朊病毒，亦稱朊粒（prion）是一種由宿主細胞基因編碼的、構象異常的蛋白質，其不含核酸，具有自我復制能力和傳染性。朊粒是人和動物傳染性海綿狀腦病（transmissible spongiform encephalopathy，TSE）的病原體。分子量為27-30kDa，約由250個氨基酸組成，大小僅為最小病毒的1%。在電鏡下呈纖維狀或桿狀，直徑10-20nm，長100-200nm。朊粒對物理因素，如紫外線照射、電離輻射、超聲波以及160～170℃高溫，均有相當的耐受能力。對化學試劑與生化試劑，如甲醛、羥胺、核酸酶類等表現出強抗性。滅活朊粒是采取化學處理和高壓蒸汽滅菌相結合的方法。
1982年，美國學者Prusiner SB首次證實羊瘙癢病致病因子的本質是一種傳染性蛋白顆粒（proteinaceous infectious particle），并將其命名為“prion”。簡稱朊粒或朊蛋白或朊病毒。朊病毒是動物和人類傳染性海綿狀腦病的病原，早在15世紀時發現的綿羊的癢病就是由朊病毒所致。1986年在英國發生的牛海綿狀腦病（BSE），俗稱"牛海綿狀腦病"，其病原也是朊病毒。美國學者布魯辛納（S.B. Prusiner）因在研究朊病毒性質及致病機理方面的突破性進展，獲得了1997年的諾貝爾生理學或醫學獎。朊粒存在于感染的人和動物組織中，具有致病性和傳染性。感染朊粒的動物和人均可成為傳染源，朊粒病的傳播途徑為消化道傳染和醫源性傳染。人群普遍易感，感染朊粒后，尚未發現保護性免疫產生。朊粒病潛伏期長，可達數年甚至十年之久，一旦發病，病程呈亞急性、進行性發展，最終死亡。臨床表現以癡呆、脊髓小腦性共濟失調、震顫等中樞神經系統癥狀為主。人類常見朊粒病主要有庫魯病、克-雅病、變異型克-雅病、格斯特曼–斯特勞斯勒–申克綜合征和致死性家族性失眠癥，動物常見的朊粒病有羊瘙癢病、牛傳染性海綿狀腦病俗稱“牛海綿狀腦病”等。
朊粒病的臨床診斷需依靠流行病學、臨床表現、腦組織神經病理檢查以及腦脊液中的生物標記物14-3-3蛋白的檢測等，朊粒病的確診需在腦組織中檢出致病因子PrPSc。朊病毒對人類和家畜最大的威脅是引發中樞神經系統退化性病變，最終導致死亡。朊粒病尚缺乏特效治療，主要措施為支持治療。通過管理傳染源、切斷傳播途徑和保護易感人群的方式對朊粒病進行預防。
命名
1982年，美國一位學者Prusiner SB首次證實羊瘙癢病致病因子的本質是一種傳染性蛋白顆粒（proteinaceous infectious particle），并將其命名為“prion”。簡稱朊粒或朊蛋白或朊病毒。1983年在意大利召開的“植物和動物的亞病毒病原”國際學術會議上，正式將朊粒及類病毒與擬病毒通稱為亞病毒。
歷史
1954年獸醫病理學家Sigurlson在冰島發現一種羊患疾病瘙癢病（癢病），該病主要侵犯中樞神經系統，病理變化是脫髓鞘和神經細胞脫失。由于該病潛伏期長，遂首先提出慢感染（slow infection）的概念，并提出有關慢發感染的四個主要特征：（1）潛伏期長達數月至數年；（2）進行性發展直至死亡；（3）病理變化限于單一的臟器；（4）天然宿主通常限于單一的種系。
1956年美國學者Gajduesk DC與Zigas赴澳屬巴布亞新幾內亞，在東部高地的Fore部落考察，發現當地人群流行一種家族性震顫病，當地語言叫庫魯病（庫魯）。該地區屬石器時代，盛行一種禮儀性食尸惡習（ritual cannibalism），以表示對死者的尊敬和悲痛。家庭主婦在家用石刀割下死尸頭，與孩子們一起食用，并用之涂抹頭面部。Gajduesk認為庫魯病的傳染源有可能通過角膜或破損的皮膚、粘膜而傳播。經取締這一儀式后，新發病例已絕跡，挽救了這一民族。
1959年Klatzao、Gajdusek和Zigas注意到庫魯病和克雅二氏病（Creutzfeldt-Jakob disease，克-雅病）之間有相似的神經病理學變化。同年，Hadlow認為庫魯病和羊瘙癢病之間有相似的神經病理學改變，并提出庫魯病在經過長潛伏期之后，可能由實驗動物傳播。
1968年，Gajdusek和Gibbs成功地建立了庫魯病和克-雅病的實驗動物模型（無尾猿、猴）。因此Gajdusek獲得1976年的諾貝爾生理學或醫學獎，以表彰他在這一領域研究的杰出貢獻。之后許多國家就這一課題展開了更廣泛的研究，美國國立衛生研究院Gajdusek和Gibbs領導的實驗室及加利福尼亞大學Prusiner領導的實驗室所做的工作走在前列。1997年，由于Prusiner在朊粒研究方面的貢獻而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。
病原學
生物學性狀
朊粒的本質是異常折疊的朊蛋白（PrPSc），為一種不含核酸和脂類的疏水性糖蛋白，分子量為27-30kDa。電子顯微鏡下朊粒呈纖維狀或桿狀（直徑約10-20nm，長約100-200nm），稱為羊瘙癢病相關纖維（羊搔癢癥 associated fibril，SAF）。在某些人和動物TSE的腦組織中，朊粒可聚集形成光學顯微鏡下可見的淀粉樣斑塊。
人類和多種哺乳動物的染色體中存在著編碼朊蛋白的基因，例如人類PrP基因定位于第20號染色體，小鼠PrP基因位于第2號染色體，兩者的同源性高達90%。人類PrP基因全長20kb，包括2個外顯子和1個內含子，在正常情況下，PrP基因編碼細胞朊蛋白（cellular prion protein，PrPC）。
PrPC是一種正常的糖基化膜蛋白，人類PrPC由253個氨基酸組成，通過糖基磷脂肌醇（GPI）錨定于細胞膜表面，在多種組織尤其是中樞神經系統神經元中普遍表達。PrPC的分子構象主要以α螺旋為主，對蛋白酶k敏感，可溶于非變性去污劑，對人和動物沒有致病性，也沒有傳染性。
某些因素作用可引起PrPC錯誤折疊，致使其構象發生異常改變，形成具有致病作用的羊瘙癢病朊蛋白（羊搔癢癥 prion protein，PrPSc），即朊粒。此時PrPSc的分子構象以β折疊為主，僅存在于感染的人和動物組織中，對蛋白酶K有抗性，具有致病性和傳染性。PrPSc是PrPC的同源異構體（isoform），兩者均由同一染色體基因編碼，其氨基酸序列相同，但空間結構不同。
能促使PrPC轉變為PrPSc的主要因素有：
朊粒對物理化學因素有很強的抵抗力：對熱有很強的抗性，20分鐘121.3℃條件下不能滅活朊粒，需要134℃大于2小時才能使其失去傳染性；對蛋白酶k不敏感。此外，朊粒對輻射、紫外線及常用化學消毒劑也有很強的抗性。滅活朊粒是采取化學處理和高壓蒸汽滅菌相結合的方法，條件是室溫20℃下用1mol/L氫氧化鈉溶液作用1小時后，再置于高壓蒸汽滅菌器（134℃，≥2小時）滅活朊粒。
朊粒可在某些來源于神經組織的細胞系中增殖，如小鼠神經母細胞瘤細胞Neuro2a、大鼠嗜鉻細胞瘤細胞PC12等。已成功建立了猩猩、獼猴、小鼠、地鼠、轉基因鼠等動物感染模型。
致病性
朊粒病是一種慢性、進行性和致死性的中樞神經系統變性腦病，即傳染性海綿狀腦病（TSE）。
潛伏期
朊粒病的共同特點是潛伏期長，可達數年甚至十年之久，一旦發病，病程呈亞急性、進行性發展，最終死亡。
病理學特征
PrPC轉變為PrPSc是疾病發生的基本條件，變構的朊蛋白PrPSc能在中樞神經系統中大量增殖、積聚，并引起該系統的慢性、進行性、退行性病理改變。病理學特征表現為神經元樹突及細胞本身，尤其是小腦區的星形細胞和樹枝狀細胞內會發生進行性空泡變性，腦皮質神經元出現死亡，星形膠質細胞增生，灰質中出現海綿狀病變，腦皮質呈現疏松狀態，并有淀粉樣斑塊形成，腦組織中無炎癥反應。
免疫學特征
朊粒分子量小，免疫系統不能識別氨基酸序列一致但構象不同的PrPC和PrPSc，因此PrPSc不能刺激機體產生相應的免疫反應，被感染的人或動物不產生特異性抗體和細胞免疫反應，免疫原性低。
致病機制
PrPSc具有神經毒性；這種蛋白或其片段在神經元內的積聚導致凋亡和細胞死亡。折疊不正確的PrP被以一種逆行形式運輸至細胞質降解。細胞質中即使少量的這種蛋白也具有高度的神經毒性，這種積聚是朊粒病發病機制的重要步驟。
朊粒的致病過程是：首先經過一定傳播途徑（如進食患病動物的肉和內臟）侵入機體并進入腦組織，經神經細胞軸突在腦組織內散播。PrPSc抵抗蛋白酶的消化，并按指數形式復制和增長，朊病毒通過不斷聚合，形成自聚集纖維，PrPSc沉積于神經元溶酶體內，導致被感染的腦細胞損傷、凋亡和壞死，釋出的朊粒又侵犯其他腦細胞，使病變不斷發展。病變的神經細胞死亡后，腦組織中留下大量小孔呈海綿狀，并出現相應的臨床癥狀，這就是所稱的海綿狀腦病。研究表明只有PrPSc蓄積的區域發生神經變性改變，PrPSc蓄積量較高的區域，其相應的空泡形成數量亦較多。朊蛋白通過自身構象轉變，形成可傳播的介質，并引發個體內核群體間相關事件延續的現象，稱為朊粒現象（prion phenomenon）。
在上述基礎上，研究者們在進一步探討機體如何監控蛋白質構型、如何處理錯誤折疊的蛋白質，在治療中如何穩定正常蛋白質中的α螺旋，抑制它向β-折疊轉化，以保持蛋白質構型的穩定不變，從而有效控制這種致死性感染。
傳播機制
傳染源
感染PrPSc的動物和人，或由于PrP基因變異產生PrPSc的動物和人均可成為傳染源。
傳播途徑
傳播途徑包括食用動物肉骨粉飼料、牛骨粉湯。人和動物均可通過進食含有朊粒的宿主組織及其加工物而感染，尤其是腦組織。例如健康牛吃了含朊粒的病畜內臟加工物而感染牛海綿狀腦病；人通過進食庫魯病患者的內臟和腦組織而感染庫魯病；人類新變異型克-雅病可能是因為食用患有BSE（瘋牛病）病牛的牛肉所致。
人體的各種組織含有朊粒的可能性不同，危險性也不同，其中腦、脊髓、眼組織具有較高傳染性。部分克-雅病患者就是通過醫源性途徑而感染，如器官移植（角膜、硬腦脊膜）、應用垂體來源激素（如生長激素、促性腺激素等）、接觸污染的手術器械。
易感人群
普遍易感。感染朊粒后，尚未發現保護性免疫產生。
臨床表現
朊粒病患者臨床表現以癡呆、共濟失調、震顫等中樞神經系統癥狀為主。
根據感染的來源不同，可將人類朊粒病分為傳染性、遺傳性和散發性三種類型。傳染性朊粒病是由于外源性朊粒感染所致，包括庫魯病、醫源性克-雅病及與牛海綿狀腦病相關的變異型克-雅病；遺傳性朊粒病與宿主PrP基因突變有關，包括家族性克-雅病、GSS（格斯特曼–斯特勞斯勒–申克綜合征）和FFI（致死性家族性失眠癥）；散發性朊粒病的發病機制尚不明確，可能與PrPC自身性異常折疊有關，如散發性克-雅病的發生。
朊粒病的臨床特點為：1.潛伏期長，可達數年或十數年至數十年；2.臨床上主要表現為中樞神經系統的異常；3.病情可進展迅速，很快導致死亡。
庫魯病
庫魯病（Kuru disease）是一種亞急性、進行性小腦和腦干退行性病，是一種古老的人類傳染性海綿狀腦病。此病僅發生于大洋洲巴布亞新幾內亞高原Fore部落里的土著人，由美國學者Gajdusek DC等于1957年首先報道。庫魯病潛伏期為4-30年或更長，通常較少累及大腦皮質，發病后常在6-9個月內死亡。此病多發于婦女和兒童，主要由于婦女和兒童食用已故親人的腦組織所致。
庫魯病的臨床過程可分為三個階段：
克-雅病
克-雅病（Creutzfeld-Jakob disease，克雅二氏病）是人類最常見的傳染性海綿狀腦病，由Creutzfeld和Jakob兩位神經病理學家分別于1920年1921年首先報道，故名為克-雅病。此病呈世界性分布，男、女性之比為1:1.2，常累及50-75歲人群，平均發病年齡為65歲左右，潛伏期15個月至10年。典型臨床表現為進行性發展的癡呆、肌痙攣、小腦脊髓小腦性共濟失調、運動性失語，并迅速發展為半癱、癲癇，甚至昏迷。患者最終死于感染或中樞神經系統功能衰竭。其病理學改變與庫魯病相似
根據病因不同，可將克-雅病分為散發性、家族性和醫源性三種類型。散發性克-雅病較常見，約占克-雅病的85%，其病因不明，在散發性克-雅病患者中尚未鑒定出PrP基因的突變。家族性克-雅病約占15%，具有家族性常染色體的顯性遺傳，患者家族中都有PrP基因的突變。克-雅病患者的某些組織或器官中（尤其是神經、淋巴組織）中含有朊粒，可污染醫療器械，通過醫源性途徑傳播。因此醫源性克-雅病與臨床診療過程中的朊粒污染有關，如外科手術尤其是神經外科手術器械滅菌不徹底、角膜或硬腦膜等器官移植或注射從人尸體垂體提取制備的生長激素與促性腺激素等。
克-雅病典型病程可分為以下三個階段：
變異型克-雅病
變異型克-雅病（variant 克雅二氏病，vCJD）是1996年3月由英國克-雅病監測中心首先報道的一種新現人類傳染性海綿狀腦病。變異型克-雅病與典型克-雅病在易感年齡、臨床癥狀與病程、腦電圖、影像學以及病理學改變等方面均有明顯不同，故將該病稱為變異型克-雅病。研究證實變異型克-雅病的發生與牛海綿狀腦病密切相關，與病牛接觸或進食病牛肉，是變異型克-雅病的最主要發病原因。絕大多數患者發生于瘋牛病高發的英國等國家，患者病變組織中PrPSc與瘋牛病的PrPSc相同，患者腦組織和病理學特征亦與瘋牛病很相似。
該病與克-雅病的主要區別為：
研究提示人PrP基因的129位密碼子的多態性與人類對牛海綿狀腦病致病因子的易感性有關，變異型克-雅病患者大多數129位密碼子為純合子蛋氨酸。瘋牛病克跨越“種間屏障”的傳播與物種間PrP蛋白序列的相似性有一定關系。
格斯特曼綜合征
格斯特曼–斯特勞斯勒–申克綜合征（GSS）是一種罕見的人類傳染性海綿狀腦病，為常染色體顯性遺傳疾病，主要與PrP基因102位密碼子突變（脯氨酸突變為亮氨酸）有關。其流行率僅千萬分之一，患者存活時間相差較大，從2個月到12年不等，一般5年左右發展至死亡。特征是小腦退行性變癥狀伴有不同程度的癡呆。小腦癥狀包括動作笨拙、動作失調和共濟失調步態。感覺遲鈍、反射減退，下肢近端肌肉無力也常是早期癥狀。一般無肌陣攣表現。由于家族和個體的差異，患者是否出現癡呆及癡呆的程度也不一樣。病理特征為脊髓小腦束和皮質脊髓束變性，廣泛淀粉樣沉淀和海綿樣變。
致死性家族性失眠癥
致死性家族性失眠癥（FFI）是1986年新發現的一種非常罕見的常染色體顯性遺傳性朊粒病，主要為PrP基因在178位氨基酸由天門冬氨酸突變為天冬酰胺造成。呈亞急性經過，通常見于成人，發病年齡在25-61歲之間（平均48歲）。臨床表現為進行性難治性失眠，患者失去正常生理節律的睡眠模式。失眠可長達數周至數月，隨之出現進行性腦神經功能紊亂和運動障礙，還可出現高血壓、高熱等交感神經極度活躍及泌乳素、生長激素生理節律喪失等內分泌紊亂的臨床表現。從發病到死亡通常為6-32個月，平均14個月。病理表現為丘腦的損傷。
診斷檢查
朊粒病的臨床診斷可根據流行病學、臨床表現、腦組織神經病理檢查以及腦脊液中的生物標記物14-3-3蛋白的檢測等，但此病的確診需在腦組織中檢出致病因子PrPSc。
免疫學檢查
分子生物學檢查
另外，實時振蕩誘變實驗能夠更加快速和靈敏地檢測人血液和腦脊液中的微量PrPSc，是開發的一種新型技術，有望用于人類克-雅病的早期診斷。
鑒別診斷
朊粒感染本質上均為中樞神經系統的進行性退行性疾病，具有相似又獨特的臨床表現。病理學檢查及通過免疫組化或分子生物學技術證實患者腦組織中PrPSc的存在，則能確診朊粒病。朊粒感染應注意與其他神經系統疾病，如：阿爾茲海默癥、多發性硬化癥等相鑒別，其鑒別要點在于腦組織是否存在海綿狀改變和PrPSc。
干預治療
朊粒病尚缺乏特效治療，主要措施為支持治療。有關金剛烷胺、阿糖腺苷等可以穩定或改善病情的個別報道，尚待進一步證實。已報道阿昔洛韋、干擾素和兩性霉素B對人朊粒病無效。
預防免疫
鑒于朊粒病尚無有效治療，預防顯得尤其重要。
管理傳染源
由于醫源性克-雅病大多是通過器官移植或使用生物制品所致，因此必須嚴格器官捐獻的標準。朊粒病患者或任何神經系統退行性疾病患者、曾接受垂體來源激素治療者、有朊粒病家族史者均不能作為器官、組織或體液的供體，不能作為獻血員。對遺傳性朊粒病家族進行監測，給予遺傳咨詢和產前篩查。
切斷傳播途徑
醫務工作者和科研人員，尤其護理、治療朊粒病或懷疑有朊粒病患者的醫務人員，以及外科醫生和病理科醫生應該保持皮膚無破損，并嚴格遵守安全程序。常規用于處理患者血液和體液的預防措施均應該遵循。歐美國家有關機構已提出，神經外科的手術器械應為一次性使用器械，以免導致克-雅病的傳播。嚴格掌握輸血指征，采用成分輸血或輸注去白細胞血。對可能感染朊粒人的血液、組織或器官不得用于生物制品的生產。
手術和病理器械應該進行嚴格消毒，以減少該病的傳播。重復使用的醫療器械消毒的方法有：物理方法為132℃高壓蒸汽滅菌60分鐘；化學試劑有氫氧化鈉、次氯酸鈉和濃甲酸均可顯著地減低污染物的傳染性，常用1mol/L氫氧化鈉溶液浸泡污染物1小時，可完全滅活感染因子。被朊粒患者或疑似感染朊粒患者組織污染的環境表明應采用10000mg/L的含氯化學消毒劑消毒，至少作用15分鐘。
對從有牛海綿狀腦病流行的國家進口活牛或牛肉或其制品，必須進行嚴格和特殊的檢疫。禁止用牛羊等反芻亞目內臟，包括腦、脊髓、骨、肉等作為飼料喂養牛等動物。
鑒于朊粒感染危害嚴重且無有效治療方法，應堅持積極預防為主。包括相關部門仔細查找和消除有可能導致朊粒傳入的隱患，積極采取防范措施。同時也需要對我國的牛、羊等偶蹄目進行更大范圍的朊粒感染的風險因子調查。
保護易感人群
疫苗尚在研制之中，也沒有可供被動免疫的免疫球蛋白。
流行病學
庫魯病
庫魯病是第一種發現并詳細研究的傳染性神經退行性變疾病，也是人朊粒病研究的模型。庫魯病曾流行于巴布亞新幾內亞的原始部落，當地有食用已故親人腦組織以示對死者尊敬的習俗。19世紀50年代這種習俗被禁止后，庫魯病一度銷聲匿跡；對巴布亞新幾內亞的強化檢測系統在1996年7月和2004年6月發現了11例新發的庫魯病，提示一些病例的潛伏期可長達50余年之久。
克-雅病
克-雅病是最常見的人朊粒病，包括散發性克-雅病、家族性克-雅病和醫源性克-雅病。絕大部分（85%-95%）克-雅病病例是散發性，其余5%-15%是家族性克-雅病，醫源性克-雅病病例不足1%。
克-雅病遍布世界各地。散發性克-雅病的發病率約為1/100萬，因此每1萬人中就有約1例死亡。平均發病年齡是57-62歲，少數年輕或80歲以上病例也見報道。
生長因子相關的醫源性克-雅病主要發生在法國，截至2016年已發現200余例患者；經由角膜移植感染醫源性克-雅病患者主要發生在日本，共發現200余例。
變異型克-雅病
變異型克-雅病于1996年首次在英國報道，由于食入牛海綿狀腦病牛肉而感染，之后發現變異型克-雅病還可通過輸血傳播。截至2005年4月，全球共報道165例變異型克-雅病，其中155例來自英聯邦，7例來自法國，愛爾蘭、意大利、加拿大和美國各1例。除了意大利的25歲女患者并沒有到過英聯邦或其他已知發生瘋牛病的國家，其他病例都是出生于已知發生瘋牛病的國家。截至2016年共有12個國家有變異型克-雅病的病例報道。截至2014年4月英國共診斷176例變異型克-雅病，其中3例由輸血感染。截至2010年底，受影響最大的法國共報道25例變異型克-雅病。變異型克-雅病的發病率尚無一致的統計結果。
格斯特曼綜合征
格斯特曼–斯特勞斯勒–申克綜合征是一種少見的人朊粒病，發病率為每年1-10例/1億人。好發年齡集中于中年（平均年齡43-48歲），老年病例也可見報道。
致死性家族性失眠癥
致死性家族性失眠癥最早發現于意大利家庭，全世界均有報道。該病是一種能夠迅速致死性的疾病，平均病程13個月，多見于中年人（平均35-61歲）。
相關人物
蓋達塞克（D. Carleton Gajdusek）
Gajdusek（1923-2008）于1923年9月9日出生于紐約州的楊克思（Yonkers）。通過對庫魯病的實地研究，Gajdusek指出庫魯病是通過對已故親屬尸體的儀式性飲食傳播的。20世紀60年代，通過動物實驗，他建立實驗模型成功將庫魯病傳染給了黑猩猩，證實庫魯病的病原體是一種從前未發現的傳染性病原體。他因在傳染病起源和傳播新機制的發現而獲得1976年的諾貝爾生理學或醫學獎。
普魯西納（Stanley B. Prusiner）
Prusiner于1942年5月28日出生于美國愛德華州的德梅因（Des Moines）。1982年Prusiner分離出了一種傳染性病原體，他給這種具有傳染性的蛋白質命名為朊粒（prion），不僅確認了編碼朊粒的基因，還證實朊粒也存在于健康的人和動物中。Prusiner表明，朊粒的折疊方式與正常蛋白質不同，朊粒的異常折疊方式會轉移至正常蛋白之上。1997年Prusiner獲諾貝爾生理學或醫學獎，獲獎原因是他在朊粒上的研究為朊粒的感染機制提供了新的理論。
參考資料 >
D. Carleton Gajdusek.The Nobel Prize.2024-06-16
Stanley B. Prusiner.The Nobel Prize.2024-06-16