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來源：互聯網

順丁烯二酸阿伐曲泊帕片（Avatrombopag Maleate Tablets）是一種可口服的小分子促血小板生成素受體激動劑，用于擇期行診斷性操作或者手術的慢性肝炎相關血小板減少癥的成年患者，主要成份為馬來酸阿伐曲泊帕。

2018年3月，上海復星醫藥產業發展有限公司獲美國AkaRx關于馬來酸阿伐曲泊帕片在中國大陸及香港特別行政區的獨家銷售代理權的許可。同年5月，AkaRx的阿伐曲泊帕片獲得美國食品藥品監督管理局上市批準。2019年4月，該藥獲得中國國家藥品監督管理局授予優先審評資格。同年6月，該藥用于腫瘤化療引起的血小板減少癥的Ⅲ期臨床試驗申請獲得中國國家藥品監督管理局批準。2020年4月，該藥正式獲得中國國家藥品監督管理局批準。口服給藥，應與食物同服，每天一次、連續口服5天；每片20mg。藥物過量時，血小板計數可能會過度增加從而導致血栓形成或血栓栓塞并發癥。

馬來酸阿伐曲泊帕片的分子式為C29H34Cl2N6O3S2?C4H4O4，分子量為765.73，為淡黃色圓形雙面凸起的薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

醫學用途

適應證

馬來酸阿伐曲泊帕片適用于擇期行診斷性操作或者手術的慢性肝炎相關血小板減少癥的成年患者。慢性肝病患者不得通過服用該藥來恢復正常的血小板計數。

用法與用量

1.馬來酸阿伐曲泊帕片為口服給藥，應與食物同服，每天一次、連續口服5天。

2.若出現漏服，應在發現時立即服藥，并在次日按原計劃時間服用下一劑。不得通過增加單次的劑量以彌補漏服的劑量。

3.在擇期行有創性檢查或手術前10至13天開始服用該藥。根據患者的血小板計數選擇推薦劑量。在慢性肝病患者的臨床試驗中僅對該藥每天一次、持續5天的給藥方案進行了研究。患者應完成全部5天治療，并在末次給藥后的5至8天內接受手術。

制劑與規格

馬來酸阿伐曲泊帕片：20mg片劑。

藥理機制

阿伐曲泊帕是一種可口服的小分子促血小板生成素（TPO）受體激動劑，可刺激骨髓祖細胞中巨核細胞的增殖和分化，從而增加血小板的生成。阿伐曲泊帕不與TPO競爭結合TPO受體，在血小板生成上與TPO具有累加效應。

阿伐曲泊帕能使成人血小板計數出現劑量和暴露依賴性升高。在5天的治療療程中，治療開始后3至5天內觀察到血小板計數增加，在10至13天后觀察到峰值，隨后，血小板計數逐漸減少，在35天后恢復至接近基線值。

毒理研究

遺傳毒性

阿伐曲泊帕Ames試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠體內骨髓微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性

生育力和早期胚胎發育毒性試驗中，雄性和雌性大鼠體內的暴露量（以AUC計）分別為人推薦劑量（60mg/天）下暴露量的22和114倍時，阿伐曲泊帕對生育力和早期胚胎發育未見影響。

在胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠于器官發生期經口給予阿伐曲泊帕100、300、1000mg/kg/天，在具有母體毒性的高劑量（以AUC計，相當于人體暴露量的190倍）下可見胎仔體重輕微下降。妊娠兔于器官發生期經口給予阿伐曲泊帕100、300、600mg/kg/天，所有劑量組均可見自發流產，300和600mg/kg/天劑量組可見母體體重下降和攝食量減少，該試驗低劑量100mg/kg/天下的暴露量為人推薦劑量（60mg/天）下AUC的10倍。大鼠和兔的胚胎-胎仔無影響劑量分別為100mg/kg/天（以AUC計，相當于人體暴露量的53倍）和600mg/kg/天（以AUC計，相當于人體暴露量的35倍）。

在圍產期發育毒性試驗中，妊娠大鼠于器官發生期和哺乳期每日給予阿伐曲泊帕5~600mg/kg，100、300、600mg/kg/天劑量下產生母體毒性，導致總窩丟失，幼仔體重下降和死亡率升高，大部分幼仔于出生后第14~21天內死亡。在50mg/kg/天（以AUC計，該劑量下母體暴露量相當于人推薦劑量60mg/天暴露量的43倍，胎仔暴露量約相當于3倍）劑量下未見明顯母體毒性，但出生后第4天~21天的幼仔死亡率升高，且死亡持續于出生后第25天（以AUC計），此劑量下還可見胎仔體重增重下降和性成熟延遲，對子代的行為或生殖功能無影響。在哺乳期大鼠中，阿伐曲泊帕可進入乳汁。

致癌性

在兩年致癌性試驗中，小鼠和大鼠分別經口給予阿伐曲泊帕20、60、160mg/kg和20、50、160mg/kg。雌性大鼠在160mg/kg/天劑量下可見胃神經內分泌細胞（腸嗜鉻細胞瘤樣細胞）胃腫瘤（類癌綜合征）發生率升高，該劑量下的暴露量（以AUC計）相當于人推薦劑量60mg/天暴露量的117倍。胃類癌可能與毒性試驗中所觀察到的長期高胃泌素血癥有關。通常認為嚙齒動物中高胃泌素血癥相關的胃類癌在人類中低風險或與人類相關性低。

幼齡動物毒性

在幼齡大鼠10周重復給藥毒性試驗中，幼齡大鼠經口給予阿伐曲泊帕20~300mg/kg/天，未見藥物相關的死亡或異常臨床癥狀；100、300mg/kg/天劑量下胃出現劑量依賴性的腺上皮變性、再生性增生和萎縮，100mg/kg/天劑量下雄性大鼠的暴露量（以AUC計）相當于人推薦劑量60mg/天暴露量的14倍；雌性大鼠在300mg/kg/天劑量下可見腎臟局灶性礦化的背景性病變發生率增加，該劑量下雌性動物的暴露量（以AUC計）相當于人推薦劑量60mg/天暴露量的50倍。

藥代動力學

在10mg（最低獲批劑量的0.25倍）至80mg（最高獲批劑量的1.3倍）之間單次給予阿伐曲泊帕后，呈現出與劑量成比例變化的藥代動力學特征。健康受試者口服40mg該藥后，峰濃度（Cmax）的幾何平均值（%CV）為166（84%）ng/mL，AUC0-inf為4198（83%）ng.hr/mL。在健康受試者和慢性肝炎患者中，阿伐曲泊帕的藥代動力學特征相似。

口服的中位達峰時間（Tmax）為5至6小時。

低脂膳食或高脂膳食不影響阿伐曲泊帕的AUC0-inf和Cmax。

與食物同服時，阿伐曲泊帕暴露量的變異度降低了40%-60%。該藥與低脂或高脂膳食同服時，與空腹狀態相比，Tmax延遲了0至2小時（中位Tmax范圍為5至8小時）。

阿伐曲泊帕的平均分布容積（%CV）為180L（25%）。阿伐曲泊帕與人血漿蛋白的結合度高于96%。

阿伐曲泊帕的平均血漿消除半衰期（%CV）約為19小時（19%）。阿伐曲泊帕清除率的平均值（%CV）估計為6.9L/hr（29%）。

阿伐曲泊帕主要通過細胞色素P450（CYP）2C9和CYP3A4代謝。

該藥88%經糞便排泄，其中原型排泄占比34%。僅6%經尿液排泄。

年齡（18-86歲）、體重（39-175kg）、性別、種族[白人、非洲裔美國人和東亞人（即日本人、中國人和韓國人）]、任何級別的肝功能損害[Child-Turcotte-Pugh，CTPA、B和C級，或終末期肝病模型（MELD）評分4-23]和輕度至中度腎功能損害（CLcr≥30mL/min）對阿伐曲泊帕的藥代動力學均無有臨床意義的影響。

年齡（<18歲）、重度腎功能損害（CLcr<30mL/min，Cockcroft-Gault），以及血液透析，對阿伐曲泊帕藥代動力學的影響尚不清楚。

風險與禁忌

注意事項

阿伐曲泊帕是一種血小板生成素（TPO）受體激動劑，TPO受體激動劑與慢性肝炎患者的血栓形成以及血栓栓塞并發癥有關。在接受TPO受體激動劑治療的慢性肝病患者中已有門靜脈血栓形成的報道。在該藥開展的ADAPT-1和ADAPT-2兩項臨床試驗中，共有一名接受阿伐曲泊帕治療的合并血小板減少癥的慢性肝病患者（n=1/430）在治療期間發生門靜脈血栓形成事件。合并已知血栓栓塞危險因素的患者，包括遺傳性血栓前期狀態（凝血因子VLeiden突變，凝血酶原基因20210A突變，抗凝血酶缺乏，蛋白C缺乏或蛋白S缺乏），在接受阿伐曲泊帕治療時會增加血栓形成的風險。

特殊人群用藥

妊娠期婦女

截至2024年，妊娠期婦女用藥的數據不足。根據動物生殖研究的結果，孕婦使用該藥可能會對胎兒造成傷害。如妊娠期婦女經醫生評估獲益風險后，仍需使用該藥治療，則應充分告知該藥對胎兒的潛在風險。

哺乳期婦女

截至2024年，尚未獲得關于奶汁中有無阿伐曲泊帕分泌，以及對母乳喂養的嬰兒是否有影響的信息。根據動物實驗推測，該藥極有可能會出現在人乳汁中，并有可能會導致母乳喂養嬰兒出現嚴重不良反應，因此在該藥治療期間和最后一劑用藥后至少2周內不推薦母乳喂養。

為最大限度地減少暴露，哺乳期婦女應在治療期間和該藥最后一劑后的兩周內中斷母乳喂養、吸出乳汁并丟棄。

兒童

截至2024年，尚未確立該藥在兒童患者中的安全性和有效性。

老年人

截至2024年，該藥臨床研究未能納入足夠的65歲及以上人群，因此尚不能判斷老年患者用藥后的安全性和有效性是否與年輕患者相同。

藥物相互作用

在健康受試者中給予單次20mg阿伐曲泊帕，和可能會合并使用的藥物或者常用作藥代動力學研究的探針藥物，進行了藥物相互作用研究。

阿伐曲泊帕的影響

在體外，阿伐曲泊帕對CYP1A、CYP2B6、CYP2C8、cyp2c9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A無抑制作用，對CYP1A、CYP2B6、CYP2C和CYP3A無誘導作用，對CYP2C8和CYP2C9具有微弱誘導作用。

在體外，阿伐曲泊帕對有機陰離子轉運蛋白（OAT）3和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）具有抑制作用，但對有機陰離子轉運蛋白多肽（OATP）1B1和1B3、有機陽離子轉運蛋白（OCT）2和OAT1無抑制作用。

轉運蛋白的影響

阿伐曲泊帕是P-糖蛋白（P-gp）介導的轉運底物。阿伐曲泊帕不是OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1和OAT3的底物。

藥物過量

1.藥物過量時，血小板計數可能會過度增加從而導致血栓形成或血栓栓塞并發癥。應密切監測患者臨床癥狀體征和血小板計數。根據診療常規處理血栓并發癥。

2.截至2024年，馬來酸阿伐曲泊帕片尚無已知解毒劑。

3.血液透析預計不會增加該藥的消除，因為該藥僅有約6%經腎臟排泄，并且該藥與血漿蛋白高度結合。

歷史

2018年3月，上海復星醫藥產業發展有限公司獲美國AkaRx關于馬來酸阿伐曲泊帕片在中國大陸及香港特別行政區的獨家銷售代理權的許可。同年5月，AkaRx的阿伐曲泊帕片（商品名稱：Doptelet?）獲得美國食品和藥物管理局（美國食品藥品監督管理局）上市批準，用于CLD相關血小板減少癥的成年患者。

2019年4月，馬來酸阿伐曲泊帕片獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）授予優先審評資格。此次獲批是基于兩項設計完全相同、全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組Ⅲ期研究（ADAPT-1，ADAPT-2）的研究結果。兩項研究均表明，阿伐曲泊帕顯著降低擇期行診斷性操作或手術CLD相關血小板減少癥的成年患者血小板輸注或因出血進行搶救的患者比例。同年6月，阿伐曲泊帕用于腫瘤化療引起的血小板減少癥（CIT）的Ⅲ期臨床試驗申請獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準。

2020年4月，馬來酸阿伐曲泊帕片正式獲得國家藥品監督管理局批準，用于治療擇期行診斷性操作或者手術的慢性肝炎相關血小板減少癥的成年患者。同年7月，復星醫藥宣布，其首個引進的小分子創新藥馬來酸阿伐曲泊帕片在中國正式商業上市，用于擇期行診斷性操作或者手術的慢性肝病（CLD）相關血小板減少癥的成年患者治療。