骨肉瘤（英文：osteosarcoma），是最常見的骨原發(fā)惡性腫瘤，骨肉瘤好發(fā)于青少年，男女比例約為1.4:1。傳統(tǒng)骨肉瘤被認(rèn)為是一種"梭形細(xì)胞肉瘤"。它是一種傾向于退行性和多型性的腫瘤，大多數(shù)病例都由兩種或是兩種以上不同形態(tài)的細(xì)胞組成。特點是腫瘤產(chǎn)生骨樣基質(zhì)。
骨肉瘤最常見的發(fā)病部位是股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端，其次是肢骨近端，主要發(fā)生部位是干骺[hóu]端，發(fā)生于骺端和骨干的病例相對罕見。骨肉瘤的真正病因不清。骨肉瘤主要癥狀為局部疼痛，多呈持續(xù)性且逐漸加重，夜間疼痛尤為明顯。部分患者可伴隨局部腫塊，表現(xiàn)為疼痛部位逐漸出現(xiàn)的質(zhì)硬包塊，因腫瘤組織與周圍正常組織浸潤生長，包塊邊界通常不清晰，位置固定且活動度差，可能導(dǎo)致鄰近關(guān)節(jié)活動受限。骨肉瘤發(fā)展到晚期可出現(xiàn)消瘦、乏力、貧血等惡病質(zhì)表現(xiàn)。實驗室檢查是骨肉瘤檢查的輔助方法。大多數(shù)病例可以觀察到血清堿性磷酸酶升高。
標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)診斷步驟：應(yīng)包括體檢、原發(fā)病灶的影像學(xué)檢查（X線片、局部增強CT掃描、局部增強MRI）、全身骨掃描和胸部CT；然后進(jìn)行活檢（首選穿刺活檢）獲得組織學(xué)診斷，完成骨肉瘤分期診斷。條件允許可應(yīng)用PET/CT對腫瘤進(jìn)行分期。典型的骨肉瘤的X線表現(xiàn)為骨組織同時具有新骨生成和骨破壞的特點。
骨肉瘤的治療模式是包括術(shù)前化療、手術(shù)和術(shù)后化療在內(nèi)的綜合治療。骨肉瘤輔助化療推薦藥物亦為大劑量甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、多柔比星、順鉑，給藥方式可考慮序貫用藥或聯(lián)合用藥。對于復(fù)發(fā)的骨肉瘤患者，建議行手術(shù)治療，術(shù)后再次進(jìn)行化療?；颊咝g(shù)后常見的近期并發(fā)癥主要包括傷口不愈合、皮瓣壞死、傷口感染、神經(jīng)損傷等，5年生存率可提高至50%~75%?；颊咝g(shù)后應(yīng)進(jìn)行隨訪，隨訪的內(nèi)容包括全面體檢，局部X線、B超或CT，骨掃描，胸部影像學(xué)檢查（胸部CT），功能評分和實驗室檢查。
分類
骨肉瘤尚無統(tǒng)一的分類系統(tǒng)，有些分類系統(tǒng)根據(jù)腫瘤所在骨的解剖部位（髓質(zhì)、皮質(zhì)內(nèi)、皮質(zhì)旁或骨膜、骨外或軟組織）、腫瘤的分化程度（高度分化、低度分化）、腫瘤形態(tài)或成分（成骨細(xì)胞型、成軟骨細(xì)胞型、成纖維細(xì)胞型、小細(xì)胞型、毛細(xì)血管擴張型）、病灶數(shù)目（單一或多發(fā)）等進(jìn)行分類。
骨肉瘤亦可根據(jù)其細(xì)胞成分的多少、細(xì)胞的異型性（核的多形性）和核分裂活動來分級，一般采用Broder體系用1~4級表示，如分化良好的中心型骨肉瘤和皮質(zhì)旁骨肉瘤為1級，少數(shù)為2級；骨膜型骨肉瘤多為2級；傳統(tǒng)骨肉瘤則為3~4級；毛細(xì)血管擴張型骨肉瘤、繼發(fā)性骨肉瘤及多灶性骨肉瘤常為4級。這種病理組織學(xué)分級對臨床治療方法的采用及預(yù)后的判斷具有重要意義。
病因
骨肉瘤的真正病因不清，但是有很多危險因素已確定，例如，骨生長迅速的患者更容易出現(xiàn)骨肉瘤，青春期發(fā)病率增加，以及典型的發(fā)病部位靠近長骨生長中心干臂端，也提示了這一危險因素。
暴露于放射環(huán)境是唯一已知的環(huán)境危險因素，這一點被切爾諾貝利核事故后發(fā)生的骨肉瘤病例證實。骨發(fā)育不良（包括佩吉特病）、骨纖維結(jié)構(gòu)發(fā)育不良、內(nèi)生軟骨瘤病和遺傳性多發(fā)外生骨疣，這些疾病都增加了骨肉瘤的風(fēng)險，特別是在放射線照射后。從放射暴露到出現(xiàn)骨肉瘤的時間間隔從3年到38年不等，取決于是否侵犯了正常或不正常骨質(zhì)，以及放射治療的周期。
該病也具有一定的基因易感性。原發(fā)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（RB基因）突變（胚胎性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤）如果接受了放射治療，將有很高的風(fēng)險發(fā)展為骨肉瘤。值得注意的是，位于染色體帶13q14的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的基因位點也被發(fā)現(xiàn)與一些散在的骨肉瘤有關(guān)。此外，利-弗勞梅尼綜合征（TP53突變）以及Rothmund-Thomson綜合征（也就是具有先天性骨缺陷、頭發(fā)和皮膚發(fā)育不良、性腺功能低下、白內(nèi)障的常染色體隱性遺傳病）也有較高風(fēng)險出現(xiàn)骨肉瘤。
流行病學(xué)
發(fā)病率
骨肉瘤是最常見的骨原發(fā)惡性腫瘤，年發(fā)病率約為2~3/100萬，占原發(fā)骨腫瘤的11.7%。在美國，骨肉瘤的發(fā)病率是每年400例（小于20歲人群中，每百萬人中平均有4.8例），是青春期第三常見的惡性腫瘤。在非裔美國人中的發(fā)病率略高于白人。發(fā)生在四肢的骨肉瘤的發(fā)病率隨著年齡穩(wěn)步增長，并在青春期出現(xiàn)一個相對明顯的增長，這被發(fā)現(xiàn)與發(fā)育高峰期相一致。
常見人群
骨肉瘤好發(fā)于青少年，男女比例約為1.4:1。
發(fā)病部位
骨肉瘤最常見的發(fā)病部位是股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端，其次是肢骨近端，這三個部位大約占到所有肢體骨肉瘤的85%。骨肉瘤主要發(fā)生部位是干骺端，發(fā)生于骺端和骨干的病例相對罕見。
病理生理學(xué)
傳統(tǒng)骨肉瘤被認(rèn)為是一種"梭形細(xì)胞肉瘤"。它是一種傾向于退行性和多型性的腫瘤，大多數(shù)病例都由兩種或是兩種以上不同形態(tài)的細(xì)胞組成。
骨肉瘤是一種不規(guī)則、鈣化的破壞性腫瘤，由混合有小灶樣惡性類骨質(zhì)（或骨）的肉瘤細(xì)胞組成。腫瘤可能血供豐富，具有擴張的毛細(xì)血管及海綿狀結(jié)構(gòu)?？梢园l(fā)現(xiàn)其他組織，例如軟骨、纖維狀或黏液瘤樣物質(zhì)，因此，根據(jù)細(xì)胞分化方式，出現(xiàn)過大量關(guān)于骨肉瘤不同變異型的命名，如傳統(tǒng)分型（也就是成骨細(xì)胞型、成軟骨細(xì)胞型、成纖維細(xì)胞型）、血管擴張型、多病灶型、皮質(zhì)骨型或骨膜型等。但組織學(xué)類型與預(yù)后不相關(guān)。骨肉瘤亞型有11種。骨肉瘤是級別梭形細(xì)胞腫瘤，常見于骨發(fā)育生長最端腔骨。大多數(shù)骨肉痛生長在骨髓腔內(nèi)，病變是皮質(zhì)旁骨肉瘤，常發(fā)生在股骨遠(yuǎn)站質(zhì)旁變異型為骨膜骨肉瘤，常累及股骨遠(yuǎn)端后方，病變的嚴(yán)重性表現(xiàn)介于皮質(zhì)旁骨肉瘤及經(jīng)典骨肉瘤之間。
經(jīng)典骨肉瘤
經(jīng)典型骨肉瘤組織學(xué)形態(tài)多樣，HE 診斷要點包括：①浸潤性生長方式，腫瘤替代髓腔組織，包圍并浸潤宿主骨小梁生長，破壞哈弗斯系統(tǒng)。②腫瘤細(xì)胞異型性及多形性常明顯，可以呈上皮樣、漿細(xì)胞樣、紡錘型、小細(xì)胞型、梭形細(xì)胞型等，但有時由于骨樣基質(zhì)圍繞，腫瘤細(xì)胞小而看似正常，這些細(xì)胞可部分混合存在。腫瘤細(xì)胞胞漿常嗜酸或透亮，壞死及病理學(xué)核分裂象易見。③腫瘤性成骨可多可少，形態(tài)多樣，可呈編織狀、花邊狀、細(xì)網(wǎng)狀、斑片狀、佩吉特（Paget）骨病樣等，“腳手架”現(xiàn)象及同時合并存在腫瘤性軟骨并不少見。經(jīng)典型骨肉瘤分為多個組織學(xué)亞型，最常見的亞型依次為成骨型（76%~80%）、成軟骨型（10%~13%）和成纖維型（10%）。經(jīng)典型骨肉瘤是高級別惡性腫瘤，無需進(jìn)行組織學(xué)分級。
其他骨肉瘤
骨內(nèi)高分化低度惡性骨肉瘤
骨內(nèi)高分化低度惡性骨肉瘤少見，可發(fā)生于任何年齡。局部疼痛，少數(shù)病例局部腫脹，亦可無癥狀，或僅在影像學(xué)檢查后發(fā)現(xiàn)。發(fā)病部位多在股骨或脛骨，少數(shù)在下頜骨或跟骨。大體觀腫瘤為實質(zhì)性，膨脹性生長，邊界較清楚。主要由纖維及骨組織組成，梭形細(xì)胞直接成骨，瘤細(xì)胞不及普通型骨肉瘤那樣異型。此型較普通骨肉瘤預(yù)后好。
皮質(zhì)內(nèi)骨肉瘤
皮質(zhì)內(nèi)骨肉瘤罕見。發(fā)病年齡較常見型稍大，局部疼痛為主，好發(fā)于脛骨及股骨骨干，不同于普遍型部位。CT對診斷有幫助，腫瘤位于骨干的皮質(zhì)內(nèi)，為局限性透光區(qū)，周圍硬化。髓腔及軟組織一般不受累。鏡下骨皮質(zhì)被不規(guī)則的腫瘤性鈣化及骨樣組織侵蝕，組織學(xué)多屬骨母細(xì)胞性骨肉瘤。
骨表面性骨肉瘤
對此類骨肉瘤已有較深的認(rèn)識，并被認(rèn)為是與常見型骨肉瘤不同的獨立類型，骨表面骨肉瘤分四個亞型。
毛細(xì)血管擴張性骨肉瘤
約占骨肉瘤的1%。影像學(xué)為髓腔內(nèi)溶骨病變，邊界不清，類似"吹氣"樣改變，很少硬化。有向骨骺和關(guān)節(jié)軟骨方向蔓延的趨勢。易發(fā)生病理性骨折。肉眼觀腫瘤體積大，邊界模糊，腫瘤內(nèi)大量相互連接的血腔，血腔大小不等，質(zhì)地軟、脆。鏡下見擴張的血管腔，間隔內(nèi)為異型的肉瘤細(xì)胞，可觀察到肉瘤細(xì)胞直接成骨，常伴有纖維組織分隔及多核巨細(xì)胞。預(yù)后很差。毛細(xì)血管擴張性骨肉瘤是骨肉瘤一種少見的亞型，腫瘤中有多個擴張的血管和囊腔，血管充滿血紅蛋白和血塊，類似動脈瘤樣骨囊腫的形態(tài)，囊腔間和管壁周為骨肉瘤細(xì)胞，細(xì)胞間可見多少不等的骨樣組織形成。
臨床表現(xiàn)
主要表現(xiàn)
臨床分期
對新診斷骨肉瘤患者進(jìn)行腫瘤分期是必要的，具有十分重要的意義。不同分期骨肉瘤的預(yù)后和治療原則有很大差別，骨肉瘤通常使用SSS分期系統(tǒng)，也稱為MSTS分期系統(tǒng)，適合于外科治療，內(nèi)科醫(yī)生更常采用AJCC分期。
骨及軟組織腫瘤外科分期系統(tǒng)（SSS分期）Enneking提出的SSS外科分期系統(tǒng)是臨床上使用最為廣泛的分期系統(tǒng)，此系統(tǒng)被美國肌肉骨骼系統(tǒng)腫瘤協(xié)會（Musculoskeletal Tumor Society，MSTS），又稱MSTS外科分期。此系統(tǒng)根據(jù)腫瘤的組織學(xué)級別、局部累及范圍和有無遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移進(jìn)行分期:腫瘤病理分級用G（即Grade）表示;腫瘤解剖定位用T（即site）表示;有無局部與遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移用M（即metastasis）表示。
腫瘤病理分級G反映腫瘤的生物學(xué)行為和侵襲性程度:G0良性，G1低度惡性，G2高度惡性。解剖定位T:T0示囊內(nèi)，T1示囊外間室內(nèi)，T2示囊外間室。分期的第三個主要因素是有無區(qū)域及遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移，M0為無轉(zhuǎn)移，M1為存在轉(zhuǎn)移。
檢查診斷
診斷原則
成骨性骨肉瘤可以在早期發(fā)現(xiàn)血液中骨源性堿性磷酸酶增高，病理診斷是治療的依據(jù)。進(jìn)行活體組織檢查，盡快得到病理學(xué)檢查的確認(rèn)，對明確診斷和治療有重要意義。
檢查項目
實驗室檢查
實驗室檢查是骨肉瘤檢查的輔助方法，主要包括血象、血生化、血清酶學(xué)檢查和腫瘤特異性標(biāo)記物的檢查。如乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶與骨肉瘤診斷及預(yù)后相關(guān)。
大多數(shù)病例可以觀察到血清堿性磷酸酶升高，與腫瘤細(xì)胞的成骨滑活動有關(guān)。血清堿性磷酸酶升高對于預(yù)后有重要意義，如果手術(shù)完整切除腫瘤后，血清堿性磷酸酸會下降至正常水平，腫瘤復(fù)發(fā)時可再次升高。部分病人血清乳酸脫氫酶也可升高。
影像學(xué)檢查
疑似骨肉瘤的患者的標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)診斷步驟：應(yīng)包括體檢、原發(fā)病灶的影像學(xué)檢查（X線片、局部增強CT掃描、局部增強MRI）、全身骨掃描和胸部CT；然后進(jìn)行活檢（首選穿刺活檢）獲得組織學(xué)診斷，完成骨肉瘤分期診斷。條件允許可應(yīng)用PET/CT對腫瘤進(jìn)行分期，為化療后療效評估提供基線值。
病理檢查
骨肉瘤治療前應(yīng)通過活檢獲得組織學(xué)診斷依據(jù)，推薦行穿刺活檢。
鑒別診斷
骨肉瘤的診斷是在明確腫瘤細(xì)胞分泌的類骨質(zhì)后作出的。組織學(xué)上，類骨質(zhì)是致密的，粉紅色的，多型性的，細(xì)胞間物質(zhì)。有時需要區(qū)分它與其他的嗜酸性細(xì)腳外物質(zhì)如纖維和淀粉。明確區(qū)分類骨質(zhì)和非骨樣膠原蛋白有時有些困難。
治療
治療原則
骨肉瘤的治療模式是包括術(shù)前化療、手術(shù)和術(shù)后化療在內(nèi)的綜合治療。
外科治療
外科邊界
對于骨肉瘤手術(shù)治療，Enneking等最早提出外科邊界的概念，Kawaguchi對此進(jìn)行了進(jìn)一步研究，在術(shù)前化療后根據(jù)影像學(xué)的檢查結(jié)果，最終外科邊界分成四類：根治性邊界、廣泛性邊界、邊緣性邊界和囊內(nèi)邊界。
手術(shù)方式選擇
經(jīng)典型骨肉瘤需要以手術(shù)為主的綜合治療手段。肢體骨肉瘤的外科治療方式通常分為截肢和保肢。截肢仍然是治療骨肉瘤的重要手段之一，截肢的適應(yīng)證包括患者要求截肢、化療無效的IIB期腫瘤、重要血管神經(jīng)束受累、缺乏保肢后骨或軟組織重建條件和預(yù)計義肢功能優(yōu)于保肢。大約90%的患者可接受保肢治療。保肢適應(yīng)證包括IIA期腫瘤、化療有效的IIB期腫瘤、重要血管神經(jīng)束未受累、軟組織覆蓋完好和預(yù)計保留肢體功能優(yōu)于義肢。遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移不是保肢的禁忌證,有效的化療反應(yīng)仍然是保肢治療的前提。
保肢手術(shù)
保肢手術(shù)包括腫瘤切除和功能重建兩個步驟。在對骨肉瘤的治療上也要滿足腫瘤學(xué)及骨科學(xué)兩方面的要求，即完整、徹底地切除腫瘤（細(xì)胞學(xué)意義上的去除腫瘤）及重建因切除腫瘤所造成的股骨肌肉系統(tǒng)功能病損（骨及軟組織的重建）。
保肢手術(shù)的重建方法包括骨重建與軟組織重建。目前臨床上最普遍的重建方法為人工假體置換，可以提供足夠的穩(wěn)定性和強度，允許早期負(fù)重行走，目前組配式假體功能良好，易于操作，但人工假體最主要的問題仍然是松動、感染和機械性失敗等并發(fā)癥，影響患者的長期使用和肢體功能。
生物重建方式包括異體骨關(guān)節(jié)移植，其最大優(yōu)點是可以提供關(guān)節(jié)表面、韌帶和腱膜附著，但缺點是包括感染、骨折等在內(nèi)的并發(fā)癥發(fā)生率高;游離或帶血管蒂自體骨移植，該重建方法的優(yōu)點是生物性重建、無排斥反應(yīng)、愈合率高，但缺點是手術(shù)復(fù)雜、適應(yīng)證較少、容易導(dǎo)致供體部位的并發(fā)癥;瘤段滅活再植術(shù)，目前應(yīng)用相對較少;旋轉(zhuǎn)成型術(shù)，適用于兒童患者，可以獲得相對較好的肢體功能，但肢體的外觀不佳，年齡較大的患者容易存在心理接受方面的問題。
外科治療的其他問題
內(nèi)科治療
化學(xué)治療
二線治療/靶向治療
骨肉瘤暫無證據(jù)級別較高、能明顯提高生存率的二線治療/靶向治療，一線治療失敗后，首選推薦患者參加臨床試驗。骨肉瘤二線藥物治療/靶向治療方案循證醫(yī)學(xué)證據(jù)力度均較弱，應(yīng)用較多的為吉西他濱聯(lián)合多西他賽、依托泊苷聯(lián)合環(huán)磷酰胺 或異環(huán)磷酰胺、索拉非尼和帕唑帕尼等幾個方案。
抗血管生成治療
圍手術(shù)期給予重組人血管內(nèi)皮抑制素治療骨肉瘤能夠顯著地提高無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和疾病無進(jìn)展生存率，安全性好，具有一定參考意義。
放射治療
骨肉瘤是一種對放療不敏感的腫瘤，在大劑量放療后大多數(shù)患者仍有明顯的腫瘤殘存，局部控制率低，因此，不能用單純放療來治愈骨肉瘤。放療的作用主要是輔助性治療或姑息治療，對于不能手術(shù)切除的病變或拒絕截肢的患者，局部放療有一定的作用。
少見部位骨肉瘤的治療
骨盆、骨、脊柱及其他部位的骨肉瘤發(fā)病率低,其治療結(jié)果差于四肢經(jīng)典型骨肉瘤。臨床有效證據(jù)少。
隨訪
隨訪時間
推薦的隨訪時間間隔為：手術(shù)后最初2年，每3個月一次；第3年，每4個月一次；第4、5年，每6個月一次；以后，每年一次至術(shù)后10年。
隨訪項目
隨訪的內(nèi)容包括全面體檢，局部X線、B超或CT，骨掃描，胸部影像學(xué)檢查（胸部CT），功能評分和實驗室檢查。如懷疑有復(fù)發(fā)可能，需行局部增強CT檢查。全身骨掃描、實驗室檢查和肢體功能評分在術(shù)后5年內(nèi)，每6個月檢查一次，術(shù)后5年以后，每年檢查一次。
預(yù)后
腫瘤的復(fù)發(fā)
Jeys等提出了Birmingham分期系統(tǒng)用于預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險，其中引入腫瘤壞死率（≥90%和<90%）和外科邊界（>2mm和<2mm）兩個因素，最終分為1a、1b、2a、2b四級，其5年無復(fù)發(fā)生存率分別為98.6%、91.7%、84%和76.1%，各組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
對于復(fù)發(fā)的骨肉瘤患者，建議行手術(shù)治療，術(shù)后再次進(jìn)行化療。通常認(rèn)為：對于復(fù)發(fā)時間間隔小于術(shù)后一年的患者，建議換二線方案化療；復(fù)發(fā)時間間隔超過一年者可考慮原一線方案化療；術(shù)后邊緣陽性者，如果能夠接受手術(shù)可考慮行擴大切除或截肢術(shù)，如果不能接受手術(shù)可考慮行局部放療。
腫瘤的轉(zhuǎn)移
轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的二線治療是骨肉瘤化療的難點，長期生存率不足20%。如果化療有效，對肺轉(zhuǎn)移病灶行外科切除是非常必要的。對于進(jìn)展期骨肉瘤患者建議進(jìn)行姑息性切除或截肢，不能切除者應(yīng)進(jìn)行放療，即使有遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移也應(yīng)考慮手術(shù)治療，并強烈建議加入臨床試驗研究。支持治療是晚期患者多采用的治療方案。
術(shù)后并發(fā)癥
患者術(shù)后常見的近期并發(fā)癥主要包括傷口不愈合、皮瓣壞死、傷口感染、神經(jīng)損傷等。遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括假體松動失效、植骨吸收或不愈合、雙下肢不等長等，其中假體失效患者需要行人工假體翻修手術(shù)，植骨不愈合患者需要再次手術(shù)植骨，或者換用其他重建方式進(jìn)行治療。
歷史上，截肢曾經(jīng)是治療骨肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)方法，僅10%~20%的患者能夠長期存活。隨著現(xiàn)代影像學(xué)的不斷進(jìn)步和外科技術(shù)的不斷提高，尤其是化療的廣泛應(yīng)用，骨肉瘤的綜合治療水平得到大幅度提高，骨肉瘤的保肢治療成為趨勢，5年生存率可提高至50%~75%。
歷史
國際骨肉瘤治療發(fā)展簡史
肉瘤（sarcoma）這個詞出現(xiàn)在2000多年前，但骨肉瘤（osteosarcoma）這個詞直到1807年才由Boyer首先提出。文獻(xiàn)可見的最早的外科治療記載是在1882年，由Weinlechner報道1例肋骨骨肉瘤的局部外科切除和肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)。骨肉瘤的流行病學(xué)特征和肺轉(zhuǎn)移的特征最早是在1883年由Eve記載。1898年P(guān)arham首先報道46例骨肉瘤的治療分析，此后很長一段時間內(nèi)，骨肉瘤的治療僅限于外科手術(shù)，以截肢為主。Carter等回顧性總結(jié)了1946～1971年的文獻(xiàn)，結(jié)果顯示1286名患者的5年生存率平均為19.7%（16%～23%），其他約80%的患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。
1961年，Evans]最早將絲裂霉素C用于17例轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的治療，結(jié)果顯示有4例獲得了反應(yīng)。遺憾的是，后來一些學(xué)者重復(fù)此實驗并沒有得到類似的結(jié)果。1963年，Sullivan等報道苯丙氨酸氮芥對骨肉瘤有一定的療效，治療的14例患者中有2例獲得了反應(yīng)。1968年，美國Andson醫(yī)院開始使用長春新堿、放線菌素D及環(huán)磷酰胺三藥聯(lián)合治療非轉(zhuǎn)移性骨肉瘤，結(jié)果12例患者中有4例獲得了54個月以上生存。1972年，Cores等報道阿霉素治療13例骨肉瘤，其中4例獲得了較好的效果；同年Jaffe等報道大劑量甲氨蝶呤和四氫葉酸解救方案治療骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果10例患者中4例治療有效。但是，直到Rosen等相繼將這些藥物聯(lián)合用于骨肉瘤的術(shù)后治療，骨肉瘤的輔助化療才真正拉開了序幕。
在輔助化療出現(xiàn)前，骨肉瘤的治療方式主要是截肢。在20世紀(jì)70年代，非對照的輔助化療骨肉瘤獲得的無事件生存率為35%～60%，這個結(jié)果曾經(jīng)受到美國Mayo醫(yī)學(xué)中心（Mayo Clinic）的質(zhì)疑，因為隨著外科手術(shù)技術(shù)的提高，Mayo醫(yī)學(xué)中心的骨肉瘤無事件生存率已經(jīng)從20世紀(jì)60年代的13%提高到20世紀(jì)70年代的42%。為了證實輔助化療的作用，Mayo醫(yī)學(xué)中心設(shè)計了一個隨機對照試驗，一組給予手術(shù)及術(shù)后中等劑量的甲氨蝶呤化療，另一組為單獨手術(shù)治療組；結(jié)果單獨手術(shù)治療組的6年無瘤生存率為44%，化療組為40%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果顯示輔助化療并不能提高生存率。20世紀(jì)70年代，隨著輔助化療研究的進(jìn)行，外科技術(shù)也有了快速的發(fā)展，從而使得一部分患者可以接受人工假體置換而避免截肢。但是，人工假體的個體化設(shè)計和生產(chǎn)需要2～3個月的時間，Rosen等為了避免患者在等待手術(shù)這段時間無治療，設(shè)計了一個術(shù)前化療方案，給予甲氨喋呤（200mg/kg）、長春新堿（15mg/m2）、阿霉素（45mg/m2）化療，每種藥物循環(huán)一次后手術(shù)，這就是最早的新輔助化療方案。目前，大量研究表明新輔助化療不能在輔助化療的基礎(chǔ)上繼續(xù)提高生存率，但有效提高了手術(shù)保肢率。至此，形成了沿用至今的標(biāo)準(zhǔn)骨肉瘤治療方案：新輔助化療-手術(shù)-輔助化療。
中國骨肉瘤治療發(fā)展
中國對于骨肉瘤的最早記載可見于2000年前春秋戰(zhàn)國時期《黃帝內(nèi)經(jīng)靈樞》，其描述為"發(fā)于膝，名曰，其狀大癰，色不變，寒熱，如堅石，勿石，石之者死。"后來《華佗神醫(yī)秘傳》曰："（石）腫不變色，漫腫疼痛，堅硬如石。"《外科精義》及《外科證治全書》對此均有描述。
現(xiàn)代中文醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)對骨肉瘤的記載要追溯到1958年《中級醫(yī)刊》（現(xiàn)名《中國醫(yī)刊》），以病例報告的形式出現(xiàn)，但因為缺少X線檢查，只能是臨床診斷。1959年《天津醫(yī)藥雜志》首次大宗（85例）報道骨肉瘤，并附有臨床病理分析。但此后很長一段時間的病例報道大多為中醫(yī)治療記載。真正西藥治療的首次研究報道直到1974年由《腫瘤防治研究》雜志報道，研究為"抗癌新藥消瘤芥（AT-1258）的研究"。需要指出的是，中國對國外研究的進(jìn)展了解絲毫也不落后：1973年，Jaffe等在Cancer上發(fā)表的大劑量甲氨蝶呤治療轉(zhuǎn)移性骨肉瘤文獻(xiàn)，1974年就由王德元翻譯出版在《國外醫(yī)學(xué)參考資料（腫瘤學(xué)分冊）》雜志上。
北京積水潭醫(yī)院于20世紀(jì)50年代在國內(nèi)率先開展了骨肉瘤的治療，在宋獻(xiàn)文教授和孫燕院士的帶領(lǐng)下，幾乎與國際同步，于20世紀(jì)70年代率先在中國開展骨肉瘤的輔助和新輔助化療。在50余年的臨床實踐中，逐漸形成如下的化療方案：術(shù)前化療4～6個療程，其中甲氨蝶呤8～12g/m2、異環(huán)磷酰胺3g/m2連續(xù)5d，阿霉素30mg/m2連續(xù)3d，順鉑120mg/m2；化療期間WBC<3×109/L時給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療。術(shù)后化療中，6個療程為一周期，進(jìn)行2～3個周期，周期間隔1～3個月，持續(xù)1～1.5年，仍以甲氨喋呤、異環(huán)磷胺為主單藥化療，交替使用阿霉素和順鉑。
在著名腫瘤學(xué)專著《DeVita,Hellman,and Rosenberg's Cancer: Principles&Practice of Oncology》（第9版）里，曾特別關(guān)注到中國骨肉瘤的綜合治療狀況，中國骨肉瘤的綜合治療開始于20世紀(jì)70年代。2005年國內(nèi)報道了病例數(shù)最大的骨肉瘤治療回顧性研究，共189例患者，定義完成上述化療方案的為規(guī)律化療，因各種原因不能完成或未化療的定義為非規(guī)律化療，結(jié)果顯示規(guī)律化療5年生存率78.5%，而非規(guī)律化療僅為35.2%；兩組病例總保肢率為69.8%。此研究結(jié)果顯示，中國的骨肉瘤患者規(guī)律化療5年生存率和保肢率均達(dá)到國際先進(jìn)水平。
2007年12月，中國抗癌協(xié)會（China Anti-Cancer Association,CACA）肉瘤專業(yè)委員會成立化療學(xué)組，學(xué)組成員由來自國內(nèi)不同地區(qū)的18名專家組成，牛曉輝教授擔(dān)任組長，標(biāo)志著中國骨肉瘤規(guī)范化進(jìn)程的開始。
CACA化療學(xué)組第一次會議暨骨肉瘤化療高峰論壇于2008年7月19日在北京召開。此次會議真正意義上對骨肉瘤進(jìn)行了多學(xué)科討論，來自全國各地的骨腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科和腫瘤病理等專家為制定適合于中國骨肉瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)化療策略出謀獻(xiàn)計。本次會議旨在為骨腫瘤外科專家和腫瘤內(nèi)科專家提供一個交流的平臺，討論骨肉瘤化療的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化進(jìn)程，進(jìn)而推動骨腫瘤治療多中心、多學(xué)科的協(xié)作。在本次會議上，全國17家醫(yī)院的骨腫瘤學(xué)科代表做了"骨肉瘤治療經(jīng)驗分享"專題報告。對數(shù)據(jù)的匯總分析顯示：共2015例骨肉瘤患者，接受新輔助化療的病例占64.7%～100.0%，平均為77.0%；接受輔助化療的病例占8.0%～35.3%，平均18.0%；5年生存率37.5%～77.6%，平均64.0%；5年無疾病生存率為34.8%～69.0%，平均為64.0%。從結(jié)果可以看出，中國骨肉瘤治療存在的一個很重要的問題，就是對化療重視不夠。
2009年4月24日，在孫燕院士和秦叔逵教授的建議下，中國成立了CACA臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會，后更名為中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical 腫瘤學(xué),CSCO）骨肉瘤專家委員會（后改名為肉瘤專家委員會），牛曉輝擔(dān)任主任委員。2009年4月25日，第二屆全國骨肉瘤化療高峰論壇于在南京召開，本次會議的主題是"骨肉瘤多學(xué)科規(guī)范化綜合治療，形成共識，推廣理念，普及教育"。
2010年4月，CSCO骨肉瘤專業(yè)委員會和CACA肉瘤專業(yè)委員會化療學(xué)組聯(lián)合推出代表著骨肉瘤規(guī)范化診治標(biāo)準(zhǔn)的首部文獻(xiàn)——《經(jīng)典型骨肉瘤診斷與治療路徑》，并在《中國骨腫瘤骨病》上發(fā)表，這被稱為"骨肉瘤規(guī)范化治療進(jìn)程的關(guān)鍵一步"，因為隨著該路徑的深入應(yīng)用，更多的骨腫瘤專家和學(xué)者參與到該路徑的修訂中來，最終為形成適合中國國情的相關(guān)指南性文件做準(zhǔn)備。
2012年10月，《經(jīng)典型骨肉瘤臨床診療專家共識》和《經(jīng)典型骨肉瘤臨床診療專家共識的解讀》同時在《臨床腫瘤學(xué)雜志》上發(fā)表，標(biāo)志著中國骨肉瘤的規(guī)范化診治推廣取得了更大的進(jìn)步。
2018年4月22日上午，《CSCO經(jīng)典型骨肉瘤診療指南》（人民衛(wèi)生出版社出版）在南京正式對外發(fā)布，這是CSCO肉瘤專家委員會歷時1年余，經(jīng)過反復(fù)討論和修改的結(jié)果，這是中國真正意義上的首部骨肉瘤診療指南，該指南徹底改變了中國沒有骨肉瘤診療指南的歷史。不同于美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）或者歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南，《CSCO經(jīng)典型骨肉瘤診療指南》的重要特點是兼顧中國地區(qū)發(fā)展差異、藥物和診療手段的可及性以及腫瘤治療的社會價值三個方面，提出基于證據(jù)類別、兼顧可及性和專家推薦等級的指南，更適合中國目前的臨床實際。
參考資料 >
ICD-10 Version:2019.ICD-10 Version:2019.2024-01-21