白化病（Albinism）也叫泛發(fā)性白化病、白斑病、先天性色素缺乏等，是一組與色素合成相關(guān)的基因發(fā)生變異，導(dǎo)致黑色素缺乏的遺傳性先天疾病，按照臨床表現(xiàn)可分為眼、皮膚、毛發(fā)均有色素缺乏的眼皮膚白化病和眼部色素缺乏的眼白化病，其中以眼皮膚白化病較為多見(jiàn)。
白化病屬于遺傳性疾病，其標(biāo)準(zhǔn)遺傳方式包括常染色體隱性遺傳和X連鎖隱性遺傳。當(dāng)父母均攜帶致病基因且父母的致病基因均遺傳給孩子時(shí)，這些致病基因可導(dǎo)致孩子出現(xiàn)黑色素合成缺陷，無(wú)法正常合成黑色素而導(dǎo)致白化病。
眼皮膚白化病表現(xiàn)為皮膚、毛發(fā)和眼睛出現(xiàn)色素缺失，可以伴有視力下降、眼睛不能對(duì)齊和無(wú)意識(shí)的眼球運(yùn)動(dòng)等眼部癥狀。眼白化病僅有虹膜、視網(wǎng)膜色素減退、高度近視、視力敏銳度明顯下降表現(xiàn)等眼部癥狀，多見(jiàn)于男性。
白化病由于是先天性疾病目前尚無(wú)有效治療方法，主要在于防止并發(fā)癥的發(fā)生，通常可以佩戴眼鏡、使用接觸鏡、外科手術(shù)等方式改善視力及眼部癥狀，注意防曬保護(hù)皮膚，定期檢查全身皮膚，警惕皮膚腫瘤的發(fā)生。
白化病的發(fā)病率存在很大的族群和地域差異，其中以有色人種居多，尤其在近親結(jié)婚的群體之中更容易出現(xiàn)。人群中發(fā)病率為5/10～10/10萬(wàn)，西方國(guó)家白化病的總體患病率為1/20,000-1/17,000，在非洲，患病率估計(jì)為1/15,000-1/5000；中國(guó)人群發(fā)病率約 為 1:18,000。
白化病通常不影響壽命，發(fā)育、智力水平、生育能力均正常，但皮膚癌的發(fā)病率明顯增加，應(yīng)當(dāng)定期檢查皮膚。
分型
根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行分類
主要包括眼皮膚白化病和眼白化病兩種類型。
眼皮膚白化病
眼皮膚白化病是最常見(jiàn)的白化病，主要表現(xiàn)為皮膚、毛發(fā)和眼睛中的色素減少；
眼白化病
眼白化病較為少見(jiàn)且一般多見(jiàn)于男性，主要影響眼睛，可引起視力異常；
根據(jù)臨床表現(xiàn)和所涉及的基因分類
主要包括非綜合征型和綜合征型兩種類型
非綜合征型
僅有白化病的表現(xiàn)，而不伴有其他器官或系統(tǒng)的異常，在中國(guó)這類白化病占90%以上;
非綜合征型白化病包括眼皮膚白化病1～7型(OCA-1～7)和單純眼白化病1型(OA-1)；
綜合征型
不僅有白化病的表現(xiàn)，還伴有其他器官或系統(tǒng)的異常，如Hermansky-Pudlak綜合征可引起白化病，綜合征型白化病可出現(xiàn)出血傾向，或因肺、心臟、腸道等器官和系統(tǒng)發(fā)生慢性炎癥或纖維化病變，或因免疫功能受損而出現(xiàn)反復(fù)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，可能會(huì)危及生命。
主要包括Hermansky-Pudlak綜合征1～10型(HPS-1～10)、Chediak-Higashi綜合征1型(CHS-1)等。
病因
白化病是一種遺傳性疾病，主要是由于父母遺傳致病基因給孩子，導(dǎo)致孩子的黑色素生物合成缺陷。
遺傳學(xué)病因
大多數(shù)白化病屬于常染色體隱性遺傳，即致病基因存在于常染色體上，且需要兩條染色體均出現(xiàn)致病基因才會(huì)發(fā)病，僅有一條染色體出現(xiàn)致病基因不會(huì)發(fā)病。當(dāng)父母均攜帶白化病的致病基因，并且均遺傳給了孩子時(shí)，孩子則出現(xiàn)白化病；
OCA1是TYR突變，導(dǎo)致機(jī)體無(wú)法合成黑素生成酶（TYR酶），從而引起白化病。OCA可以分為OCA1A和OCA1B，前者的TYR酶活性完全喪失，皮膚、毛發(fā)和眼睛黑色素終生完全缺失，是最嚴(yán)重的白化病類型；而OCA1B的突變較輕，TYR酶還殘留部分功能，毛發(fā)和皮膚能隨著時(shí)間推移產(chǎn)生一定程度色素；
OCA2型由OCA2因突變產(chǎn)生，該基因編碼黑素小體膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，此型隨年齡增色素增加，故又稱不完全性白化病；
OCA3型是位于9號(hào)染色體的酪氨酸相關(guān)蛋白1基因（TRP1）突變導(dǎo)致，僅見(jiàn)于黑種人，產(chǎn)生褐色色素，故頭發(fā)、皮膚為淺褐色或褐色；
OCA4變基因?yàn)镸ATP（SLC45A2），編碼影響黑素合成的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；
OCA5變基因定位區(qū)域?yàn)?q24，但突變基因尚未明確；
OCA6突變基因?yàn)長(zhǎng)C24A5，屬于鉀子依賴的鈉鈣交換蛋白的一種；
OCA7突變基因?yàn)?0orf11，編碼富含亮氨酸復(fù)單位的蛋白，影響黑素細(xì)胞的分化；
眼白化病為X染色體連鎖疾病，編碼黑色素體GPCR膜蛋白，可引起黑素小體生長(zhǎng)失控，導(dǎo)致響眼部的黑色素合成障礙。若父親無(wú)致病基因，母親攜帶X染色體上的致病基因，可將致病基因遺傳給子女，兒子有1/2幾率患病，女兒為攜帶者或無(wú)致病基因。
黑色素生物合成缺陷?
白化病患者體內(nèi)參與黑色素生物合成通路的蛋白編碼基因出現(xiàn)異常，導(dǎo)致黑素小體內(nèi)的黑素生成酶[即酪氨酸酶(tyrosinase, TYR)、酪氨酸酶相關(guān)蛋白1(tyrosinase-related protein 1, TYRP1)]和特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等蛋白質(zhì)的合成出現(xiàn)異常，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體無(wú)法正常合成、轉(zhuǎn)運(yùn)黑色素而導(dǎo)致白化病。
病理生理學(xué)
黑色素的形成和運(yùn)輸需要多種蛋白質(zhì)參與，這些蛋白質(zhì)是由基因提供指令而合成的，但這些基因出現(xiàn)異常時(shí)，可導(dǎo)致參與和黑色素合成、運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)完全缺失或部分缺失，從而導(dǎo)致皮膚毛發(fā)和眼睛內(nèi)的黑色素完全缺失或含量明顯低于正常水平而形成白化病。
臨床表現(xiàn)
眼皮膚白化病主要臨床表現(xiàn)與基因型有關(guān)，主要可分為OCA-1~OCA-7型及OA1型。
OCA1
可分為OCA1A和OCA1B，其中OCA1A皮膚、毛發(fā)和眼睛黑色素終生完全失，臨床表現(xiàn)為出生時(shí)即為白色毛發(fā)、乳白色皮膚、灰藍(lán)色眼睛，隨年齡增長(zhǎng)，皮膚仍呈白色，并出現(xiàn)無(wú)黑素的黑素細(xì)胞痣，此外，OCA1A患者視覺(jué)敏感性嚴(yán)重下降，部分患者可致盲，且容易發(fā)生皮膚腫瘤；OCA1B患者出生時(shí)很少或幾乎無(wú)色素，毛發(fā)和皮膚能隨著時(shí)間推移產(chǎn)生一定程度色素，故10～20歲后毛發(fā)和皮膚可出現(xiàn)部分色素，有半透明的虹膜，日曬傷后無(wú)皮膚顏色加深，可以出現(xiàn)有黑素或無(wú)黑素的色素痣。
OCA2
多出現(xiàn)于非洲人群，故又稱為棕色OCA，該類型臨床表型多樣，毛發(fā)、皮膚和虹膜有輕度到中度色素減退，經(jīng)常被太陽(yáng)曬到的部位可以出現(xiàn)色素痣和色素斑，色素斑面積可進(jìn)行性增大；
OCA3
患者皮膚呈銅紅色(紅棕色)，毛發(fā)呈姜黃色(黃紅色)，虹膜顏色淺；或毛發(fā)和皮膚為淺棕色，眼睛呈藍(lán)綠色至棕色；
OCA4
好發(fā)于日本人群，臨床表現(xiàn)為廣泛的色素減退及眼部異常；
OCA5
臨床表現(xiàn)包括金黃色頭發(fā)、白色皮膚、眼球震顫、畏光、視網(wǎng)膜中央凹發(fā)育不良以及視敏度受損等；
OCA6
臨床表現(xiàn)為頭發(fā)顏色淺，隨年齡增長(zhǎng)顏色逐漸加深，虹膜透明、畏光，視網(wǎng)膜中央凹發(fā)育不良，視敏度下降以及眼球震顫癥狀，毛發(fā)顏色變化也大，從白色到金黃直至深褐色；
OCA7
患者除色素減退以外，眼部癥狀明顯，其中包括眼球震顫、虹膜透明、敏度下降以及視神經(jīng)交叉投射異常；
OA1
癥狀相對(duì)較輕，但眼部視網(wǎng)膜和虹膜黑素完全或部分缺失，出現(xiàn)眼球震顫及高度近視，視力敏銳度明顯下降表現(xiàn)，好發(fā)于男性。
并發(fā)癥
主要表現(xiàn)為眼、皮膚并發(fā)癥
眼并發(fā)癥
畏光：患者白天有較為明顯的畏光，但夜視正常；
屈光不正：有73%的白化病患者中存在散光，24%存在近視，3%存在遠(yuǎn)視；
眼球顫動(dòng)：眼球不由自主的顫動(dòng)；
此外，還可能存在斜視、立體視覺(jué)下降、中央凹發(fā)育不全等癥狀。
皮膚并發(fā)癥
容易日照性皮炎，發(fā)生惡性黑素瘤等皮膚癌的幾率明顯增高。
診斷
白化病的診斷主要依靠體格檢查和全面眼科檢查，體格檢查主要表現(xiàn)為皮膚和毛發(fā)(包括眉毛和睫毛)色素減退，眼科主要檢查是否有特征性眼部改變和視力異常，除此之外，還可以進(jìn)行病理學(xué)檢查、胎兒毛囊活檢電鏡診斷等產(chǎn)前檢查以及基因檢查等。
血液學(xué)檢查
綜合征型白化病的診斷往往需要做較全面的血液學(xué)檢查，包括血常規(guī)、凝血功能和T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫學(xué)檢查。電鏡下全景觀察血小板致密顆粒是否減少或缺失，是診斷HPS和CHS的金標(biāo)準(zhǔn)。
體格檢查
白化病一般可以依據(jù)皮膚、毛發(fā)和眼部顏色進(jìn)行診斷，需觀察患者皮膚和毛發(fā)(包括眉毛和睫毛)是否存在色素減退，虹膜色素減退，眼睛顏色可從粉紅色到藍(lán)色、綠色、灰色或淺棕色不等，此外也需對(duì)全身進(jìn)行系統(tǒng)檢查，明確是否有出血、傷、感染等情況以排除是否是由于遺傳綜合征所致的白化病。
眼科檢查
醫(yī)生會(huì)觀察是否有眼球不自主的運(yùn)動(dòng)，并可進(jìn)行視力檢查、裂隙燈顯微鏡檢查、眼底彩色照相及光學(xué)相干斷層掃描檢查等，以明確是否有視力及視功能是否正常、是否有斜視及中心凹發(fā)育不全等；此外還可以使用紅外視頻眼震儀對(duì)眼球震顫的振幅、震頻、震強(qiáng)及波形進(jìn)行較為精確地量化檢測(cè)，并進(jìn)行波形分析。
病理學(xué)檢查
皮膚組織病理學(xué)檢測(cè)可見(jiàn)表皮黑素減少，但黑素細(xì)胞數(shù)目正常。
胎兒毛囊活檢電鏡診斷
可以取出胎兒皮膚、頭皮處的毛囊進(jìn)行活檢，觀察黑素細(xì)胞中有無(wú)成熟的黑素小體，該方法創(chuàng)傷小且流產(chǎn)率不超過(guò)1%，但如果胎兒家系致病變異不明、僅檢測(cè)到一個(gè)變異或胎兒樣本被母親的血液所污染時(shí)，可能無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)胎兒的表型。
胎兒鏡觀察
在孕19～27周通過(guò)B超引導(dǎo)在羊水池最深處應(yīng)用胎兒鏡進(jìn)入羊膜腔，根據(jù)中國(guó)人黑發(fā)的特征觀察胎兒頭發(fā)顏色，但該操作方法流產(chǎn)率相對(duì)較高(3%～5%)，且有約15%~20%的胎兒得不到確診，此外發(fā)色正常的眼白化病不能通過(guò)胎兒鏡進(jìn)行產(chǎn)前診斷。
基因診斷
如果父母明確家族中可能存在白化病相關(guān)的突變，或者之前孕育過(guò)白化病患兒，可以在孕10～12周通過(guò)絨毛穿刺，提取胎兒基因組脫氧核糖核酸進(jìn)行分析，檢查是否有白化病相關(guān)基因突變，也可在產(chǎn)后進(jìn)行基因診斷。
鑒別診斷
白癜風(fēng)
一般出生后發(fā)病，病變部位一般較局限，且隨著病情變化，白斑形態(tài)可以增多、減少或消失，而白化病是出生時(shí)即發(fā)病，可表現(xiàn)為眼、皮膚、毛發(fā)均出現(xiàn)色素減退，還可出現(xiàn)視力下降、眼球不自主顫動(dòng)等眼部癥狀，色素脫失一般沒(méi)有眼部病變，而白化病從病因角度而言，目前認(rèn)為免疫因素導(dǎo)致黑色素細(xì)胞損毀從而引起色素缺乏是白癜風(fēng)發(fā)生的主要機(jī)制，而白化病是出生時(shí)及發(fā)病，可表現(xiàn)為眼、皮膚、毛發(fā)均出現(xiàn)色素減退，還可出現(xiàn)視力下降、眼球不自主顫動(dòng)等眼部癥狀，白癜風(fēng)是先天遺傳性疾病，主要以部分與黑素合成、轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白合成缺陷而引起黑素合成、轉(zhuǎn)運(yùn)異常所致，故在病理檢查時(shí)，白化病一般表現(xiàn)為表皮黑素減少，但黑素細(xì)胞數(shù)目正常，而白癜風(fēng)則表現(xiàn)為皮損部位缺乏黑素細(xì)胞。
脫色性色素失禁
主要與染色體鑲嵌有關(guān)，其皮疹局限性累及軀干、四肢，表現(xiàn)為潑墨樣色素減退斑，偏側(cè)分布，病變局部可呈凹陷性萎縮或隆起，而白化病不會(huì)表現(xiàn)為局部色素減退，一般為全身性的色素減退且皮損部位一般沒(méi)有形態(tài)變化，此外脫色性色素失禁還可以出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼、骨骼及肌肉的遺傳，根據(jù)特征性的皮損形態(tài)可以與白化病進(jìn)行鑒別。
斑駁病
該病是一種以色素減少為特征的常染色體顯性遺傳病。患者出生時(shí)即有色素脫失斑，可發(fā)生于任何部位，但常見(jiàn)于面部中央、前胸、腹部等身體前側(cè)。白斑形狀不規(guī)則，大小不一，邊界清楚。最具特征的是發(fā)生在額部中央或稍偏部位的三角形或菱形白斑，并伴有橫跨發(fā)際的局限性白發(fā)，有時(shí)額部白發(fā)是本病的唯一表現(xiàn)，白化病一般表現(xiàn)為全身性的色素缺失而非局部的缺失。已知KIT基因突變是斑駁病的主要病因，其發(fā)生是由于來(lái)源于神經(jīng)嵴細(xì)胞的黑色素母細(xì)胞增殖或分化缺陷所導(dǎo)致的黑色素細(xì)胞局部缺乏，組織病理學(xué)皮膚及毛囊中均無(wú)黑素細(xì)胞。根據(jù)皮疹分布、組織病理學(xué)表現(xiàn)及基因診斷的結(jié)果可以與白化病進(jìn)行鑒別診斷。
治療
白化病由于是一種遺傳病，白化病目前缺乏有效的治療方法，主要在于預(yù)防眼部及皮膚并發(fā)癥的發(fā)生。
一般治療
白化病患者皮膚不會(huì)被曬黑，但很容易被曬傷，需要應(yīng)用衣物遮蔽、外涂防曬霜、撐傘或戴黑色墨鏡，防止皮膚因?yàn)槿展庹丈涠a(chǎn)生病變、過(guò)早老化，并保護(hù)眼睛，減輕畏光。
眼部治療
盡可能改善視力等視功能以改善患者的生存質(zhì)量；
矯正屈光不正
白化病患者常有高度屈光不正，需要使用眼鏡或角膜接觸鏡治療，早期矯正顯著屈光不正可以改善視覺(jué)和眼位結(jié)局，故一般應(yīng)當(dāng)在4-6月齡時(shí)就開始進(jìn)行矯正屈光不正的治療；
眼肌手術(shù)
出現(xiàn)斜視的患者可能需要通過(guò)眼肌手術(shù)來(lái)恢復(fù)眼位、降低眼球震顫幅度、改善視力等視覺(jué)功能；
低視力助視器
雙光眼鏡和低視力助視器(如帶光放大鏡)對(duì)可幫助年齡較大的兒童；
皮膚治療
OCA患者通常需要終生防曬，日照高峰時(shí)間避開陽(yáng)光，紫外線強(qiáng)烈時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡量減少外出；可通過(guò)穿長(zhǎng)袖衣服、戴帽子、涂抹防曬霜等方式防曬，其中防曬霜的防曬系數(shù)最好大于30；避免使用日光浴床；避免使用增加光敏性的藥物，如氧沙星、諾氟沙星等喹諾酮類抗生素、卡托普利等降壓藥等；
同時(shí)需定期進(jìn)行全身皮膚自檢及檢查，尤其注意日光暴露部位出現(xiàn)新病損、病損不愈合或發(fā)生改變，以及伴有疼痛、瘙癢或出血等癥狀的病損，有任何新出現(xiàn)的警示性或在變化的病損，都應(yīng)提前進(jìn)行皮膚科檢查，而不是按推薦的定期檢查時(shí)間間隔。
預(yù)防
遺傳咨詢：如果家族中有白化病患者，或者之前生育過(guò)白化病患兒，可以在生育前可以進(jìn)行遺傳咨詢，以評(píng)估孩子患白化病的風(fēng)險(xiǎn)；
此外由于近親結(jié)婚會(huì)增加白化病風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)盡量避免近親結(jié)婚。
預(yù)后
白化病患者總體預(yù)后較好，智力和發(fā)育正常，期望壽命與一般人群差不多，但是視覺(jué)成熟有一定程度延遲、注意缺陷多動(dòng)障礙發(fā)生率增加，此外，如果不注意防曬可能導(dǎo)致出現(xiàn)皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增高。
流行病學(xué)
白化病的發(fā)病率存在很大的族群和地域差異，其中以有色人種居多，尤其在近親結(jié)婚的群體之中更容易出現(xiàn)。人群中發(fā)病率為5/10～10/10萬(wàn)，西方國(guó)家白化病的總體患病率為1/20,000-1/17,000，在非洲，患病率估計(jì)為1/15,000-1/5000；中國(guó)人群發(fā)病率約 為 1:18,000。
OCA1總患病率約為1/40,000；OCA2是全世界最常見(jiàn)的白化病類型，其患病率在尼日利亞低至1/15,000，而在津巴布韋的特定人群中高達(dá)1/1000；OCA3在非洲人群中的發(fā)生率約為1/8500；OCA4在德國(guó)白化病患者中占5%-8%，在日本白化病患者中占18%-30%；在中國(guó)，主要以O(shè)CA1為主，約70%為OCA1，10%為OCA2，13%為OCA4；
眼白化病好發(fā)于男性，一般極少發(fā)生于女性。
研究進(jìn)展
2018年，吉林省動(dòng)物胚胎工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究者通過(guò)向白化病兔胚胎注射一些具有修復(fù)白化病相關(guān)突變作用的脫氧核糖核酸和核糖核酸，發(fā)現(xiàn)治療后白化病兔子毛囊和虹膜中的黑色素水平顯著升高，可能具有治療多種類型白化病的潛力；
2019年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院衛(wèi)生與人類服務(wù)部國(guó)家人類基因組研究所的研究者讓5名OCA-1B成年患者口服尼替西農(nóng)治療超過(guò) 12 個(gè)月，最終發(fā)現(xiàn)這些患者虹膜黑色素含量沒(méi)有增加，但可能會(huì)增加頭發(fā)和皮膚色素沉著，可能具有一定的臨床應(yīng)用潛力。
參考資料 >
Albinism.ICD-10 官網(wǎng).2023-06-07
Albinsim.ICD-11官網(wǎng).2023-06-07
眼皮膚白化病.uptodate.2023-07-07
白化病.NIH.2023-05-27