新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是指圍生期窒息引起的部分或完全缺氧、腦血流減少或暫停而導(dǎo)致胎兒或新生兒腦損傷。新生兒缺氧缺血性腦病具有明確的病因，涉及多種母子嚴(yán)重疾病和產(chǎn)科急癥，如母親哮喘急性發(fā)作、子宮破裂及胎兒大量失血等。
新生兒HIE主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)異常，如意識(shí)障礙、肌張力障礙、原始反射減弱或消失、顱內(nèi)壓升高、驚厥、腦干損傷；亦可表現(xiàn)為出生后肢體軟弱無力，啼哭延遲，哭聲低弱等。治療新生兒HIE的主要方法為維持適當(dāng)?shù)耐夂脱鹾希痪S持適當(dāng)?shù)哪X血流灌注，避免血壓劇烈波動(dòng)；維持適當(dāng)?shù)难撬剑贿m量限制入液量，預(yù)防腦水腫；使用苯巴比妥控制驚厥以及應(yīng)用亞低溫療法等。
中國(guó)足月兒的HIE發(fā)生率約為活產(chǎn)兒的3‰~6‰，與發(fā)達(dá)國(guó)家相似（3‰~5‰）。其中15%~20%在新生兒期死亡，存活者中20%~30%可能遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。加強(qiáng)母親圍生期保健，積極推廣新法復(fù)蘇，防治圍生期窒息是預(yù)防該病的主要方法。
新生兒“HIE”臨床診斷名稱，在20世紀(jì)70年代后國(guó)際上開始應(yīng)用，是各類新生兒腦病中最常見的類型。中國(guó)于1989年首次制定了新生兒HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，于1996年和2004年兩次修訂標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用至今。
病因
圍生期缺氧是導(dǎo)致新生兒HIE的病因，缺氧缺血性損害可發(fā)生在圍生期各個(gè)階段。
出生前缺氧主要是胎兒窘迫，表現(xiàn)為胎心、胎動(dòng)和/或胎監(jiān)異常。母親因素，如母親合并妊娠期高血壓、糖尿病及膽汁淤積綜合征等；胎盤因素，如胎盤供血不足、胎盤老化及胎盤早剝等；臍帶因素，如臍帶脫垂等影響胎盤血液供應(yīng)及胎母間氣體交換均可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫。
出生時(shí)缺氧主要與分娩有關(guān)，難產(chǎn)是導(dǎo)致出生時(shí)缺氧的主要原因；新生兒生后各種嚴(yán)重影響機(jī)體氧合狀態(tài)的疾病，如胎糞吸入綜合征、休克、重度溶血性貧血、重度貧血及先天性紫型心臟病等也可導(dǎo)致HIE發(fā)生。
發(fā)病機(jī)制
腦血流改變
當(dāng)缺氧缺血為部分或慢性時(shí)，體內(nèi)血液出現(xiàn)重新分配，以保證心、腦等重要器官血液供應(yīng)，而肺、腎、胃腸道等相對(duì)次重要器官受損。隨著缺氧時(shí)間延長(zhǎng)，這種代償機(jī)制喪失，腦血流最終因心功能受損、全身血壓下降而銳減，并出現(xiàn)第2次血流重新分配，即大腦半球血流減少，以保證代謝最旺盛部位，如基底神經(jīng)節(jié)、腦干、丘腦及小腦的血供，而大腦皮質(zhì)矢狀旁區(qū)及其下面的白質(zhì)（大腦前、中、后動(dòng)脈的邊緣帶）受損。如窒息為急性完全性，則上述代償機(jī)制不會(huì)發(fā)生，腦損傷發(fā)生在基底神經(jīng)節(jié)等代謝最旺盛的部位，而大腦皮質(zhì)不受影響，甚至其他器官也不會(huì)發(fā)生缺血損傷。這種由于腦組織內(nèi)在特性不同而具有對(duì)損害特有的高危性稱選擇性易損區(qū)，且處于發(fā)育早期的腦組織更易受損。足月兒的易損區(qū)在大腦矢狀旁區(qū)的腦組織；早產(chǎn)的易損區(qū)則位于腦室周圍的白質(zhì)區(qū)。
腦血管自主調(diào)節(jié)功能障礙
腦血管具有自主調(diào)節(jié)功能，以維持相當(dāng)穩(wěn)定的腦血流。但新生兒、尤其是早產(chǎn)兒本身自主調(diào)節(jié)功能較差。當(dāng)缺氧缺血和高碳酸血癥時(shí)可導(dǎo)致腦血管自主調(diào)節(jié)功能障礙，形成“壓力被動(dòng)性腦血流”，即腦血流灌注隨全身血壓的變化而波動(dòng)。當(dāng)血壓高時(shí)，腦血流過度灌注可致顱內(nèi)血管破裂出血；當(dāng)血壓下降、腦血流減少時(shí)，則引起缺血性腦損傷。
腦組織代謝改變
葡萄糖占人類腦組織能量氧化供能的99%，但腦組織儲(chǔ)存糖原很少；且新生兒腦重量占體重的比例遠(yuǎn)高于成人，故耗氧量和耗能量占全身比例更高。正常情況下，85%~95%的腦組織能量由葡萄糖氧化產(chǎn)生，其余的經(jīng)無氧酵解轉(zhuǎn)化為DL-乳酸；而有氧代謝時(shí)每分子葡萄糖產(chǎn)能是無氧酵解時(shí)的19倍。
缺氧時(shí)，由于腦組織無氧酵解增加，組織中乳酸堆積、能量產(chǎn)生急劇減少，最終引起能量衰竭并導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡的瀑布樣反應(yīng)：①細(xì)胞膜上鈉-鉀泵、鈣泵功能不足，使Na+、水進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，造成細(xì)胞毒性腦水腫；②Ca2+通道開啟異常，大量Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致腦細(xì)胞不可逆的損害同時(shí)還可激活某些受其調(diào)節(jié)的酶，引起胞質(zhì)膜磷脂成分分解，從而進(jìn)一步破壞腦細(xì)胞膜的完整性及通透性，③當(dāng)腦組織缺血時(shí)，ATP降解，腺苷轉(zhuǎn)變?yōu)榇吸S嘌呤；當(dāng)腦血流再灌注期重新供氧，次黃嘌呤在次黃嘌呤氧化酶的作用下產(chǎn)生氧自由基；④能量持續(xù)衰竭時(shí)，興奮性氨基酸，尤其是谷氨酸在細(xì)胞外聚積產(chǎn)生毒性作用，進(jìn)一步誘發(fā)上述生化反應(yīng)，引起細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+內(nèi)流，自由基生成增多，以及腦血流調(diào)節(jié)障礙等相繼發(fā)生，最終導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫、凋亡和壞死。
流行病學(xué)
其他國(guó)家報(bào)告發(fā)病率為活產(chǎn)嬰兒的1.5‰，中國(guó)報(bào)告發(fā)生率為活產(chǎn)嬰兒的3‰~6‰，其中15%~20%在新生兒期死亡，存活者中25%~30%可能留有遠(yuǎn)期后遺癥，成為危害中國(guó)兒童生活質(zhì)量的重要疾病之一。
病理生理學(xué)
新生兒缺氧缺血性腦病病變的范圍、分布和類型主要取決于損傷時(shí)腦組織成熟度、嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間：
臨床表現(xiàn)
新生兒缺氧缺血性腦病的臨床癥狀和體征取決于窒息缺氧事件的嚴(yán)重性和持續(xù)時(shí)間（后者更重要），神經(jīng)系統(tǒng)癥狀一般于生后6~12小時(shí)出現(xiàn)，逐漸加重，至72小時(shí)達(dá)高峰，隨后逐漸好轉(zhuǎn)。嚴(yán)重者多在72小時(shí)內(nèi)惡化或死亡。
檢查診斷
診斷標(biāo)準(zhǔn)
中國(guó)新生兒HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)具體如下：
同時(shí)具備以上4條者可確診，第4條暫時(shí)不能確定者可作為擬診病例，尚無早產(chǎn)HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)。
嚴(yán)重程度分級(jí)
根據(jù)新生兒的意識(shí)、肌張力、原始反射改變、有無驚厥、病程及預(yù)后等將HIE分為輕、中、重三度。
檢查項(xiàng)目
血?dú)夥治?/h4>
新生兒出生時(shí)應(yīng)取臍動(dòng)脈血行血?dú)夥治觯琾H減低可反映胎兒宮內(nèi)缺氧和酸中毒程度；BE（堿剩余）和PCO2（二氧化碳分壓），有助于識(shí)別酸中毒性質(zhì)。
腦影像學(xué)檢查
腦電生理檢查
鑒別診斷
為避免診斷擴(kuò)大化，需除外2個(gè)方面的疾病：一是非缺氧缺血，由其他原因所致的急性新生兒腦病；二是宮內(nèi)發(fā)生的腦損傷。
其他原因所致的急性腦病
新生兒急性腦病表現(xiàn)可由多種病因所致，要結(jié)合病史、特殊的癥狀體征，病程發(fā)展過程，必要的輔助檢查予以澄清，對(duì)這些疾病做出確切的診斷。常與新生兒缺氧缺血性腦病混淆的疾病如下。
宮內(nèi)發(fā)生的腦損傷
胎兒在宮內(nèi)受到母親、自身疾病和環(huán)境的影響，可以發(fā)生顱內(nèi)出血、缺氧缺血、腦血管閉塞腦梗死、炎癥等各類腦損傷。在損傷早期腦病階段，臨床很難發(fā)現(xiàn)，出生時(shí)已是后期病理改變階段，一般不因此引起窒息缺氧。生后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征以肌張力障礙為主，多無意識(shí)障礙表現(xiàn)，甚至神經(jīng)系統(tǒng)檢查完全正常，僅是影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)病變存在。
對(duì)宮內(nèi)發(fā)生的各類腦損傷，影像學(xué)檢查是確診的重要手段，能夠提示損傷后期的病變特征，如顱內(nèi)出血病灶已處于吸收后期，缺氧缺血或炎癥性損傷后期，急性水腫已消失，取而代之的是腦萎縮、腦容積變小，組織液化、鈣化等。
治療
治療原則
HIE治療的基本原則包括支持對(duì)癥治療和特殊神經(jīng)保護(hù)措施兩個(gè)方面。支持對(duì)癥治療是為了阻斷缺氧缺血的原發(fā)事件和避免/減輕繼發(fā)性的腦損傷；特殊神經(jīng)保護(hù)措施則是希望針對(duì)HIE的發(fā)病機(jī)制，尋找阻斷缺氧缺血生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)的藥物或方法，減輕和預(yù)防腦損傷。
治療方法
維持適當(dāng)?shù)耐夂脱鹾?
大多數(shù)室息新生兒在宮內(nèi)已經(jīng)發(fā)生了明顯的缺氧缺血，出生后通氣和灌流障礙可進(jìn)一步加重已經(jīng)存在的腦部損害。低氧可導(dǎo)致腦血流自我調(diào)節(jié)功能障礙，也可引起神經(jīng)元和腦白質(zhì)損傷；高氧則可以引起腦橋下腳神經(jīng)元壞死和腦血管收縮。盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示缺氧缺血時(shí)輕度高碳酸血癥有神經(jīng)保護(hù)作用，但嚴(yán)重的高碳酸血癥可加重組織酸中毒，損傷腦血流自我調(diào)節(jié)功能，擴(kuò)張腦血管引起顱內(nèi)出血；低碳酸血癥則可引起腦血管收縮和腦血流降低。因此在缺氧缺血時(shí)推薦維持正常的氧分壓和二氧化碳分壓，避免低氧血癥、高氧血癥、高碳酸血癥和低碳酸血癥的發(fā)生。
維持適當(dāng)?shù)哪X血流灌注，避免血壓劇烈波動(dòng)
HIE存在壓力被動(dòng)性腦循環(huán)，任何輕度的血壓波動(dòng)都會(huì)加重腦損傷，因此應(yīng)維持正常動(dòng)脈血壓值，避免發(fā)生體循環(huán)低血壓、高血壓和血液高凝狀態(tài)。重度窒息和HIE的患兒常有多系統(tǒng)的累及，臨床常喜歡應(yīng)用小至中劑量多巴胺，目的是改善心排血量和預(yù)防腦、腎臟的進(jìn)一步缺血，然而迄今尚缺乏足以證實(shí)其可降低足月兒HIE的病死率和嚴(yán)重傷殘率的證據(jù)，因此不推薦在HIE患兒種常規(guī)應(yīng)用。
維持適當(dāng)?shù)难撬?/h4>
在HIE的處理中，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖水平，維持在75~100mg/dl。關(guān)于血糖與新生兒HIE的關(guān)系，Nadeem對(duì)32例HIE患兒生后72小時(shí)內(nèi)血糖監(jiān)測(cè)值與23個(gè)月的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局進(jìn)行相關(guān)性分析，僅發(fā)現(xiàn)早期低血糖（<2.6mmol/L）與2歲時(shí)的不良結(jié)局相關(guān)。Cool Cap研究分析了低血糖（40mg/dl）和高血糖（>150mg/dl）與HIE的關(guān)系。在控制腦病、出生體重、Apgar評(píng)分、pH值和之后的干預(yù)措施等因素后，18個(gè)月時(shí)死亡或神經(jīng)發(fā)育障礙在生后12個(gè)小時(shí)內(nèi)低血糖（81%），高血糖（67%）或任何葡萄糖紊亂（67%）的患兒中更多見，而正常血糖的患兒僅占48%。
適量限制入液量，預(yù)防腦水腫
不建議常規(guī)使用甘露醇或激素預(yù)防腦水腫。新生兒腦水腫一般都在HIE的第2天或第3天發(fā)生，很少發(fā)生腦疝，且由于顱縫未閉，新生兒腦水腫罕見腦灌注壓降低。因此對(duì)于腦水腫的處理，更重要的是預(yù)防液體負(fù)荷過重，HIE患兒常同時(shí)存在抗利尿激素異常分泌和腎功能障礙，供給過多的液體可增加腦組織中水的含量而加重腦損傷，但應(yīng)維持尿量>1ml/(千克h)。甘露醇雖能減輕腦水腫，但不能減輕最終腦損傷程度，只有在顱內(nèi)壓明顯升高，導(dǎo)致腦灌注壓嚴(yán)重下降時(shí)才使用甘露醇。
苯巴比妥控制驚厥
驚厥常發(fā)生在大多數(shù)的中重度HIE病例中，可進(jìn)一步加重腦的損傷，驚厥的控制極為重要。苯巴比妥是治療新生兒HIE驚厥的首選藥物，然而治療的時(shí)機(jī)存在爭(zhēng)議。Meta分析結(jié)果顯示，預(yù)防性應(yīng)用苯巴比妥并不能降低HIE的病死率和嚴(yán)重傷殘發(fā)生率，因此不建議苯巴比妥作為HIE驚厥發(fā)生的預(yù)防用藥。
亞低溫療法
是迄今唯一被推薦臨床用于中、重度HIE的特殊神經(jīng)保護(hù)措施，國(guó)際上6個(gè)大型的多中心RCT均已完成試驗(yàn)，其中2個(gè)（中國(guó)和新西蘭Cool-Cap）采用的是選擇性頭部降溫治療，另外4個(gè)（美國(guó)NICHD、英國(guó)TOBY、奧地利N.N.N和澳人利亞ICE）是全身亞低溫治療。6大RCT的meta分析顯示：與對(duì)照組相比較，亞低溫治療組的病死率顯著降低（RR=0.76，95%CI：0.65~0.90）；隨訪至18~24月齡時(shí)嚴(yán)重神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙（RR=0.69，95%CI：0.55~0.87）、智力發(fā)育遲緩（RR=0.66，95%CI：0.53~0.83）、強(qiáng)直型腦癱（RR=0.70，95%CI：0.54~0.91）和失明（RR=0.54，95%C1：0.33~0.90）的發(fā)生率均明顯降低（P均<0.05）；不良反應(yīng)除亞低溫組血小板明顯減少（P=0.04）外，其他如心律失常、凝血功能異常、低血壓、敗血癥、肺高壓等的發(fā)生率兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均>0.05）。所以，亞低溫治療新生兒HIE降低死亡和傷殘率的“利”明顯大于其不良反應(yīng)的“弊”，作為目前的中重度HIE標(biāo)準(zhǔn)治療措施，應(yīng)盡可能創(chuàng)造條件實(shí)施。
預(yù)防
加強(qiáng)母親圍生期保健，積極推廣新法復(fù)蘇，防治圍生期窒息是預(yù)防該病的主要方法。缺血缺氧性腦病重在預(yù)防，對(duì)胎兒尤為重要，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)高危妊娠胎兒，分娩前行宮內(nèi)評(píng)估，縮短產(chǎn)程，適時(shí)選擇剖宮產(chǎn)，防止窒息程度加重，盡量避免缺血缺氧性腦病。有窒息可能的新生兒迅速改善通氣狀況，維持體溫、循環(huán)，盡量減少缺血缺氧造成的腦損傷。
預(yù)后
新生兒缺氧缺血性腦病小兒的常見后遺癥為強(qiáng)直型腦癱、癲癇、智力低下，以及視覺損害、注意缺陷、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)困難等。近遠(yuǎn)期預(yù)后與損傷嚴(yán)重程度有關(guān)，從臨床和不同的輔助檢查均可提供一些協(xié)助估價(jià)預(yù)后的信息。
歷史
新生兒“HIE”臨床診斷名稱，在20世紀(jì)70年代后國(guó)際上開始應(yīng)用，是各類新生兒腦病中最常見的類型。國(guó)外報(bào)告發(fā)病率為活產(chǎn)嬰兒的1.5‰，中國(guó)報(bào)告發(fā)生率為活產(chǎn)嬰兒的3‰~6‰，其中15%~20%在新生兒期死亡，存活者中25%~30%可能留有遠(yuǎn)期后遺癥，成為危害中國(guó)兒童生活質(zhì)量的重要疾病之一。中國(guó)于1989年首次制定了新生兒HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，于1996年和2004年兩次修訂標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用至今。經(jīng)歷了大量的基礎(chǔ)與臨床研究，不斷深化了對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，診治水平不斷與國(guó)際接軌，在一定程度上改善了預(yù)后。
參考資料 >
Hypoxic ischaemic encephalopathy of newborn.ICD-10 Version:2019.2024-03-05
Hypoxic ischaemic encephalopathy of newborn.ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.2024-03-05