低分子量肝素（Low Molecular Weight 肝素，簡稱 LMWH），是一種低分子量的肝素，該藥是通過化學(xué)或酶法對(duì)普通肝素解聚而成，因末端糖鏈還原與否表現(xiàn)出不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)。不同的低分子量肝素臨床療效和適應(yīng)證也存在差異。
該藥主要作用于凝血因子X a 和抗凝血酶III等，其具有明顯而持久的抗血栓作用，抗血栓形成活性強(qiáng)于抗凝血活性。因而在出現(xiàn)抗栓作用的同時(shí)出血的危險(xiǎn)性較小。劑型為注射液，包括依諾肝素、那曲肝素鈣、肝素鈉等。不良反應(yīng)可能有皮膚、黏膜、牙齦出血，偶見血小板減少，注射部位疼痛，肝氨基轉(zhuǎn)移酶升高及皮膚過敏等；慎用人群包括有出血傾向者，妊娠期婦女和產(chǎn)后婦女。
低分子量肝素制劑為注射劑，宜皮下注射，禁用于肌內(nèi)注射。適應(yīng)癥包括：1.預(yù)防深部老年靜脈血栓癥形成和肺栓塞。2.治療已形成的急性深部靜脈血栓。3.在血液透析或血液濾過時(shí)，防止體外循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)生血栓或血液凝固。4.治療不穩(wěn)定型心絞痛及非ST段抬高心肌梗死。屬于醫(yī)保乙類藥品，處方藥。
醫(yī)學(xué)用途
適應(yīng)證
用法用量
皮下注射時(shí)，注射部位為前外側(cè)或后外側(cè)腹壁的皮下組織內(nèi)，左右交替，針頭應(yīng)垂直進(jìn)入捏起的皮膚皺褶，應(yīng)用拇指與食指捏住皮膚皺褶至注射完成。
達(dá)肝素鈉
依諾肝素鈉
那曲肝素鈣
制劑規(guī)格
藥理機(jī)制
藥代動(dòng)力學(xué)
這種藥物的皮下注射生物利用度非常高，接近于100%。在注射后3小時(shí)左右，血液中的藥物濃度會(huì)達(dá)到峰值。該藥物可以通過靜脈或皮下注射進(jìn)行給藥，而血漿抗Xa活性的消除半衰期為2.2-3.6小時(shí)。該藥物的排泄通過非滲透性腎機(jī)制完成。腎功能受損患者的血漿清除率明顯降低。
當(dāng)進(jìn)行皮下注射后，該藥物會(huì)迅速被吸收，血漿中最高活力出現(xiàn)在3到5小時(shí)之間，并且抗Xa活力會(huì)持續(xù)大約24小時(shí)左右。該藥物的生物利用度為92% ，而其半衰期為4.4小時(shí)。腎臟是這種藥物的基本排泄途徑。
該藥物通過靜脈注射可在3分鐘內(nèi)產(chǎn)生效果，達(dá)到最大效應(yīng)時(shí)間的2-4小時(shí)。其半衰期為2小時(shí)。同時(shí)，皮下注射后可在2-4小時(shí)內(nèi)起效，半衰期則為3-5小時(shí)，生物利用度可高達(dá)87%。藥物主要通過腎臟清除，因此在患有尿毒癥的患者中，該藥物的半衰期可能會(huì)延長。
風(fēng)險(xiǎn)與禁忌
不良反應(yīng)
藥物互相作用
低分子量肝素對(duì)于應(yīng)用口服抗凝藥、抗血小板藥、非甾體抗炎藥、右旋糖肝和溶栓藥的患者可增加出血危險(xiǎn)，與上述藥物合用低分子量肝素時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
特殊人群用藥
禁忌
注意事項(xiàng)
風(fēng)險(xiǎn)提示
多個(gè)國家警示新型口服抗凝劑的出血風(fēng)險(xiǎn)：阿沙班（Eliquis）、達(dá)比加群（Pradaxa）和利伐沙班（Xarelto）是口服抗凝劑的新型藥物，并已獲得批準(zhǔn)上市。在獲批的適應(yīng)癥領(lǐng)域，這些藥物已逐漸取代維素K拮抗劑和低分子量肝素的使用，而且與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，使用這些新型藥物時(shí)不需要進(jìn)行常規(guī)的抗凝活性監(jiān)測。然而，臨床試驗(yàn)和上市后的經(jīng)驗(yàn)表明，大出血事件（包括導(dǎo)致死亡的事件）并不僅限于維生素k拮抗劑和低分子量肝素，新型口服抗凝劑也存在相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。此外，有報(bào)道顯示并非所有的處方醫(yī)師都充分了解關(guān)于控制出血風(fēng)險(xiǎn)方面的產(chǎn)品。鑒于上述情況，處方醫(yī)師在為患者開具處方時(shí)應(yīng)充分考慮個(gè)體患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，并遵循使用方法、劑量、禁忌癥以及注意事項(xiàng)等相關(guān)指南。通過遵守這些建議，可以最大限度地降低患者出血風(fēng)險(xiǎn)，并確保藥物的安全使用。
歷史
肝素的發(fā)現(xiàn)
1916年，Mclean發(fā)現(xiàn)犬肝臟提取物對(duì)貓有明顯的抗凝血藥作用。1917年，Howell教授帶領(lǐng)他的醫(yī)學(xué)生將Mclean的肝磷脂提取物命名為“抗凝血酶原”，并在1918年創(chuàng)造了“肝素”一詞，以表示該提取物起源于肝臟。
1922年，Howell教授改進(jìn)了肝素提取方法，提出了水萃取方案。1926年他進(jìn)一步改進(jìn)了肝素提取方法，并且確定了肝素為水溶性的糖類化合物。1924年梅奧診所（Mayo Clinic）的愛德華·梅森（Edward Mason）用肝素進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)使用后有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括頭痛、發(fā)燒、惡心等。
肝素走向臨床
1933年~1936年Best組織了由多倫多當(dāng)?shù)厣锘瘜W(xué)家、生理學(xué)家和臨床醫(yī)師團(tuán)隊(duì)進(jìn)行肝素研究，以使肝素最終可用于研究和臨床。1937年4月16日Murray首次將肝素的生理鹽水溶液注射入人肱動(dòng)脈，1942年，Connaught公司首次生產(chǎn)制備了豬源肝素。
低分子肝素替代肝素
1983年，法國Choay laboratories的Petitou開發(fā)了低分子肝素（LMWH）。第一個(gè)開展臨床試驗(yàn)的LMWH是用凝膠過濾手段從肝素中分離得到的小分子組分，由于天然肝素原料中小分子的片段含量較低，制備成本很高。后續(xù)上市的LMWH都是對(duì)肝素進(jìn)行部分降解方式獲得的，大大降低了成本。
1986年，那曲肝素鈣是世界上第一個(gè)應(yīng)用于臨床的低分子肝素。
使用情況
1998年，通過化學(xué)手段降解制得的（堿性beta-消除），被譽(yù)為第二代LMWH的貝米肝素（Bemiparin），由西班牙Rovi公司開發(fā)上市。該品種于2014年獲批進(jìn)入中國市場。
2012年，法國賽諾菲－安萬特集團(tuán)的肝素鈉專利到期之后，中國南京健友公司仿制的依諾肝素鈉制劑在美國上市，深圳市天道公司的生物仿制依諾肝素鈉制劑在歐洲上市。
化學(xué)信息
專利
1949年Moloney和Taylor開發(fā)了更高效的肝素制備方法，革除了Connaught公司肝素生產(chǎn)中耗時(shí)的組織自溶過程，而采用酶解和蛋白質(zhì)變性方法去除蛋白質(zhì)，并申請了專利。
1978 年，低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）取得抗栓藥物專利。
2003年，賽諾菲的法國賽諾菲－安萬特集團(tuán)醫(yī)藥Inc.申請了測定構(gòu)成肝素的特殊基團(tuán)的方法專利，并在2007年公開，專利號(hào)為：CN100350054C。
2013年，中國常山生化藥業(yè)（江蘇）有限公司申請了一種低分子量肝素的制備方法專利，并在2014年公開，專利號(hào)為：CN103540630A。
2020年，山東萬邦賽諾康生化制藥股份有限公司申請了一種超低分子量肝素鈉及其制備方法專利，并在2021年公開，專利號(hào)為：CN112175109A
參考資料 >
國家基本藥物（2018年版） ——“低分子量肝素”基本信息.國家藥品監(jiān)督管理局.2023-09-26
低分子量肝素.中國醫(yī)藥信息查詢平臺(tái).2023-10-25
藥物警戒快訊 2013年第11期 (總第127期).國家藥品監(jiān)督管理局.2023-10-06
百歲肝素:不老的傳奇(上篇).中生藥協(xié).2023-10-25
百歲肝素:不老的傳奇(中篇).中生藥協(xié).2023-10-25
專利通.專利通.2023-10-06
藥智專利通.藥智專利通.2023-10-06
專利通.專利通.2023-10-06