熊果苷[gān]（Arbutin），又名熊果素，屬于氫醌葡萄糖苷類化合物，有α-熊果苷、β-熊果苷和脫氧熊果苷三種構型。α-熊果苷和β-熊果苷為同分異構體，分子式為C??H??O?，相對分子質量為272.25，可溶于水和乙醇，微溶于油脂。脫氧熊果苷（Deoxyarbutin）的分子式為C??H??O?，相對分子質量為 194.23，不溶于水，可溶于乙醇、油脂。α-熊果苷一般通過酶合成法和生物轉化法合成，β-熊果苷可通過植物提取、酶轉化和化學合成等方法得到，脫氧熊果苷的來源則主要是有機合成。
熊果苷是現代生物技術的產物，天然存在于杜鵑花科植物熊果葉中，三種構型均具有阻礙黑色素形成的作用，能夠通過抑制體內酪氨酸酶的活性，阻止黑色素的生成，可以減少黑色素沉積、預防雀斑、黃褐斑等色素沉著等，因而可被用于治療色素沉著性皮膚病，同時還有殺菌、消炎的作用，對黑色素細胞不產生毒害性、刺激性、致敏性等副作用，也被應用于洗發、護發和美白化妝等產品中。
發現歷程
1852年，卡瓦利爾（Kawalier）首次將β-熊果苷分離出來。1912年，候曼尼希（Mannich）首次通過合成得到了純凈的β-熊果苷，而β-熊果苷的完整結構則是在20世紀后半葉被確定。alpha-熊果苷的發現比β-熊果苷晚，可追溯至20世紀初，有日本學者利用蔗糖磷酸化酶，在一系列反應下制出α-熊果苷。2001年，日本江琦糖業公司利用微生物酶催化糖轉移反應，開始大批量產出α-熊果苷。脫氧熊果苷最早于2004年在 哈米德（Hamed）的博士論文中提及，2005年，雷蒙德·布瓦西（Raymond E. Boissy）等人工制成脫氧熊果苷，并證實其對黑色素存在抑制作用。
分子結構
α-熊果苷和β-熊果苷的分子式為C??H??0?，兩者互為差向異構體，彼此的糖苷在空間上呈相反方向，兩者的化學名分別為4-羥苯基α-D-吡喃烷基糖苷和4-羥苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷。脫氧熊果苷的分子式為C??H??O?，化學名為4-[（2-四氫吡喃）氧]苯酚。
各自結構式如下圖所示。
理化性質
alpha-熊果苷和β-熊果苷均呈白色粉末或結晶狀，相對分子質量為272.25，易溶于水、乙醇、甲醇等，微溶于脂類，熔點為198~201℃。α熊果苷的旋光度為+174.0° ~+186.0°，β-熊果苷的旋光度為-68.0° ~-62.0°。其中α-熊果苷熱穩定性好，耐高溫，β-熊果苷在則溫度高于50°C的情況下會分解產生氫醌。脫氧熊果苷外觀呈白色粉末狀，相對分子質量為194.23，不溶于水，可溶于乙醇、油脂等，熔點為84~88℃。
藥理作用
抑制黑色素
熊果苷的三種構型均可以抑制黑色素的形成，即對酪氨酸酶存在抑制作用。但β-熊果苷對抑制酪氨酸酶的反應機制主要是通過阻斷多巴及多巴的合成，來遏制黑素的生長，而alpha-熊果苷抑制酪氨酸酶的反應機制是混合型抑制，能更有效地抑制酪氨酸酶的活性，從而減少素的生成。和前兩者相比，脫氧熊果苷可以在皮膚組織中有效地抑制酪氨酸酶，以及抑制蘑菇酪氨酸酶的活性，能夠迅速有效地使皮膚變得白晰，即使停止使用該成分，效果仍然可以維持近8周的時間，其功效是β-熊果苷的350倍，α-熊果苷的38.5倍。
鎮痛抗炎抑菌
β-熊果苷可以用于抗炎、抗潰瘍等功效。在藥理上β-熊果苷可以抑制胰島素的降解，口服后在體內水解產生對苯二酚而具有殺菌作用，主要用于治療尿路感染和腸道消炎，具有快速止痛、迅速消處紅腫、愈合快、不留疤和無毒副作用的特點。
鎮咳、祛痰、平喘
α-熊果苷和β-熊果苷均具有一定的鎮咳、祛痰及平喘作用。通過對動物熊果苷灌胃，可以增加動物的氣管分泌、延長氨水引咳潛伏期、減少咳嗽次數、明顯增加氣管酚紅排泄量等。
提取方法
α-熊果苷和脫氧熊果苷通常通過合成法得到，β-熊果苷則可從多種植物中分離得到，也可通過化學合成制得。
植物提取及細胞培養法
植物提取法通常用于提取β-熊果苷，以熊果屬的植物葉子為原料，利用有機溶劑提取、萃取、柱層析等分離純化手段，得到熊果苷提取物。但此法中，植物原料熊果苷含量少，提取產率低、制取步驟復雜。用植物細胞培養獲得β-熊果苷的效率更高，培養體系中的對苯二酚可以被轉化為β-熊果苷，但此法產率低、成本高。
酶轉化法
酶轉化法可用于制取alpha-熊果苷和β-熊果苷。β-熊果苷可在β-糖苷酶的催化下，用對苯二酚和葡萄糖獲得；α-熊果苷則可通過不同微生物的酶進行轉移反應，原理在于將一分子的氫醌和一分子的葡萄糖結合形成單一的α-熊果苷。酶轉移法符合環保要求，但成本高昂。
有機合成法
有機合成法可用于合成β-熊果苷和脫氧熊果苷。工業化生產β-熊果苷多用此法，利用Helferich原理，將對苯二酚縮合后再乙?；玫溅?五乙熊果苷，經脫保護得到β-熊果苷；脫氧熊果苷的有機合成包括2種方式：一種是對苯二酚直接醚化，另一種是以 2-[（4-芐氧基）苯氧基]四氫吡喃為原料合成。
檢測方法
熊果苷的檢測方法多元，不同的物質可適用不同的方法。如果汁中熊果苷的測定，可采用液相色譜法或液相色譜-串聯質譜法；化妝品、藥膏等中熊果苷的測定，可采用伏安法、液相色譜法、高效液相法或高效液相色譜-熒光檢測法等；微生物發酵液中熊果苷的含量可用薄層掃描法進行測定。
應用領域
化妝品方面
熊果苷作為有效的酪氨酸酶的競爭性抑制劑，其機制主要是抑制酪氨酸酶活性進而減少黑色素的生成，因此熊果苷普遍作為美白原料被地應用在高級化妝品領域（脫氧熊果苷除外）。
醫藥方面
熊果苷具有顯著的低毒性鎮咳效果，不僅對中樞神經系統有較高的選擇性，而且利尿、抗菌等作用，可以用作尿道化學消毒劑。除此之外，熊果苷是新型燒燙傷藥主要成分，特點是快速止痛，消炎力強，迅速消除紅腫，愈合快，不留疤痕。熊果苷可以作為在軟骨骨移植中的冷凍保護劑、脫色劑，還可以作為腸道消炎用藥原料，具有殺菌、消炎效果好的特點。有實驗研究指出在女貞子提取出來的熊果苷單體在給予200mg/kg灌胃劑量可以達到較強的鎮咳和祛痰功效。熊果苷常被應用于傳統中藥的配伍使用來達到治療氣管炎、感染性泌尿系統疾病、過敏、皮膚病和炎癥性疾病的效果。（以上作用不包括脫氧熊果苷）
其他方面
熊果苷還被應用到洗發和護發領域上。
安全事宜及管理
當β-熊果苷在化妝品中的添加量大于3%時，會明顯抑制或損傷細胞生長，進而產生細胞毒性，而在相同濃度的添加量下，a-熊果苷未見抑制或損傷細胞的生長。因此alpha-熊果苷的安全性要高于β-熊果苷。脫氧熊果苷在水溶液中對熱、光不穩定，在低 pH、光照或是在葡萄糖苷酶作用下有幾率轉化為對苯二酚，存在導致遺傳毒性的風險。
歐盟消費者安全科學委員會（Scientific Committee on Consumer Safety， SCCS）
α-熊果苷在面霜中的最大安全使用濃度為2%，α-熊果苷在身體乳中的最大安全使用濃度為0.5%，同時使用時安全。
β-熊果苷在面霜中的最大安全使用濃度為7%；
在含有alpha-熊果苷或β-熊果苷的產品中，氫醌應保持盡可能低的含量，即氫醌的LOQ（Limit of quantitation，定量限）為3ppm，LOD（Limit of detection，檢出限）為1ppm；
脫氧熊果苷應該在化妝品中禁用。
注：以上意見均發布于2023年。
參考資料 >
Arbutin | C12H16O7.PubChem.2023-05-05
Deoxyarbutin | C11H14O3 | CID 11745519 - PubChem.PubChem.2023-06-12
alpha-Arbutin | C12H16O7 | CID 158637 - PubChem.PubChem.2023-06-12
SCCS - Final Opinion on the safety of alpha-arbutin and beta-arbutin in cosmetic products.SCCS.2023-06-12