%。胎兒的心臟形成在孕早期，此時孕婦血中持續(xù)升高的Phe濃度（>600 μmol/L）導(dǎo)致心臟畸形的風(fēng)險為8%~12%；還可發(fā)生微小畸形和其他出生缺陷，包括氣管食管瘺等。應(yīng)采用高分辨率超聲和超聲動圖以評估胎兒畸形。出生的新生兒若無PAH缺陷，則提倡母乳喂養(yǎng)。
預(yù)后
預(yù)后與病情輕重、胎兒期腦發(fā)育、治療早晚、血Phe濃度、營養(yǎng)狀況、治療依從性等多種因素有關(guān)。在新生兒期即開始治療者智力及體格發(fā)育多數(shù)能夠達到或接近正常水平，很多患者能正常就學(xué)、就業(yè)、結(jié)婚和生育，但效果因人而異。個別患者即使早診早治并嚴格堅持低Phe飲食，智能發(fā)育仍落后于正常，成年后可能還存在認知、精神異常，影響其語言、記憶力、學(xué)習(xí)以及執(zhí)行判斷的能力。
早期治療的患者若在20歲時中斷治療，其焦慮、抑郁、恐懼癥、驚恐發(fā)作的發(fā)病率較高，智商水平有所下降，提示“終身飲食治療”的必要性。
歷史
北京大學(xué)最初于1934年在兩個挪威智障兄妹中被鑒定。
1961年，美國Guthrie和Susi發(fā)明了干燥濾紙血片中L-苯丙氨酸半定量法-細菌增殖抑制試驗（BIA法），篩查PKU，從此開創(chuàng)了新生兒遺傳代謝病（IMD）篩查的先河。
1990年，Millington等報道串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）可用于新生兒疾病篩查（NBS），該方法允許從干血斑（dbs）樣本中同時檢測多種氨基酸、有機酸代謝紊亂和脂肪酸氧化缺陷病，實現(xiàn)了“一種實驗檢測一種疾病，到一種實驗檢測多種疾病”的轉(zhuǎn)變，不僅增加了檢測疾病的種類，而且顯著降低了假陽性。
中國自1981年起進行HPA的篩查與治療研究時間，1996年，在中華人民共和國母嬰保健法實施細則中，PKU被列為法定的新生兒篩查項目，其后制定了診治技術(shù)規(guī)范，PKU新生兒篩查是中國較為成功的公共衛(wèi)生項目，至2020年篩查覆蓋率達98%，大多數(shù)確診患兒均獲得了癥狀前治療。
參考資料 >
ICD10官網(wǎng).ICD10官網(wǎng).2023-09-18
ICD11官網(wǎng).ICD11官網(wǎng).2023-10-02
關(guān)于公布第一批罕見病目錄的通知.中國政府網(wǎng).2024-03-04