外周免疫耐受（peripheral immune tolerance）是指成熟的T細胞、B細胞在外周免疫器官中接觸內源性或外源性抗原時形成的免疫不應答狀態。該機制與中樞免疫耐受共同維持機體對自身抗原的免疫耐受，防止免疫系統異常攻擊自身組織，并與中樞免疫耐受同屬于免疫耐受范疇。
1945年，科學家Owen最早在一對血液共享的異卵雙胎牛體內發現了免疫耐受。1990 年，Corbel首次證實“外來”抗原能在雞胚的外周組織內建立免疫耐受，為外周免疫耐受的存在提供有力證據。外周免疫耐受的機制包括：克隆清除、免疫忽視、克隆失能和免疫調節四種。在應用上，外周免疫耐受機制在器官移植、自身免疫病、過敏反應等研究領域也都起到了重要作用。
北京時間2025年10月6日，2025年諾貝爾生理學或醫學獎公布，授予科學家瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他們在外周免疫耐受方面的發現。
發現歷史
免疫耐受最早是在1945年由Owen在一對血液共享的異卵雙胎牛體內發現的。他發現雙胎牛體內有2種血型的紅細胞共存卻不發生免疫反應，并稱之為血型細胞鑲嵌現象。1953年，Billingham等證實，在出生時暴露于“非己”來源血細胞的小鼠可以主動建立獲得性免疫耐受。1959年，Burnet對獲得性免疫耐受現象提出克隆選擇假說，認為淋巴細胞具備能夠區分“自己”和“非己”的能力，且在機體尚未成熟之前較早加入的“異物”能夠作為自身成分而不被清除，使得成體并不會對此“異物”產生相應的免疫反應。1990年，Corbel首次證實“外來”抗原能在雞胚的外周組織內建立免疫耐受，為外周免疫耐受的存在提供有力證據。
相關機制
形成機制
外周免疫耐受的形成機制主要依賴于克隆失活、克隆缺失和調節性T細胞作用。
克隆失活
克隆失活是指 T 細胞或 B 細胞在接觸抗原之后的無反應性，從而表現對特定抗原的耐受，也叫克隆無能。1988 年，隨著轉基因技術的出現，科學家首次在轉基因小鼠中直接觀察到自身 B 細胞對轉基因編碼的抗原表現克隆失活狀態，主要表現為小鼠轉基因片段所表達的蛋白作為抗原，能夠有效阻止相應 B 細胞分泌抗體，且這種 B 細胞表面的 IgM 的表達顯著下調。隨后研究發現，其內在機制是因為抗原會誘導 CD79 和 SYK 磷酸化減少、鈣和 NF-κB 信號傳導通路減弱，使失活 B 細胞與輔助性 T 細胞協作形成漿細胞的能力受限。
克隆失活現象不僅發生在 B 細胞，T 細胞中也普遍存在。T 細胞的克隆失活狀態可以用 T 細胞活化雙信號假說來解釋。T 細胞的活化需要接受來自兩個信號的刺激：第一信號是抗原呈遞細胞 ( APCs) 表面的主要 MHC 與抗原配位化合物的呈遞；第二信號是由 APCs 的 B7 分子等多種免疫分子與 T 細胞之間的相互作用，也名為共刺激信號。在缺少抗原呈遞細胞或共刺激信號時，T 細胞處于無能狀態。
克隆缺失
與克隆失活保留了無能的 T 細胞、 B 細胞不同，克隆缺失作為外周免疫耐受的另一種形成機制，在接觸到自身特異性抗原之后，便會誘導自體免疫細胞凋亡從而被清除。Talmage 提出，在成熟淋巴細胞中，克隆缺失可以通過結合抗原而觸發。Lee 等發現，淋巴結基質細胞能在 MHC 類分子上表達內源性外周組織抗原( PTA) 。CD8+ T 細胞會對淋巴結基質細胞呈遞的內源性 PTA 反應強烈，快速進行多次分裂，進而出現上調 CD44 和 CD69、下調 CD62L 和 α4β7 等一系列改變，使得 CD8+ T 細胞最終以細胞凋亡的形式結束。針對這一發現，其他研究小組對于淋巴結基質的不同組分進行研究，發現均可表達出多種 PTAs， 最終導致克隆缺失，誘導外周免疫耐受。
PTA 基因表達涉及一種十分重要的轉錄調節因子——自身免疫調節因子( Aire) 。Aire 位于細胞核內呈斑點狀分布，在脾、淋巴結、扁桃體內表達。Aire 能通過調節 PTA 基因的表達，進而觸發克隆缺失機制，清除自身反應性 T 細胞。除此之外，Aire 還可以在不同的抗原呈遞細胞中表達，從而調節 Toll 樣受體影響免 疫反應的發生。
調節性 T 細胞( Treg)
Treg 是一類控制體內自身免疫反應的 T 細胞亞群，通過細胞間的直接接觸或分泌抑制性細胞因子從而抑制機體的免疫應答，可分為 4 種方式介導外周免疫耐受：抑制性細胞因子介導、 細胞毒作用介導、打破微環境介導、表達 GＲAIL 蛋白介導。
以抑制性細胞因子介導途徑為例：人類的 Tr1 細胞( 屬于 Treg) 依賴于 IL－10、TGF－ β、PD－1、CTLA－4 和組胺受體 2 等多種機制抑制效應 T 細胞反應。IL－10 作為 Treg 起免疫抑制作用必需 的細胞因子，通過抑制 CD28 和 ICOS 依賴性 T 細胞共刺激直接抑制 T 細胞。此外，IL－10 還抑制相應的促炎癥反應細胞因子、趨化因子和趨化因子受體的產生，以及單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞( 減壓病) 上 MHC Ⅱ和 CD80 /CD86 的表達，使細胞失活實現外周免疫耐受。后人的研究還證實，Treg 細胞通 常與調節性 DCs 相互作用，在調節外周免疫耐受和自身免疫病中起著復雜的調控作用，包括調節性 DCs 對 Treg 的誘導產生、預存在的 Treg 的擴增和趨化作用以及 Treg 對調 節性 DCs 的誘導和趨化雙向作用。
維持機制
外周免疫耐受的建立并不是終點，后期的維持同樣重要。維持過程通過多種因素實現，包括調節性 T 細胞作用、樹突狀細胞作用、蛋白質泛素化和去泛素化、免疫網絡系統參與等。Treg 通過分泌多種抑制性分子維持外周免疫耐受，例如，IL－2 分子能夠通過阻止 Otub1 蛋白的表達從而抑制 GＲAIL 的降 解，使 Treg 維持穩態。調節性樹突狀細胞具有強大的抗原呈遞功能，機體正常時，成熟 減壓病 會誘導發生免疫應答，不成熟的 DCs 則誘導 T 細胞維持耐受。當未成熟或半成熟的調節性 DCs 處于炎癥環境中，也會轉化為成熟 DCs，故維持 DCs 的不成熟性也能維持相應的免疫耐受。GＲAIL 作為首個被發現的與 T 細胞無能有關的 E3 泛素連接酶，就是以去泛素化形式達到穩定，從而維持 CD4+ T 細胞的無能狀態。
破壞機制
B 細胞和 T 細胞外周免疫耐受的破壞主要受三種通路信號調控：抗體分泌通路、TLRs 信號通路和補體通路。
①在抗體分泌通路中，輔助性 T 細胞( Th) 在打破無能 B 細胞外周免疫耐受中發揮著重要作用。Th 能夠介導某些無能 B 細胞識別雙鏈 脫氧核糖核酸 并分化成漿細胞，打破 B 細胞的外周免疫耐受，產生抗體。這種信號通路的調控會在自身免疫病中破壞對自身抗原的外周免疫耐受。
②在TLRs 信號通路中，TLRs是一種跨膜蛋白，其主要在免疫細胞中表達， 通過特異性識別配體進行信號轉導并使細胞產生相應的細胞因子( 如 IL－1) 。在缺乏輔助性 T 細胞時，B 細 胞則會通過TLRs 通路產生抗體和激活共刺激信號 B7．1 和 B7．2 的表達，共刺激信號還會再激活更多自身反應性 T 細胞活性。
③在補體通路中，研究者發現補體成分的缺失會導致外周免疫耐受遭到破壞。經典補體鏈中的早期成分的缺失會誘導小鼠的無能 B 細胞激活，并分泌多種淋巴因子調節免疫應答，使小鼠易患自 身免疫病。
應用
器官移植
免疫抑制劑常被用于解決器官移植時出現的免疫排斥，但大多存在毒副作用。外周免疫耐受機制中 Treg 的發現和研究為器官移植患者的康復治療提供了更多的可能性，Alberto 等報道了肝移植后給患者輸入多克隆 Treg 后的試驗結果：接受不同劑量多克隆 Treg 的患者都沒有出現嚴重的排斥反應或感染疾病，該研究結果表明多克隆 Treg 有可能成功誘導并維持患者的外周免疫耐受，給免疫排斥的治療提供了新思路。
自身免疫病
自身免疫病的治療至今也是以服用免疫抑制劑為主。針對特異性外周免疫耐受建立的治療方法有：黏膜免疫耐受、可溶性肽免疫耐受、變異性肽配體、T 細胞新型冠狀病毒疫苗、DNA 疫苗、致耐受樹突狀細胞疫苗等。其中以自身反應性 T 細胞為基礎的臨床治療結果證明了其在治療類風濕性關節炎等自身免疫病中具有成效。2019 年，許美年發現尋常型天皰瘡患者( 自身免疫病的一種) CD4+ T 細胞內的 miＲ－338－3p 蛋白的表達增強，且與疾病嚴重程度平行，暗示miＲ－338 －3p 可作為診療該自身免疫病的敏感標記物。
過敏反應
目前過敏反應在國內外最為規范的 治療方案是規避過敏原，但嚴格的規避過敏原在日 常生活中很難實現，如何成功誘導對過敏原的外周免疫耐受是過敏反應治療的突破口。1908 年，Schofield最先嘗試以建立口服耐受原的方式治療食物引起的過敏反應。其主要原理是患者通過逐步增加口服過敏原的劑量至日常可能攝入量從而建立外周免疫耐受。近年也有學者發現，Treg 在建立口服免疫耐受的治療中也發揮著重要作用，口服抗原能夠激發 Treg 主動抑制或誘導成熟 T 細胞無能從而達到免疫抑制治療效果。但是，研究界對于治療效果實現的機制研究尚不明確，也缺乏建立免疫耐受的口服劑量、服用頻率的醫學統一標準等。
相關概念
免疫耐受
免疫耐受(immune tolerance)是指機體免疫細胞對特定抗原的不應答或低應答，但對其他抗原仍保持正常應答的狀態。引起機體免疫耐受的抗原稱耐受原(tolerogen)。免疫耐受是對特定抗原無應答或低應答，與免疫缺陷病或免疫功能低下所致的對所有抗原無應答或低應答有明顯的區別。
免疫耐受及其機制的研究不僅較好地解釋了機體能夠識別"自身"與"非已"，對自身抗原不應答的現象，還為闡明免疫應答的調節及其作用機制提供了理論和實驗依據。免疫耐受與臨床多種疾病的發生、發展和轉歸密切相關。誘導或維持免疫耐受的方法可用于超敏反應、自身免疫病、器官移植排斥反應的防治：解除免疫耐受狀態和激發免疫應答的方法可用于某些傳染性疾病和腫瘤的防治。揭示免疫耐受的形成機制，建立請導或打破免疫耐受的方法，對指導臨床實踐具有重要意義。
免疫耐受的類型
根據免疫耐受形成的特點分類
根據免疫耐受形成的機制分類
可免疫耐受也可分為中樞免疫耐受和外周免疫耐受。其中中樞免疫耐受(centraltolerance)的形成是在股朋期和新生期，尚未發育成熟的 T、B細胞接觸抗原后被誘導凋亡或被抑制，從而使免疫系統在早期分化發育即段即對該抗原產生耐受。 1945年Owen首先報道了在胚胎期接觸同種異型抗原所致的免疫耐受現象：當異卵雙胎小牛的胎盤血管 相互融合構成紅細胞嵌合體后，形成對異體血細胞的耐受，成年后對彼此細織抗原也不產生免疫排斥。 后來，這種現象又被Medawar的中國男子籃球職業聯賽小鼠實驗所證實，即胚胎斯接觸同種導型抗原可導致免疫耐受。
相關事件
2025年諾貝爾生理學或醫學獎于10月6日揭曉，瑪麗·布倫科、弗雷德·拉姆斯德爾和阪口志文因其在外周免疫耐受方面的開創性發現摘獎。獲獎者發現了免疫系統的“衛士”——阻止免疫細胞攻擊人體自身的調節性T細胞。諾貝爾委員會主席奧勒·坎佩 （Olle K?mpe） 表示：“他們的發現對于我們理解免疫系統如何運作以及為什么我們并非都會患上嚴重的自體免疫性疾病具有決定性作用。”
1995年時學界普遍認為，免疫系統對自身組織的耐受性主要通過胸腺中潛在有害免疫細胞的清除（即“中樞耐受”）來建立。然而，日本科學家坂口志文逆流而上，做出了一個關鍵的發現——他揭示了免疫系統的復雜性遠超想象，并首次發現了一類此前未知的免疫細胞，它們在保護人體免受自身免疫性疾病侵害方面發揮著重要作用。
2001年，瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾取得了另一項突破性進展。他們通過研究一種特別容易患自體免疫性疾病的小鼠品系，發現這些小鼠體內一個名為Foxp3的基因發生了突變。更重要的是，他們進一步發現，該基因在人類中對應的突變會導致一種嚴重的自身免疫性疾病——IPEX。這一發現為理解自身免疫性疾病的遺傳基礎提供了重要線索。
僅僅兩年后，坂口西蒙再次將這些看似獨立的發現聯系起來。他通過實驗證明，Foxp3基因正是控制著他在1995年發現的那些細胞的發育。至此，這些細胞被正式命名為調節性T細胞（Regulatory T cells）。它們的主要職責是監測其他免疫細胞的活動，確保免疫系統能夠對自身的組織保持“寬容”，避免不必要的攻擊。
這幾位科學家的發現共同開創了“外周耐受”這一全新的研究領域，極大地推動了癌癥和自體免疫性疾病治療方法的發展。目前，一些基于這些發現的療法已經進入臨床試驗階段，有望為患者帶來新的希望。此外，調節性T細胞的研究也可能提高器官移植的成功率，減少排斥反應。調節性T細胞的發現不僅加深了人類對免疫系統復雜性的理解，也為開發更有效、更精準的治療自身免疫性疾病和癌癥的方法奠定了基礎。
參考資料 >
外周免疫耐受.中國大百科全書.2024-10-23
2025年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉.百家號.2025-10-06
今年諾獎為何“花落”調節性T細胞?這類“衛兵”革新自身免疫疾病與癌癥治療.今年諾獎為何“花落”調節性T細胞?這類“衛兵”革新自身免疫疾病與癌癥治療.2025-10-06